BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

…….***……

NGUYỄN VĂN NAM

NGHIÊN CỨU

MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ HUYẾT

HỌC CỦA BỆNH LƠ-XÊ-MI KINH DÒNG

HẠT GIAI ĐOẠN TĂNG TỐC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y KHOA

KHÓA 2007-2013

HÀ NỘI – 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

…….***……

NGUYỄN VĂN NAM

NGHIÊN CỨU

MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ HUYẾT

HỌC CỦA BỆNH LƠ-XÊ-MI KINH DÒNG

HẠT GIAI ĐOẠN TĂNG TỐC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y KHOA

Khóa 2007-2013

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC :

Th.S: TRẦN THỊ KIỀU MY

Th.S: NGUYỄN NGỌC DŨNG

HÀ NỘI – 2013

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn

chân thành nhất tới :

Ban giám hiệu, Phòng đào tạo đại học Trường đại học Y Hà Nội, Bộ

môn Huyết học -Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội, Ban lãnh đạo

Viện Huyết học-Truyền máu Trung ương, Khoa Huyết học-Truyền máu

bệnh viện Bạch Mai, đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình

học tập và nghiên cứu để tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.

Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

ThS. Trần Thị Kiều My - Giảng viên Bộ môn Huyết học-Truyền

máu Trường Đại học Y Hà Nội , người đã luôn động viên, trực tiếp hướng

dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian thực

hiện đề tài.

ThS. Nguyễn Ngọc Dũng - Trưởng khoa Tế bào và Tổ chức học

bệnh viện Huyết học-Truyền máu Trung ương, người Thầy luôn nghiêm

khắc, tận tình chỉ bảo, trực tiếp hướng dẫn cho tôi trong suốt quá trình học

tập và thực hiện đề tài.

PGS.TS. Phạm Quang Vinh – Trưởng khoa Huyết học- Truyền máu

bệnh viện Bạch Mai, giảng viên Bộ môn Nội tổng hợp trường đại học Y Hà

Nội, cùng các thầy cô giáo trong bộ môn đã giúp tôi có được những kiến

thức quý báu và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập

và nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn Phòng kế hoạch – tổng hợp, Phòng tài

chính kế toán, Phòng lưu trữ hồ sơ bệnh viện Huyết học-Truyền máu Trung

Ương, các nhân viên trong thư viện trường đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và

tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn những ý kiến đóng góp quý báu của tập

thể các nhân viên trong Khoa Tế bào và Tổ chức học bệnh viện Huyết học-

Truyền máu Trung Ương, tập thể các nhân viên trong Khoa Huyết học –

Truyền máu bệnh viện Bạch Mai, đã giúp đỡ tôi nhiệt tình trong quá trình

hoàn thành khóa luận này.

Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân đã cung cấp cho tôi những

tư liệu quý giá để tôi thực hiện đề tài.

Và cuối cùng, tôi vô cùng biết ơn bạn bè, thầy cô và những người

thân trong gia đình đã luôn động viên tinh thần và giúp đỡ tôi rất nhiều

trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học để tôi hoàn thành tốt khóa

luận tốt nghiệp này.

Hà Nội, ngày 06 tháng 05 năm 2013

Sinh Viên

Nguyễn Văn Nam

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan nghiên cứu này là của riêng tôi, những số liệu

trong nghiên cứu này là hoàn toàn trung thực, do tôi thu thập tại Viện

Huyết học-Truyền máu Trung ương một cách khoa học và chính xác.

Các số liệu, kết quả thu thập được nêu trong khóa luận này chưa

từng được ai công bố trong bất kì một công trình nghiên cứu nào khác. Các

bài trích dẫn đều là những tài liệu đã được công nhận.

Hà Nội, ngày 06 tháng 05 năm 2013

Sinh Viên

Nguyễn Văn Nam

BẢNG CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT

1. TIẾNG VIỆT

BN Bệnh nhân

LXM

LXMKDH

Lơ-xê-mi

Lơ-xê-mi kinh dòng hạt

HTH-HHTB Hình thái học - Hóa học tế bào

NST Ph1 Nhiễm sắc thể Philadelphia

SLBC Số lượng bạch cầu

SLBCĐTT Số lượng bạch cầu đoạn trung tính

SLHC Số lượng hồng cầu

SLTBTX Số lượng tế bào tủy xương

SLTC Số lượng tiểu cầu

TTB Tiền tủy bào

NTB Nguyên tủy bào

HCL Hồng cầu lưới

2. TIẾNG ANH

ALL Acute Lymphoid Leukemia

( Lơ-xê-mi cấp dòng Lympho)

AML Acute Myeloid Leukemia

( Lơ-xê-mi cấp dòng tủy )

CML Chronic Myeloid Leukemia

( Lơ-xê-mi kinh dòng hạt )

abl Abelson

( Gen Abelson )

bcr Breackpoint cluster region

( Gen bcr )

EDTA Ethylenediamine tetracetic acid

F.A.B French – American – British

( Xếp loại Pháp - Mỹ - Anh )

G/l Giga/lít

g Gram

t Translocation

( Chuyển đoạn )

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ..............................................................................................1

Chương 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU.......................................................3

1.1. KHÁI NIỆM VỀ BỆNH LXMKDH................................................3

1.2. VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ BỆNH LXMKDH.....................................4

1.3. DỊCH TỄ HỌC VÀ BỆNH NGUYÊN CỦA LXMKDH.................5

1.3.1. Dịch tễ học..................................................................................5

1.3.2. Bệnh nguyên của LXMKDH......................................................5

1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH LXMKDH..............................6

1.4.1. Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1 )......................................6

1.4.1.1. Cấu trúc của NST Ph1 ..........................................................6

1.4.1.2. Các dạng không điển hình của NST Ph1 .............................7

1.4.1.3. Thời điểm đột biến tạo ra NST Ph1 .....................................7

1.4.2. Gen hỗn hợp bcr-abl...................................................................8

1.4.2.1. Cấu trúc gen bcr-abl.............................................................8

1.4.2.2. Vai trò của gen bcr-abl trong cơ chế bệnh sinh của

LXMKDH............................................................................................9

1.4.3. Sản phẩm mã hóa của gen hỗn hợp bcr-abl..............................10

1.4.3.1. Protein P210 – sản phẩm của gen bcr-abl..........................10

1.4.3.2. Protein P210 trong cơ chế bệnh sinh của LXMKDH.........10

1.5. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ HUYẾT HỌC TRONG

LXMKDH................................................................................................11

1.5.1. Đặc điểm về sinh máu trong LXMKDH..................................11

1.5.2. Đặc điểm về lâm sàng và huyết học trong LXMKDH theo

từng giai đoạn tiến triển của bệnh.........................................................12

1.5.2.1. Giai đoạn mạn tính của LXMKDH....................................12

1.5.2.2. Giai đoạn tăng tốc của LXMKDH.....................................15

1.5.2.3. Giai đoạn chuyển cấp của LXMKDH................................16

1.5.2.4. Chẩn đoán phân biệt LXMKDH........................................17

1.6. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ BỆNH LXMKDH...................19

1.6.1. Hóa trị liệu trong LXMKDH....................................................19

1.6.1.1. Busulfan.............................................................................19

1.6.1.2. Hydroxyurea.......................................................................19

1.6.1.3. Đa hóa trị liệu trong LXMKDH.........................................19

1.6.2. Ghép tủy trong LXMKDH ......................................................20

1.6.2.1. Ghép tủy đồng loại ............................................................20

1.6.2.2. Ghép tự thân.......................................................................20

1.6.3. Điều trị Interferon trong LXMKDH.........................................21

1.6.4. Điều trị LXMKDH bằng chất ức chế hoạt tính tyrosine

kynase...................................................................................................22

1.6.5. Điều trị miễn dịch trong LXMKDH.........................................22

1.6.6. Điều trị bằng ly tách bạch cầu ( leukapheresis) trong

LXMKDH.............................................................................................23

1.7. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ LXMKDH Ở VIỆT NAM.....................23

Chương 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........25

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU........................................................25

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................................25

2.2.1. Phương pháp nghiên cứu..........................................................25

2.2.2. Các tiêu chuẩn sử dụng.............................................................25

2.2.2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định LXMKDH giai đoạn mạn

tính.....................................................................................................26

2.2.2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định LXMKDH giai đoạn tăng

tốc......................................................................................................26

2.2.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định LXMKDH giai đoạn

chuyển cấp.........................................................................................27

2.2.3. Vật liệu nghiên cứu..................................................................27

2.2.3.1. Bệnh phẩm.........................................................................27

2.2.3.2. Phương tiện dụng cụ..........................................................28

2.2.4. Các xét nghiệm.........................................................................28

2.2.4.1. Xét nghiệm huyết đồ..........................................................28

2.2.4.2. Xét nghiệm tủy đồ .............................................................29

2.2.4.3. Nhuộm hóa học tế bào........................................................29

2.2.4.4. Xét nghiệm sinh thiết tủy xương........................................30

2.2.4.5. Hồi cứu bệnh án.................................................................30

2.2.5. Tóm tắt mô hình nghiên cứu....................................................31

2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu........................................................31

Chương 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...................................................32

3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG...............................................................32

3.1.1. Phân bố tuổi và giới tính của bệnh nhân..................................32

3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng........................................................33

3.1.2.1. Triệu chứng thiếu máu.......................................................33

3.1.2.2. Triệu chứng nhiễm trùng....................................................33

3.1.2.3. Triệu chứng xuất huyết......................................................34

3.1.2.4. Hội chứng khối u................................................................35

3.1.2.5. Mức độ lách to...................................................................36

3.1.2.6. Thời gian trung bình từ khi chẩn đoán giai đoạn mạn tính

đến giai đoạn tăng tốc........................................................................37

3.2. ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM...........................................................38

3.2.1. Một số chỉ số ở máu ngoại vi...................................................38

3.2.2. Mức độ giảm tiểu cầu...............................................................39

3.2.3. Một số chỉ số tế bào tủy xương................................................39

Chương 4 : BÀN LUẬN............................................................................43

4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG...............................................................43

4.1.1. Phân bố tuổi và giới tính của bệnh nhân..................................43

4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng........................................................44

4.1.2.1. Triệu chứng thiếu máu.......................................................44

4.1.2.2. Triệu chứng nhiễm trùng....................................................45

4.1.2.3. Triệu chứng xuất huyết......................................................45

4.1.2.4. Hội chứng khối u................................................................46

4.1.2.5. Mức độ lách to...................................................................46

4.1.2.6. Thời gian trung bình từ khi chẩn đoán giai đoạn mạn tính

đến giai đoạn tăng tốc........................................................................47

4.2. ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM...........................................................47

4.2.1. Các chỉ số máu ngoại vi...........................................................47

4.2.2. Mức độ giảm tiểu cầu...............................................................48

4.2.3. Các chỉ số tế bào tủy xương.....................................................48

KẾT LUẬN................................................................................................50

KIẾN NGHỊ...............................................................................................51

LỜI CAM ĐOAN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Công thức bạch cầu và tế bào có nhân máu ngoại vi trong

LXMKDH giai đoạn mạn tính ( theo Hughes và Goldman-1991)

Bảng 3.1. Tuổi của bệnh nhân

Bảng 3.2. Phân bố giới tính của bệnh nhân

Bảng 3.3. Tỷ lệ thiếu máu

Bảng 3.4. Tỷ lệ nhiễm trùng

Bảng 3.5. Tỷ lệ xuất huyết

Bảng 3.6. Tỷ lệ lách to, gan to, hạch to

Bảng 3.7. Mức độ lách to

Bảng 3.8. Thời gian từ khi chẩn đoán giai đoạn mạn tính đến giai đoạn tăng

tốc

Bảng 3.9. Chỉ số trung bình HC, BC, HST, TC ở máu ngoại vi

Bảng 3.10. Mức độ giảm tiểu cầu

Bảng 3.11. Một số chỉ số tế bào tủy xương

Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ nam/nữ theo một số tác giả

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết

Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ gan to , lách to , hạch to

Biểu đồ 3.3. Mức độ lách to

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1. Các giai đoạn LXMKDH

Sơ đồ 1.2. Sơ đồ cấu trúc NST Ph1 ( theo Hughes và Goldman - 1991)

Sơ đồ 1.3. Sơ đồ gen abl, gen bcr và gen hỗn hợp bcr-abl trên NST Ph1 gặp

trong LXMKDH ( theo Hughes và Goldman-1991)

Sơ đồ 2.1. Mô hình nghiên cứu

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH

Hình ảnh 1 : Hình ảnh tế bào học máu ngoại vi bệnh LXMKDH giai đoạn

mạn tính.

Hình ảnh 2 : Hình ảnh tế bào học máu ngoại vi bệnh LXMKDH giai đoạn

tăng tốc.

Hình ảnh 3 : Hình ảnh tế bào học tủy xương bệnh LXMKDH giai đoạn

mạn tính.

Hình ảnh 4 : Hình ảnh tế bào học tủy xương bệnh LXMKDH giai đoạn

tăng tốc.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lơ-xê-mi kinh dòng hạt (LXMKDH) ( Chronic Granulocytic

Leukemia – CGL; tên gọi khác Chronic Myeloid Leukemia - CML ) là

một bệnh ác tính hệ tạo máu được đặc trưng bởi các biểu hiện : Sự tăng

sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt đã biệt hóa nhiều nhưng chất lượng

không bình thường ; Số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi và tủy

xương ; Trong công thức bạch cầu gặp đủ các lứa tuổi từ non đến già dòng

bạch cầu hạt [1],[2],[3].

LXMKDH được mô tả lần đầu tiên vào năm 1845 bởi Bennett và

Virchow dựa trên những bệnh nhân có triệu chứng lách to, thiếu máu và

tăng cao bạch cầu trong máu [2],[34]. LXMKDH là một bệnh thuộc hội

chứng tăng sinh tủy ác tính , bao gồm : (1) LXMKDH ; (2) Đa hồng cầu

tiên phát ( bệnh Vaquez) ; (3) Lách to sinh tủy (xơ tủy vô căn ) ; (4)Tăng

tiểu cầu tiên phát [7],[8],[34],[65].

LXMKDH là một bệnh máu khá thường gặp , chiếm 15-20% trong

các bệnh máu ác tính , chỉ đứng sau bệnh LXM cấp và và các bệnh u

lympho, tỷ lệ bệnh nhân mới phát hiện hàng năm khoảng 1-1,5/100 000

dân số, nam giới mắc bệnh nhiều hơn nữ ( tỷ lệ nam/nữ =1,4/1); Bệnh có

thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng chiếm tỷ lệ cao nhất là tuổi 30-60 [2],[8].

LXMKDH được coi là bệnh lý nhiều giai đoạn ( 3 giai đoạn ) : (1)

giai đoạn mạn tính, (2) giai đoạn tăng tốc, (3) giai đoạn LXM cấp [5],[6],

[7],[8],[34],[65]. Trong hội chứng tăng sinh tủy, LXMKDH sau một thời

gian cuối cùng bao giờ cũng tiến triển thành LXM cấp. LXMKDH có thể

tiến triển thành LXM cấp dòng tủy hoặc dòng lympho [5],[6] ,[8],[9], [34],

[65].

Thời gian từ khi chẩn đoán giai đoạn mạn tính đến giai đoạn tăng tốc

thường kéo dài khoảng 3 năm, giai đoạn tăng tốc thường khó xác định rõ

ràng, đây là thời điểm bệnh nhân chuẩn bị chuyển thành LXM cấp. Giai

1

đoạn này có thể rất nhanh chóng chuyển thành LXM cấp hoặc có thể kéo

dài vài tháng đến 1 năm trước khi bệnh chuyển cấp thực sự. Khi bệnh

chuyển cấp, bệnh nhân thường sống thêm một khoảng thời gian rất ngắn,

trung bình khoảng 2 tháng đối với chuyển cấp dòng tủy và khoảng 6 tháng

đối với chuyển cấp dòng lympho [1],[8],[34]. Nếu được chẩn đoán sớm

giai đoạn tăng tốc và được điều trị bằng phác đồ thích hợp một số có thể

quay trở lại giai đoạn mạn tính hoặc có thể kéo dài giai đoạn này trước khi

bệnh chuyển giai đoạn LXM cấp [2],[35],[36],[37].

Các công trình nghiên cứu về bệnh LXMKDH ở Việt Nam khá nhiều

nhưng chủ yếu tập trung tìm hiểu đặc điểm dịch tễ học , lâm sàng, xét

nghiệm và điều trị bệnh ở giai đoạn mạn tính, còn ở giai đoạn tăng tốc có

rất ít công trình nghiên cứu, các bệnh nhân thường được chẩn đoán khá

muộn, khi đã chuyển cấp [2],[10],[11],[12].

Như vậy, việc nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và huyết học của giai

đoạn tăng tốc là rất quan trọng, góp phần chẩn đoán sớm giai đoạn này, từ

đó có phác đồ điều trị thích hợp, giúp bệnh nhân kéo dài thời gian trước khi

bệnh chuyển giai đoạn LXM cấp. Đây là yêu cầu cấp thiết. Vì lý do đó,

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu sau :

Nghiên cứu một số đặc điểm về lâm sàng và huyết học của bệnh

LXMKDH trong giai đoạn tăng tốc .

2

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. KHÁI NIỆM VỀ BỆNH LXMKDH

Bệnh Lơ-xê-mi kinh dòng hạt ( LXMKDH) ( Chronic Granulocytic

Leukemia – CGL ) là một bệnh ác tính hệ tạo máu , đặc trưng bởi sự tăng

sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt biệt hóa nhưng chất lượng không bình

thường , hậu quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các

tuổi của dòng bạch cầu hạt.

LXMKDH là một bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính , bao

gồm : (1) LXMKDH ; (2) Đa hồng cầu tiên phát ( bệnh Vaquez) ; (3) Lách

to sinh tủy (xơ tủy vô căn ) ; (4)Tăng tiểu cầu tiên phát [7],[8],[34],[65].

LXMKDH được coi là bệnh ung thư đầu tiên ở người gắn liền với sự

có mặt của một số biến đổi nhiễm sắc thể ( NST ) đặc trưng – NST

Philadelphia ( NST Ph1), được tìm thấy trên 90% bệnh nhân [38],[39].

Trên thực tế , nhiều tác giả sử dụng thuật ngữ Lơ-xê-mi kinh thể tủy

( Chronic Myeloid Leukemia – CML ) tương đương với thuật ngữ

LXMKDH [34],[40],[41]. Lý do là vì LXMKDH là bệnh thường gặp nhất

trong nhóm bệnh gọi chung là Lơ-xê-mi kinh thể tủy , một nhóm bệnh có

biểu hiện giống nhau là lách to và tăng bạch cầu hạt , bao gồm : (1)

LXMKDH ; (2) LXM kinh thể tủy trẻ em (Juvenile Chronic Myeloid

Leukemia ) ; (3) LXM kinh bạch cầu hạt trung tính (Chronic Neutrophilic

leukemia) ; (4) LXM bạch cầu hạt ưa axit (Eosinophilic Leukemia) ; (5)

LXM kinh dòng tủy – mono ( Chronic Myelo-Monocytic Leukemia –

CMML) ( bệnh này hiện nay được xếp vào Hội chứng rối loạn sinh tủy

theo phân loại F.A.B) [40].

LXMKDH là một bệnh lý nhiều giai đoạn, thường diễn biến qua 3

giai đoạn : [5], [6],[7],[13],[14],[34],[41]

3

Giai đoạn mạn tính Giai đoạn tăng tốc Giai đoạn chuyển cấp

(1) (2) (3)

LXM kinh điển hình Những cơn blast LXM cấp thực sự

Sơ đồ 1.1. Các giai đoạn LXMKDH [5],[6].

(1) Giai đoạn mạn tính (chronic phase) : Đặc trưng của giai đoạn

này là có các triệu chứng của một LXM kinh điển hình.

(2) Giai đoạn tăng tốc (accelerated phase) : Đặc trưng là trên nền

của LXM kinh xuất hiện những cơn blast (blastic crisis).

(3) Giai đoạn LXM cấp thực sự (overt acute leukemia) : Đặc trưng

là thể hiện thành một LXM cấp.

1.2. VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ BỆNH LXMKDH

LXMKDH được mô tả lần đầu tiên vào năm 1845 bởi Bennett và

Virchow dựa trên những bệnh nhân có triệu chứng lách to, thiếu máu và

tăng cao bạch cầu trong máu [2],[34].

Năm 1960 ghi nhận một sự kiện rất quan trọng là Nowell và

Hunggerford phát hiện ra sự bất thường của nhiễm sắc thể nhóm G trên

bệnh nhân LXMKDH, đặt tên là NST Philadelphia (lấy tên thành phố nơi

ông tìm ra), viết tắt là NST Ph1 [8],[34].

Năm 1973 , bằng kỹ thuật nhuộm băng NST dùng Quinacrine và

Giemsa, Rowley khám phá ra NST Ph1 là kết quả của chuyển đoạn nhánh

dài giữa NST số 9 và NST số 22. Năm 1985 , người ta chứng minh được

rằng chuyển đoạn tạo nên NST Ph1 dẫn đến việc hình thành gen hỗn hợp

bcr-abl và sản phẩm mã hóa của gen này là protein P210 có hoạt tính

tyrosin kinase cao [2],[34].

4

Về phương diện điều trị, có một số mốc quan trọng trong trị liệu

LXMKDH. Xạ trị liệu với Radium được sử dụng từ năm 1992. Năm 1953,

hóa trị liệu với Busulfan được áp dụng. Năm 1960, Hydroxyurea bắt đầu

được dùng trong điều trị LXMKDH. Ghép tủy xương đồng loại trong

LXMKDH (1979) đánh dấu một mốc mới trong điều trị với khả năng chữa

khỏi bệnh. Interferon-α được sử dụng trong điều trị LXMKDH từ năm

1983. Gần đây nhất, năm 2002, việc đưa vào sử dụng thuốc ức chế hoạt

tính tyrosin kynase có tên là Gleevec đánh dấu một bước tiên mới trong

điều trị LXMKDH dựa vào những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh

[33],[34],[42].

1.3. DỊCH TỄ HỌC VÀ BỆNH NGUYÊN CỦA LXMKDH

1.3.1. Dịch tễ học.

LXMKDH là bệnh thường gặp nhất trong hội chứng tăng sinh tủy ác

tính, chiếm khoảng 20% tổng số các bệnh nhân LXM với tỷ lệ bệnh nhân

mới phát hiện hàng năm khoảng 1-1,5/100.000 dân số. Bệnh có thể gặp ở

mọi lứa tuổi nhưng thường thấy ở độ tuổi 30-60 với tỷ lệ mắc bệnh ở nam

giới nhiều hơn nữ giới ( tỷ lệ nam/nữ = 1,4/1 ) [2],[65].

1.3.2. Bệnh nguyên của LXMKDH.

Người ta cho rằng LXMKDH là một bệnh mắc phải , mặc dù trong

đa số trường hợp không tìm thấy yếu tố nào trực tiếp gây bệnh [34].

Tỷ lệ mắc bệnh khá cao trong những người nhiễm chất phóng xạ sau

vụ ném bom nguyên tử tại Hiroshima và Nagasaki và ở các bệnh nhân viêm

cột sống dính khớp điều trị bằng tia xạ cho phép giả định rằng chất phóng

xạ có thể là một nguyên nhân gây bệnh [33],[34],[40] .

Chưa có bằng chứng chắc chắn nào về các yếu tố khác có thể là

nguyên nhân gây bệnh LXMKDH như Virus hay hóa chất. LXMKDH là

một bệnh mắc phải và chưa nhận thấy có mối liên hệ di truyền [33],[34],

[40].

5

1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH LXMKDH

Trên thế giới hiện nay, với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật và y học,

đã có rất nhiều nghiên cứu tìm hiểu về cơ chế bệnh sinh của bệnh

LXMKDH, đến nay đã dần được sáng tỏ.

1.4.1. Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1 )

1.4.1.1. Cấu trúc của NST Ph1 .

Sơ đồ 1.2. Sơ đồ cấu trúc NST Ph1 ( theo Hughes và Goldman-

1991) [33].

Sơ đồ 1.2 ở trên mô tả cấu trúc nhiễm sắc thể Philadenphia (NST

Ph1) điển hình trong LXMKDH . NST Ph1 là một NST đột biến gặp ở đa số

bệnh nhân LXMKDH ( trên 90%), chính vì vậy đây là cơ sở quan trọng

trong việc giải thích cơ chế bệnh sinh của bệnh . Đây là một NST thuộc

nhóm G được tạo ra do sự chuyển đoạn nhánh dài của NST số 9 và NST số

22. Bằng kỹ thuật nhuộm băng Quinacrin và Giemsa , người ta đã xác định

được điểm đứt gãy của NST số 9 và 22 là cố định trên cùng một băng NST,

gặp ở các bệnh nhân LXMKDH, cụ thể là băng q34 trên NST số 9 và băng

q11 trên NST số 22. Như vậy NST Ph1 là kết quả của chuyển đoạn t(9;22)

(q34;q11) [2],[33],[38],[43],[45].

6

1.4.1.2. Các dạng không điển hình của NST Ph1 .

Ngoài NST Ph1 điển hình như mô tả trên ( gặp trên 90% bệnh nhân

LXMKDH ) , người ta còn tìm thấy một số dạng khác của NST Ph1 ( gặp

trên khoảng 5% bệnh nhân ). Tuy nhiên người ta cho đây là kết quả của sự

tổ hợp các đứt gãy NST ngẫu nhiên hơn là các đứt gãy đơn tuần tự theo giai

đoạn [34]. Ba dạng không điển hình thường gặp nhất của NST Ph1 là [34],

[44]:

Chuyển đoạn giữa các nhánh dài của NST số 9 với một NST

khác và dường như không có sự tham gia của NST số 22.

Chuyển đoạn phức hợp với sự tham gia của NST số 9 , số 22

và một NST khác.

Chuyển đoạn phức hợp trong đó NST số 22 nhận thêm các

chuyển đoạn từ NST số 9 và NST khác . Trường hợp này gọi là NST Ph 1

ẩn.

Về mặt tiên lượng, các bệnh nhân có chuyển đoạn điển hình đáp ứng

tốt với các thuốc điều trị nhắm đích, còn các bệnh nhân có chuyển đoạn

không điển hình đáp ứng kém, tiên lượng cũng xấu hơn.

1.4.1.3. Thời điểm đột biến tạo ra NST Ph1 .

Người ta cho rằng sự tạo thành NST Ph1 diễn ra trong giai đoạn sớm

của quá trình sinh máu ở 1 tế bào gốc vạn năng . Có 2 cơ sở cho giả thiết

này là : (1) NST Ph1 được tìm thấy trong tế bào máu thuộc tất cả các dòng

tế bào chứ không chỉ riêng dòng bạch cầu hạt ; (2) Chỉ tìm thấy một dạng

enzyme G6DP trong các tế bào máu có NST Ph1 dương tính của các bệnh

nhân nữ bị bệnh LXMKDH ( phụ nữ bình thường phải có cả hai dạng của

enzyme G6DP là dạng A và B) [38],[39],[40],[45].

Mặc dù có nhiều kiểu khác nhau của NST Ph1 nhưng hiện nay người

ta cho rằng ở mức độ gen, NST số 9 và NST số 22 đều tham gia vào việc

hình thành gen hỗn hợp bcr-abl trong mọi trường hợp LXMKDH. Do đó có

7

thể cho rằng NST Ph1 trên thực thực tế có thể gặp ở tuyệt đại đa số các

bệnh nhân LXMKDH [2],[15],[38],[45].

1.4.2. Gen hỗn hợp bcr-abl.

1.4.2.1. Cấu trúc gen bcr-abl.

Trong LXMKDH , gen hỗn hợp bcr-abl được tạo thành do kết quả

chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11) – chuyển đoạn tạo nên NST Ph1 [38],[39] .

Gen hỗn hợp bcr-abl được tìm thấy trên tất cả các bệnh nhân LXMKDH có

NST Ph1 dương tính và cả âm tính. Do đó người ta đưa ra giả thiết sự hình

thành gen hỗn hợp bcr-abl được coi là khâu quan trọng nhất trong cơ chế

bệnh sinh LXMKDH [15],[33],[34],[38],[45].

Sơ đồ 1.3. Sơ đồ gen abl, gen bcr và gen hỗn hợp bcr-abl trên

NST Ph1 gặp trong LXMKDH ( theo Hughes và Goldman-1991) [33].

8

Chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11) hình thành nên gen hỗn hợp bcr-abl

do các gen sau đây tham gia [33],[34],[38],[47]:

Proto-oncogen abl : Proto-oncogen abl ở người có cấu trúc

tương tự oncogene v-abl của virus A-MuLV ( gây LXM cấp dòng lympho

trên chuột). Gen abl nằm trên nhánh dài của NST số 9. Hai exon đầu tiên

1a và 1b nằm trên exon thứ 2 tương ứng là 18 và 200kb, 9 exon tiếp theo có

cấu trúc và trình tự oncogene v-abl của virus.

Gen bcr : Gen bcr nằm trên nhánh dài của NST số 22. Gen

này có chứa khu vực điểm đứt gãy chính ( Major breakpoint cluster region

– M-bcr) rất đặc trưng trong chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11) gặp trong

LXMKDH. M-bcr có 5 exon . Trong LXMKDH, điểm chuyển đoạn của

gen bcr nằm ở : (1)giữa hai exon 2 và 3 ; hoặc (2) giữa exon 3 và 4 của M-

bcr.

Protocon-oncogen c-sis : Gen c-sis là proto-oncogen ở người

có cấu trúc tương đồng với oncogene v-sis của Simian Sarcoma Virus. Gen

c-sis mã hóa tổng hợp yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (Plalet-

Derived Growth Factor - PDGF)

1.4.2.2. Vai trò của gen bcr-abl trong cơ chế bệnh sinh của LXMKDH

Một số nghiên cứu được tiến hành trên mô hình động vật thực

nghiệm đã chỉ ra mối liên quan trực tiếp giữa NST Ph1 , gen hỗn hợp bcr-

abl và bệnh LXMKDH [42].

Trong giai đoạn tăng tốc và chuyển cấp , NST Ph1 có thể nhân đôi và

xuất hiện thêm nhiều rối loạn NST khác như có ba NST 8 , ba NST 19 .

Người ta đưa ra giả thiết cơ chế đồng hồ sinh học để lý giải cơ chế chuyển

cấp trong LXMKDH , theo đó gen bcr-abl đóng vai trò gián tiếp làm tăng

khả năng đột biến của quần thể tế bào gốc tạo máu , hậu quả là LXMKDH

tất yếu chuyển cấp sau 1 thời gian nhất định [15],[33],[34],[45].

9

1.4.3. Sản phẩm mã hóa của gen hỗn hợp bcr-abl.

1.4.3.1. Protein P210 – sản phẩm của gen bcr-abl.

Gen hỗn hợp bcr-abl mã hóa tổng hợp một protein có trọng lượng

210kDa ( ký hiệu là P210). Bằng thực nghiệm , người ta đã chứng minh

được protein P210 chính là sản phẩm của gen hỗn hợp bcr-abl do có khả

năng gắn với kháng huyết thanh đặc hiệu tại gốc tế NH2 của cả hai protein

do gen bcr và gen abl mã hóa tổng hợp dùng làm kháng nguyên mẫu [34],

[48].

1.4.3.2. Protein P210 trong cơ chế bệnh sinh của LXMKDH.

P210 có hoạt tính tyrosin kinase cao và được tìm thấy trong bào

tương tế bào. Ngược lại , sản phẩm mã hóa bình thường của gen abl là

protein P145 có hoạt tính tyrosine kinase thấp và được tìm thấy trong nhân

tế bào [34],[42],[48].

Cơ chế hoạt động của protein P210 là gắn với ATP và chuyển nhóm

phosphate từ phân tử ATP sang gốc tyrosin ở protein đích , tức là xúc tác

cho phản ứng phosphoryl hóa [49]. Người ta đã xác định rằng P210 gây ra

tình trạng giảm liên kết của các tế bào gốc tạo máu vạn năng với các tế bào

đệm của vi môi trường sinh máu. Kết quả là thời gian tương tác giữa các tế

bào bị giảm. Đây được coi là nguyên nhân làm rối loạn quá trình truyền tín

hiệu biệt hóa và trưởng thành tới các tế bào gốc tạo máu. Hậu quả là các tế

bào gốc tạo máu trong LXMKDH có thời gian sinh sản lâu hơn trước khi

bước vào quá trình biệt hóa [3],[16],[48],[49],[50].

P210 được cho là làm giảm khả năng chết theo chương trình

(apoptosis) của tế bào máu, dẫn đến sự tăng sinh bạch cầu trong LXMKDH

[2],[46],[50].

10

1.5. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ HUYẾT HỌC TRONG LXMKDH

1.5.1. Đặc điểm về sinh máu trong LXMKDH

Hiện nay người ta cho rằng LXMKDH là một bệnh máu ác tính đơn

dòng bắt đầu từ 1 tế bào gốc tạo máu vạn năng và đột biến nên tế bào ác

tính này chính là đột biến hình thành NST Ph1 [33],[38],[39],[52]. Trong

LXMKDH , số lượng tế bào gốc tạo máu vạn năng ( có CD34 dương tính)

trong tủy tăng khoảng 20 lần và trong máu ngoại vi là 500 lần so với bình

thường [34].

Bằng phương pháp nuôi cấy cụm tế bào máu ngoại vi , người ta phát

hiện rằng số lượng tế bào gốc tạo máu vạn năng và tế bào gốc tạo máu định

hướng dòng hồng cầu , bạch cầu và mẫu tiểu cầu tăng rõ rệt ở máu ngoại vi

và một tỷ lệ đáng kể các tế bào này ( trên 30%) tham gia vào quá trình phân

bào ( phát hiện ở pha S của chu trình phân bào ) [33],[40]. Đây là một bằng

chứng về ưu thế sinh sản của các tế bào ác tính trong LXMKDH.

Ảnh hưởng của các yếu tố điều hòa sinh máu trong LXMKDH cũng

đã được nghiên cứu. Người ta thấy rằng các tế bào gốc tạo máu như CFU-

GEMM hay CFU-GM có NST Ph1 dương tính dường như vẫn đáp ứng bình

thường với các yếu tố kích thích sinh máu [34]. Tuy nhiên người ta cho

rằng có thể ưu thế sinh sản của các tế bào ác tính nằm ở chính các tế bào

gốc vạn năng [34],[40].

Nhiều nghiên cứu cho thấy trong LXMKDH vẫn còn các tế bào tạo

máu bình thường [33],[53]. Khi nuôi cấy tế bào tủy của bệnh nhân

LXMKDH trong nhiều tuần , trong nhiều trường hợp các tế bào có NST

Ph1 dương tính bị chết và quần thể tế bào có NST Ph1 âm tính phát triển

[53].

Có một số bằng chứng cho thấy có sự tham gia của vi môi trường

sinh máu trong LXMKDH tái phát sau điều trị. Nghiên cứu tế bào di truyền

của một số bệnh nhân LXMKDH tái phát sau ghép tủy đồng loại từ người

11

khác giới cho thấy quần thể tế bào có NST Ph1 dương tính thuộc về người

cho , căn cứ theo NST giới tính ( tức là về lý thuyết phải là tế bào bình

thường) . Như vậy , phải chăng vi môi trường tạo máu của người bệnh có

chứa một yếu tố làm phát sinh đột biến tạo ra NST Ph1 ở tế bào máu của

người cho [54],[55].

1.5.2. Đặc điểm về lâm sàng và huyết học trong LXMKDH theo từng

giai đoạn tiến triển của bệnh

LXMKDH thường được chia làm 3 ba giai đoạn : (1) giai đoạn mạn

tính , (2) giai đoạn tăng tốc và (3) giai đoạn chuyển cấp.

1.5.2.1. Giai đoạn mạn tính của LXMKDH

a) Biểu hiện lâm sàng

Bệnh LXMKDH thường bắt đầu từ từ và âm ỉ nên rất khó xác định

thời điểm bắt đầu. Triệu chứng thường mơ hồ và không đặc hiệu. Bệnh

LXMKDH thường ít được chẩn đoán trong giai đoạn không triệu chứng

này. Bệnh thường chỉ được phát hiện khi có các triệu chứng sau :

Thiếu máu , gầy sút cân ;

Bệnh nhân cảm thấy khó chịu đầy tức hạ sườn trái do lách ngày càng to

dần. Lách to là triệu chứng điển hình của LXMKDH gặp ở trên 80%

bệnh nhân, hay gặp lách to độ III, IV [33],[40]. Lách to và thường

không đau, lách chỉ đau khi có biểu hiện nhồi máu lách. Lách to đáp

ứng với điều trị và co nhỏ lại sau điều trị.

Xuất huyết dưới da và niêm mạc phần nhiều do rối loạn về số lượng và

chất lượng tiểu cầu hoặc chức năng sản xuất các yếu tố đông máu của

gan [8],[17],[18],[34],[40].

Gan to gặp trên 50% bệnh nhân [33],[41].

Ngoài ra bệnh nhân có thể có rối loạn tiêu hóa, triệu chứng tắc mạch

(tắc mạch chi, tắc tĩnh mạch dương vật,...), các biểu hiện của bệnh gút

12

do tăng axit uric máu gặp trên một số ít bệnh nhân LXMKDH [34],

[64].

Giai đoạn mạn tính của LXMKDH kéo dài trung bình từ 3-5 năm và

được coi là giai đoạn “lành tính” của bệnh. Điều trị tấn công giai đoạn này

thường đem lại lui bệnh tốt, tình trạng toàn thân bình thường trở lại, lách

nhỏ lại, bạch cầu máu ngoại vi giảm và bạch cầu chưa trưởng thành máu

ngoại vi còn rất ít. Bệnh tái phát bằng các triệu chứng huyết học với sự tăng

số lượng bạch cầu, xuất hiện bạch cầu chưa trưởng thành. Một đợt điều trị

nữa sẽ đem đến lui bệnh mới nhưng không hoàn toàn bằng đợt đầu và thời

gian lui bệnh ngắn hơn [8],[33],[41],[60].

Hiện nay do tiến bộ của kỹ thuật xét nghiệm và nhu cầu khám bệnh

định kỳ, một nhóm bệnh nhân LXMKDH chưa có biểu hiện lâm sàng khi

phát hiện bệnh mà chỉ có các dấu hiệu cận lâm sàng như số lượng bạch cầu

tăng vừa phải, NST Ph1 dương tính [40]. Các nghiên cứu gần đây cho thấy

giai đoạn bệnh tiềm tàng này kéo dài 3-9 tháng trước khi khởi phát bệnh

[40].

b) Hình ảnh tế bào học của máu ngoại vi

Trong giai đoạn mạn tính, hình ảnh tế bào học ở máu ngoại vi trong

LXMKDH rất điển hình và là một dấu hiệu quan trọng để chẩn đoán xác

định [33],[34],[40],[43],[56],[57] :

Số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin giảm, thường là thiếu máu

bình sắc, thể tích hồng cầu bình thường.

Số lượng tiểu cầu bình thường hoặc tăng (60% bệnh nhân có số lượng

tiểu cầu trên 500G/l, một số trường hợp có thể trên 1000G/l) .

Số lượng bạch cầu tăng cao, thường là trên 100G/l, trong công thức

bạch cầu có gặp đủ các lứa tuổi trung gian; có biểu hiện rối loạn hình

thái của dòng bạch cầu hạt, kèm theo có tăng bạch cầu ưa acid và bạch

cầu ưa bazơ.

13

Bảng 1.1. Công thức bạch cầu và tế bào có nhân máu ngoại vi

trong LXMKDH giai đoạn mạn tính ( theo Hughes và Goldman-1991)

[34]

Loại tế bào Tỷ lệ %

bạch cầu

Loại tế bào Tỷ lệ %

bạch cầu

Nguyên tủy bào 3 Bạch cầu hạt trung

tính

38

Tiền tủy bào 4 Bạch cầu hạt ưa bazơ 3

Tủy bào 12 Bạch cầu hạt ưa axit 2

Hậu tủy bào 7 Monocyte 8

Bạch cầu đũa 14 Lymphocyte 8

Hồng cầu có nhân 1

c) Hình ảnh tế bào học của tủy xương: [33],[34],[40],[56],[57]

Các nghiên cứu trong và ngoài nước đều cho thấy những nhận xét

tương đồng về hình thái học tủy xương ở bệnh nhân LXMKDH như sau:

Tủy sinh máu trong LXMKDH luôn ở tình trạng giàu tế bào.

Dòng bạch cầu hạt tăng sinh rõ rệt, tỷ lệ dòng bạch cầu hạt so với

dòng hồng cầu (M:E) tăng cao thường, tỷ lệ M:E >10:1.

Công thức bạch cầu dòng hạt trong tủy có gặp đủ các lứa tuổi trung

gian rối loạn hình thái của dòng bạch cầu hạt. Tỷ lệ blast <10% ; dòng

bạch cầu ưa bazơ và bạch cầu ưa axit tăng rõ rệt trong tủy xương.

d) Hình ảnh tế bào học của lách

Thâm nhiễm các tế bào LXM vào lách là một đặc điểm rất thường

gặp trong LXMKDH. Trên thực tế người ta thường thấy tế bào LXM thâm

nhiễm vào tủy đỏ của lách, chủ yếu vào khu vực dây Billroth và sau đó lan

tràn sang các xoang tĩnh mạch lách [34]. Cũng có trường hợp các tế bào

14

LXM thâm nhiễm cả vào tủy trắng và xuất hiện các ổ thâm nhiễm ở vỏ xơ

của lách và thành các động mạch thuộc hệ thống động mạch của lách [34].

1.5.2.2. Giai đoạn tăng tốc của LXMKDH

a) Biểu hiện lâm sàng

Giai đoạn tăng tốc tương đối khó xác định rõ trong LXMKDH về

biểu hiện lâm sàng. Đây là thời điểm mà bệnh nhân chuẩn bị chuyển cấp

nhưng lai chưa có đủ các dấu hiệu để chẩn đoán cấp thực sự . Giai đoạn

tăng tốc có thể rất nhanh chóng chuyển sang giai đoạn LXM cấp nhưng

một số có thể quay trở lại giai đoạn mạn tính. Giai đoạn tăng tốc cũng có

thể kéo dài vài tháng đến 1 năm trước khi bệnh nhân chuyển cấp thực sự.

Để chẩn đoán sớm giai đoạn tăng tốc của LXMKDH nên lưu ý sự

xuất hiện của các triệu trứng sau : [2],[33],[34],56],[58]

Thiếu máu bình sắc với mức độ nặng hơn hẳn so với mức

thiếu máu vốn có trong giai đoạn mạn tính của bệnh nhân ;

Có biểu hiện xuất huyết do giảm tiểu cầu , vốn là triệu chứng

rất hiếm gặp trong giai đoạn mạn tính ;

Có biểu hiện nhiễm trùng ;

Lách to không đáp ứng với điều trị của giai đoạn mạn tính.

b) Hình ảnh tế bào học của máu ngoại vi: [2],[7],[59],[65]

Số lượng bạch cầu tăng cao hơn, tỷ lệ Blast 10-19%;

Số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin giảm ;

Số lượng tiểu cầu thường giảm. Tuy nhiên, có thể có một số trượng hợp

số lượng tiểu cầu tăng rất cao (>1000 G/l) không đáp ứng điều trị.

Tỷ lệ bạch cầu ưa bazơ thường tăng, có trường hợp >20%.

c) Hình ảnh tế bào học tủy xương : [2],[7],[34],[59],[65]

Tủy thường giàu tế bào;

15

Tỷ lệ blast 10-19%;

Giảm sinh dòng hồng cầu và mẫu tiểu cầu do sự lấn át của các tế bào

blast.

1.5.2.3. Giai đoạn chuyển cấp của LXMKDH

a) Biểu hiện lâm sàng

Chuyển thành LXM cấp là giai đoạn cuối cùng trong tiến triển của

bệnh LXMKDH. Các triệu chứng lâm sàng đều nặng lên và đặc trưng như

LXM cấp, gồm có :

Thiếu máu mức độ nặng hơn so với các giai đoạn trước.

Xuất huyết đa hình thái, ở nhiều vị trí. Nguyên nhân có thể do giảm

tiểu cầu hoặc rối loạn đông máu huyết tương.

Thường có biểu hiện nhiễm trùng.

Biểu hiện hội chứng thâm nhiễm : gan to, lách to hơn, có thể có hạch

to.

Lách to không đáp ứng điều trị.

Bệnh LXMKDH giai đoạn này có thể chuyển cấp thành LXM cấp

dòng tủy hoặc LXM cấp dòng Lympho. Khả năng điều trị đưa trở lại lui

bệnh hoàn toàn rất thấp và nếu có thì thời gian lui bệnh cũng rất ngắn. Một

số lớn các bệnh nhân khi chuyển thành LXM cấp không đáp ứng điều trị và

tử vong do biến chứng nhiễm trùng hoặc xuất huyết [2],[34],[40],[48]. Nói

chung, thời gian sống thêm ở giai đoạn này là rất ngắn. Theo một số tác giả

có một tỷ lệ không nhỏ chuyển thành LXM cấp dòng Lympho sau điều trị

tích cực có thể quay trở lại giai đoạn mạn tính [1],[34],[8].

b) Hình ảnh tế bào học của máu ngoại vi :[2],[34],[59],[65]

Số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin giảm hơn rõ rệt ; Rất ít đáp

ứng với liệu pháp truyền máu.

16

Số lượng tiểu cầu thường giảm, một số trường hợp hiếm gặp có thể có

tiểu cầu tăng cao không đáp ứng điều trị.

Số lượng bạch cầu thường tăng. Tuy nhiên, có thể có một số trường

hợp số lượng bạch cầu bình thường hoặc giảm, đặc biệt là những

trường hợp có điều trị.

Công thức bạch cầu có tỷ lệ tăng blast, tăng hơn các giai đoạn khác,

thường tăng ≥ 20%.

c) Hình ảnh tế bào học của tủy xương:[2],[34],[57],[59],[65]

Tủy xương có thể giàu hoặc nghèo tế bào;

Tỷ lệ tế bào blast ≥ 20%;

Giảm sinh dòng hồng cầu và mẫu tiểu cầu do sự lấn át của các tế bào

blast;

LXMKDH có thể chuyển cấp thành LXM cấp dòng tủy hoặc dòng

Lympho.

d) Hình ảnh tế bào học của lách

Hiện chưa có bằng chứng nào về sinh máu ở lách trong LXMKDH.

Vì thế đa số tác giả nghiêng về biểu hiện thâm nhiễm tế bào LXM hơn là

khả năng sinh máu độc lập tại lách. Mặt khác người ta thấy rằng trong

LXMKDH có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân có sự xuất hiện các tế bào blast

báo hiệu giai đoạn chuyển cấp của bệnh sớm nhất tại các vị trí ngoài tủy

xương, trong đó chủ yếu là ở lách.

1.5.2.4. Chẩn đoán phân biệt LXMKDH

Thông thường, LXMKDH là một bệnh khá điển hình về biểu hiện

lâm sàng và các dấu hiệu cận lâm sàng. Tuy nhiên, trong các trường hợp

bệnh còn ở giai đoạn sớm hoặc không điển hình về triệu chứng, cần đặt ra

vấn đề chẩn đoán phân biệt. LXMKDH cần được chẩn đoán phân biệt với

các bệnh khác thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính. Các dấu hiệu cần

17

được chẩn đoán phân biệt điển hình nhất trong trường hợp này là : (1) NST

Ph1 (dương tính trong LXMKDH và âm tính trong các trường hợp khác);

(2) Men phosphatase kiềm bạch cầu ( giảm trong LXMKDH và bình

thường hoặc tăng trong các bệnh khác); (3) Số lượng bạch cầu (tăng cao

trên 80G/l trong LXMKDH và tăng nhẹ trong các bệnh khác ) [33],[34],

[40]. Cũng cần chẩn đoán phân biệt LXMKDH và phản ứng giả LXM, gặp

trong các trường hợp nhiễm trùng nặng. Trong các trường hợp này, triệu

chứng lâm sàng của nhiễm trùng có thể là một dấu hiệu chỉ điểm khá đặc

hiệu. Ngoài ra, trong phản ứng giả LXM, NST Ph1 âm tính, số lượng bạch

cầu tăng vừa phải ( thường dưới 50 G/l) và men phosphatase kiềm bạch cầu

tăng vừa phải [33]. Đối với những nước như Việt Nam, khi mà tỷ lệ bệnh

nhân nhiễm ký sinh trùng sốt rét hoặc tỷ lệ bệnh nhân tan máu bẩm sinh

tương đối thường gặp trong cộng đồng, khai thác tiền sử bệnh nhân có ý

nghĩa quan trọng trong chẩn đoán LXMKDH giai đoạn mạn tính và các

bệnh khác gây lách to trên lâm sàng.

18

1.6. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ BỆNH LXMKDH

1.6.1. Hóa trị liệu trong LXMKDH.

Hóa trị liệu là 1 phương pháp điều trị rất hiệu quả, giúp đạt tình

trạng lui bệnh ổn định về huyết học cho phần lớn bệnh nhân LXMKDH

giai đoạn mạn tính với giá thành điều trị hợp lý.

1.6.1.1. Busulfan.

Busufan được sử dụng để điều trị LXMKDH giai đoạn mạn tính.

Busufan thường được dùng với liều khởi đầu từ 4-8mg/ ngày và dừng khi

số lượng bạch cầu ngoại vi giảm xuống 10-20 G/l. Điều trị cần được bắt

đầu lại khi số lượn bạch cầu lại tăng trên 50 G/l [33],[34].

1.6.1.2. Hydroxyurea.

Hiện nay , Hydroxyure là lựa chọn tốt nhất cho điều trị đơn hóa trị

liệu trong LXMKDH giai đoạn mạn tính do khả năng kiểm soát số lượng

bạch cầu nhanh chóng và ít tác dụng phụ.

Hydroxyure thường được dùng với liều khởi đầu 40-60 mg/kg/ngày (

tức là khoảng 2-4 g/ngày. Khi số lượng bạch cầu giảm xuống 10-20 G/l thì

bắt đầu chuyển sang điều trị duy trì với liều lượng trung bình khoảng 0,5-1

g/ngày nhằm duy trì tình trạng lui bệnh về huyết học [2].

Hydroxyure thường được dùng phối hợp với các thuốc ức chế tổng

hợp acid uric (Allopurinol) và ly tách bạch cầu [33],[42].

1.6.1.3. Đa hóa trị liệu trong LXMKDH

Đa hóa trị liệu chủ yếu được sử dụng để điều trị LXMKDH giai đoạn

chuyển cấp. Với LXMKDH chuyển cấp dòng tủy , các phác đồ điều trị chủ

yếu sử dụng 2 loại hóa chất chính là Daunorubicin phối hợp với Aracytin

( Ara-C). Với LXMKDH chuyển cấp dòng Lympho , các phác đồ điều trị

chủ yếu kết hợp Prednisolone , Vincristine , L- asparaginase , Daunorubicin

[2].

19

1.6.2. Ghép tủy trong LXMKDH .

1.6.2.1. Ghép tủy đồng loại .

Cho đến thời gian gần đây, ghép tủy đồng loại vẫn được coi là

phương pháp duy nhất có khả năng điều trị khỏi bệnh LXMKDH . Ghép

tủy đồng loại trong LXMKDH giai đoạn mạn tính có thể giúp đạt tỉ lệ sống

thêm không tái phát trên 5 năm đối với 50-80 % bệnh nhân, dài hơn so với

sử dụng phương pháp hóa trị liệu cổ điển hoặc Interferon-α. Tỷ lệ tái phát

trên các bệnh nhân ghép tủy trong giai đoạn mạn tính vào khoảng 10-20%

[2].

Ghép tủy nên được tiến hành ở những năm đầu của giai đoạn mạn

tính, ở những người có anh em sinh đôi; hoặc anh em, bố mẹ phù hợp

HLA; trong một số trường hợp đặc biệt có thể ghép tủy xương không phù

hợp HLA [7].

Để ngăn chặn bệnh ghép chống vật chủ, xu hướng chung hiện nay là

điều trị với 2 loại thuốc là Cyclosporin và Methotrexate bắt đầu 24 giờ sau

khi ghép và kéo dài trong 3 tháng [7],[33].

1.6.2.2. Ghép tự thân.

Các nghiên cứu tế bào di truyền và sinh học phân tử cho thấy trong

tủy xương và máu ngoại vi của các bệnh nhân LXMKDH vẫn còn các tế

bào tạo máu bình thường ( NST Ph1 hoặc gen bcr-abl âm tính ) [51].Tế bào

gốc tạo máu bình thường được thu hoạch ở tủy xương hoặc máu ngoại vi

trong giai đoạn mạn tính và sau đó truyền cho bệnh nhân. Kết quả bước đầu

cho thấy ghép tủy tự thân phối hợp với hóa trị liệu có thể kéo dài thời gian

sống thêm của bệnh nhân lâu hơn hóa trị liệu đơn thuần [2].

Ghép tủy tự thân có một số ưu điểm so với ghép tủy đồng loại như

không có vấn đề thải ghép hay bệnh mảnh ghép chống vật chủ. Tuy nhiên ,

tỷ lệ tái phát trong ghép tủy tự thân cao hơn [7].

20

1.6.3. Điều trị Interferon trong LXMKDH

Các chế phẩm của Interferon-α bao gồm Interferon-α2a và

Interferon-α2b sản xuất bằng phương pháp tái tổ hợp DNA trên vi khuẩn

E.Coli . Interferon-α được sử dụng để điều trị LXMKDH giai đoạn mạn

tính . Trong giai đoạn tăng tốc và chuyển cấp , Interferon-α dường như

không có tác dụng điều trị rõ rệt [42]. Cơ chế tạo nên hoạt tính chống ung

thư của Interferon-α còn chưa được hiểu rõ. Người ta giả thiết rằng

Interferon-α có tác dụng ức chế clone tế bào ác tính trong LXMKDH qua

đó tạo điều kiện cho các tế bào máu bình thường còn trong tủy xương

người bệnh có thể tham gia quá trình sinh máu [33].

Phác đồ điều trị LXMKDH giai đoạn mạn tính với Interferon-α hiện

nay có thể tóm tắt như sau [2],[7] :

Điều trị bằng Interferon-α thường được bắt đầu sau khi khối lượng tế

bào ác tính đã được giảm xuống mức độ thấp bằng cách sử dụng

Hydroxyurea liều cao (1-5 g/ngày).

Để nâng cao khả năng dụng nạp với tác dụng phụ của Interferon-α ,

thuốc thường được dùng với liều khởi đầu tăng dần. Trong 3-7 ngày

đầu, Interferon-α được dùng với liều 3 MU/ngày, trong 3-7 ngày tiếp

theo là 5-6 MU/ngày, sau đó dùng liều cao 5 MU/m2/ngày.

Giảm liều 25% chỉ được thực hiện khi số lượng bạch cầu máu ngoại vi

giảm xuống dưới 2 G/l , hoặc có tác dụng phụ kéo dài của thuốc ở mức

độ vừa phải. Cần ngừng thuốc điều trị nếu có tác dụng phụ nghiêm

trọng, rồi lại bắt đầu lại với liều bằng 50% liều thuốc ban đầu.

Bệnh nhân vẫn cần tiếp tục điều trị trong vòng 3 năm sau khi đạt tình

trạng lui bệnh về tế bào di truyền. Sau thời điểm này , có thể giảm liều

Interferon-α rồi dừng thuốc và theo dõi đáp ứng về tế bào di truyền mỗi

6 tháng.

21

1.6.4. Điều trị LXMKDH bằng chất ức chế hoạt tính tyrosine kynase

Imatinib ( với thuốc thử nghiệm mang ký hiệu STI-571) là một hoạt

chất được xác định là có khả năng ức chế hoạt động của P210 bằng cách

cạnh trạnh với ATP về điểm gắn trên P210 , qua đó ức chế hoạt tính

tyrosine kynase của protein này. Chất này cũng được tìm thấy là có khả

năng chăn chặn sự tăng sinh tế bào ác tính trong bệnh LXMKDH mà không

ảnh hưởng đến các tế bào bình thường.

Từ các nghiên cứu với thuốc STI-571, biệt dược có tên là Gleevec đã

được sản xuất và được coi là thuốc đầu tiên điều trị bệnh LXMKDH.

Gleevec có thể giúp đạt đến tỷ lệ 96% lui bệnh hoàn toàn về huyết học

trong LXMKDH giai đoạn mạn tính. Tuy nhiên , điều quan trọng hơn là 1

tỷ lệ lớn bệnh nhân sử dụng Gleevec đạt được tình trạng lui bệnh về tế bào

di truyền [2].

Liều thuốc Gleevec trung bình là 400-600mg/ngày . Với các bệnh

nhân LXMKDH ở giai đoạn tăng tốc , liều 600-800mg/ngày được khuyến

cáo [2].

1.6.5. Điều trị miễn dịch trong LXMKDH

Xuất phát từ cơ sở lý thuyết về khả năng hệ thống miễn dịch của cơ

thể có thể nhận dạng được các tế bào Lơ-xê-mi , Bocchia và cộng sự đã

phát triển 1 loại vaccin cho các bệnh nhân LXMKDH dựa trên 4 loại peptid

của phân tử protein P210 có khả năng kích thích đáp ứng miễn dịch của tế

bào lympho T . Thử nghiệm pha I đối với các loại vaccin này đang được

tiến hành với các bệnh nhân LXMKDH ở giai đoạn lui bệnh về huyết học

nhằm tìm hiểu khả năng đáp ứng miễn dịch của các bệnh nhân này.

Theo một phát hiện mới của Ritz và cộng sự , các bệnh nhân

LXMKDH tái phát được điều trị bằng ghép tủy đồng loại không loại bỏ

lymphocyte còn có đáp ứng miễn dịch thể dịch với các kháng nguyên của tế

bào LXMKDH trong đó có các thành phần kháng nguyên của protein P210.

22

1.6.6. Điều trị bằng ly tách bạch cầu ( leukapheresis) trong LXMKDH

Ly tách bạch cầu điều trị trong các bệnh LXM có số lượng bạch cầu

cao nói chung và LXMKDH nói riêng được áp dụng từ những năm 50 của

thế kỷ hai mươi. Hiện nay ly tách bạch cầu được coi là một biện pháp điều

trị bổ trợ hiệu quả trong LXMKDH [7].

Ly tách bạch cầu có tác dụng làm hạ nhanh số lượng bạch cầu máu

ngoại vi, giảm được liều hóa chất cần dùng và giảm được lượng axit uric

máu.

Ly tách bạch cầu được chỉ định trong các trường hợp sau : (1) ly tách

bạch cầu phòng ngừa cho các bệnh nhân LXMKDH có số lượng bạch cầu

trên 100G/l nhưng chưa có biểu hiện tắc mạch trên lâm sàng; (2) ly tách

bạch cầu điều trị cho các bệnh nhân đã có biểu hiện tắc mạch không phụ

thuộc vào số lượng bạch cầu; (3) ly tách bạch cầu cấp cứu cho các bệnh

nhân LXMKDH có số lượng bạch cầu trên 300G/l [2],[7].

Một số biến chứng có thể xảy ra trong và sau thủ thuật ly tách bạch

cầu là : (1) biểu hiện lâm sàng của giảm thể tích tuần hoàn khi lượng máu

lấy ra tại mỗi thời điểm vượt quá 15% tổng thể tích máu ; (2) lây các bệnh

nhiễm trùng truyền qua đường máu ( chủ yếu trong các trường hợp bù thể

tích tuần hoàn bằng huyết tương tươi ) ; (3) tan máu do nguyên nhân cơ học

(tương tác với các van và đường ống của máy tách tế bào ); (4) phản ứng dị

ứng ; (5) ngộ độc citrate trong dung dịch chống đông ; (6) tắc mạch khí [7].

1.7. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ LXMKDH Ở VIỆT NAM

Ở Việt Nam , đã có nhiều nghiên cứu về bệnh LXMKDH , chủ yếu

tập trung tìm hiểu đặc điểm dịch tễ học của bệnh và mô tả các triệu chứng

lâm sàng và xét nghiệm cũng như các tài liệu tổng quan về chẩn đoán về

LXM nói chung và LXMKDH nói riêng [13],[16],[18],[19],[20],[21],[22],

[23],[24].

23

Các nghiên cứu ở nước ta cho thấy LXMKDH là 1 bệnh ác tính hệ

tạo máu khá thường gặp. Theo Bạch Quốc Tuyên , từ 1982-1986 đã gặp 77

bệnh nhân LXMKDH trong số 187 bệnh nhân LXM tại bệnh viện Bạch

Mai [8]. Trần Văn Bé thấy rằng LXMKDH chiếm tỷ lệ 5,73% trong tổng

số các bệnh máu và 82,63% trong các bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy

ác tính [16]. Theo Lê Quế và Nguyễn Anh Trí , LXMKDH chiếm tỷ lệ

9,84% các bệnh hệ tạo máu [25]. Theo Nguyễn Thị Minh An , LXMKDH

chiếm tỷ lệ 23,91% trong các bệnh LXM và 5,36% các bệnh hệ tạo máu

[10],[14]. Theo Trần Thị Minh Hương , LXMKDH chiếm 71,4 % trong các

bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính [27].

Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của LXMKDH cũng được

mô tả trong các nghiên cứu của tác giả Việt Nam. Nguyễn Thị Minh An

(1990) đã tổng kết các biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm của LXMKDH,

trong đó cho thấy một số triệu chứng điển hình cho bệnh này là lách to ,

gan to, thiếu máu , tắc mạch [19]. Nguyễn Thị Quỳnh Nga mô tả chi tiết tắc

tĩnh mạch dương vật trên 2 bệnh nhân LXMKDH giai đoạn mạn tính và

diễn biến lâm sàng trong quá trình điều trị [11]. Theo Phạm Quang Vinh ,

có khoảng 90-98% bệnh nhân LXMKDH có NST Ph1 dương tính [28],[29].

24

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu gồm 42 bệnh nhân được chẩn đoán xác định

LXMKDH giai đoạn tăng tốc lần đầu theo tiêu chuẩn của WHO-2001 [65],

nhập viện điều trị tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương từ tháng

1/2010 đến tháng 12/2012 , đáp ứng đủ các tiêu chuẩn sau :

Tuổi từ 16 trở lên.

Tiền sử chẩn đoán LXMKDH giai đoạn mạn tính.

Được chẩn đoán xác định LXMKDH giai đoạn tăng tốc lần đầu tiên

( theo tiêu chuẩn của WHO-2001).

Hồi cứu số liệu trong bệnh án khi được chẩn đoán giai đoạn mạn tính

lần đầu tiên.

1.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Phương pháp nghiên cứu

Mô tả cắt ngang, nghiên cứu hồi cứu. Hồi cứu số liệu trong bệnh án

khi được chẩn đoán giai đoạn tăng tốc lần đầu tiên.

2.2.2. Các tiêu chuẩn sử dụng

Chúng tôi sử dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán xác định LXMKDH,

chẩn đoán giai đoạn mạn tính, giai đoạn tăng tốc và giai đoạn chuyển cấp

dựa hệ tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới (2001) [65]. Các trị số huyết

học bình thường của máu ngoại vi và tủy xương được sử dụng theo các

hằng số sinh học của người Việt Nam đã công bố.

25

2.2.2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định LXMKDH giai đoạn mạn tính

[65]

a) Triệu chứng lâm sàng :

(1)có biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng; (2) lách to ( kích thước lách

đo theo đường giữa xương đòn bên trái); (3) có thể có gan to (kích thước

gan đo theo đường giữa xương đòn bên phải); (4) có thể có biểu hiện tắc

mạch do bạch cầu cao.

b) Chỉ số xét nghiệm :

Máu ngoại vi : (1) Thiếu máu bình sắc, kích thước hồng cầu bình

thường; (2) Số lượng bạch cầu tăng cao ( trên 50G/l); (3) Gặp đủ các tuổi

dòng bạch cầu hạt trong công thức bạch cầu máu ngoại vi; (4) Tỷ lệ tế bào

blast( hoặc nguyên tủy bào và tiền tủy bào) dưới 15%; (5) có thể tăng tỷ lệ

bạch cầu đoạn ưa axit và bạch cầu đoạn bazơ.

Tủy xương : Tủy giàu tế bào ( số lượng tế bào tủy trên 100G/l); (2)

Tăng sinh dòng bạch cầu hạt đủ các lứa tuổi; (3) Tỷ lệ dòng bạch cầu hạt :

dòng hồng cầu (tỷ lệ M:E) trên 10:1; (4)Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tủy

bào và tiền tủy bào dưới 10%.

Xét nghiệm NST Ph1: Dương tính trên 90-95% trường hợp.

2.2.2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định LXMKDH giai đoạn tăng tốc

[65]

Chẩn đoán khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn như sau:

Tỷ lệ blast từ 10% đến 19% bạch cầu máu ngoại vi hoặc tế bào tủy .

Bạch cầu ưa base ở máu chiếm tỷ lệ ít nhất là 20% .

Giảm tiểu cầu kéo dài (dưới 100 G/l) không do điều trị, hoặc tăng tiểu cầu

kéo dài (trên 1000G/l) không đáp ứng với điều trị.

Lách to ra và tăng số lượng bạch cầu không đáp ứng điều trị.

26

Bằng chứng tổn thương tế bào di truyền tiến triển (ví dụ, xuất hiện bất

thường gen bổ sung mà không có khi chẩn đoán lần đầu trong giai đoạn

mạn tính của CML) .

Tăng sinh mẫu tiểu cầu về kích thước và tập trung thành đám, kết hợp với

tăng xơ do sợi keo hoặc sợi collagen, và/hoặc dòng hạt rối loạn nặng nề,

có thể gợi ý giai đoạn tăng tốc. Tuy những dấu hiệu này chưa được phân

tích trong những nghiên cứu lâm sàng lớn nhưng sẽ không giải thích được

nếu các dấu hiệu đó xuất hiện độc lập. Các dấu hiệu này thường xuất hiện

đồng thời với một hay nhiều các dấu hiệu kể trên.

2.2.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định LXMKDH giai đoạn chuyển cấp

[65]

Chẩn đoán nếu có ít nhất một tiêu chuẩn sau:

Tỷ lệ blast ít nhất là 20% bạch cầu máu ngoại vi hoặc tế bào tủy.

Tăng sinh blast ngoài tủy.

Blast tập trung thành ổ lớn hoặc thành đám trên tiêu bản sinh thiết tủy

xương.

2.2.3. Vật liệu nghiên cứu

2.2.3.1. Bệnh phẩm

Máu ngoại vi :

+ Lấy 1ml máu tĩnh mạch có chống đông bằng EDTA K3 để đếm

các chỉ số huyết học máu ngoại vi và làm tiêu bản máu đàn.

+ Lấy 2 ml máu tĩnh mạch có chống đông bằng Natricitrate 3,8% để

làm các xét nghiệm đông máu.

Dịch hút tủy xương :

Lấy 0,5 ml dịch tủy có chống đông bằng EDTA K3 để đếm chỉ số

huyết học, làm tiêu bản tủy đồ.

27

2.2.3.2. Phương tiện dụng cụ

Bộ sát trùng tại chỗ : cồn Iod 5%, cồn 70% , bông....

Kim chọc tủy.

Xốp cầm máu, băng urgo...

Bơm tiêm 5ml , 10 ml.

Thuốc gây tê xylocain 2%.

ống nghiệm có EDTA K3; ống nghiệm có Nitricitrate 3,8%.

Bộ dụng cụ làm tiêu bản máu ngoại vi, tiêu bản tủy.

Thuốc nhuộm Giemsa.

Dung dịch xanh crezyl nhuộm hồng cầu lưới.

Hóa chất nhuộm hóa học tế bào.

Máy đếm tế bào tự động Celltac α của Nhật Bản.

Kính hiển vi quang học Nikon và huỳnh quang của Nhật Bản.

2.2.4. Các xét nghiệm

2.2.4.1. Xét nghiệm huyết đồ: [30], [61]

Tiến hành theo quy trình tiêu chuẩn của khoa tế bào và tổ chức học, Viện

huyết học-Truyền máu, dựa trên kỹ thuật đã được Williams mô tả và kỹ

thuật đã được Viện huyết hoc-Truyền máu trung ương thông qua.

Lấy máu tĩnh mạch làm tiêu bản máu đàn, nhuôm Giemsa, nhuộm hồng cầu

lưới.

Đếm các chỉ số huyết học bằng máy đếm tự động.

Đọc tiêu bản và lập công thức bạch cầu (500 bạch cầu), mô tả hình thái tế

bào hồng cầu, hình thái tiểu cầu, độ tập trung tiểu cầu và những bất thường

trên tiêu bản.

Tính tỷ lệ % hồng cầu lưới.

28

2.2.4.2. Xét nghiệm tủy đồ : [30], [61]

Tiến hành theo quy trình tiêu chuẩn của khoa tế bào và tổ chức học, Viện

huyết hoc-Truyền máu, dựa trên kỹ thuật đã được Williams mô tả và kỹ

thuật đã được Viện huyết hoc-Truyền máu trung ương thông qua.

Lấy dịch tủy làm tiêu bản máu đàn, nhuôm Giemsa, nhuộm hồng cầu lưới.

Đếm số lượng tế bào có nhân trong dịch tủy bằng máy đếm tế bào tự động

18 thông số.

Đọc tiêu bản : Đánh giá mật độ tế bào có nhân và đặc điểm phân bố của tế

bào , kể cả hồng cầu trưởng thành, nhận định đặc điểm về hình thái, số

lượng tế bào và tình trạng biệt hóa của mỗi dòng tế bào cũng như tương

quan phát triển của các dòng tế bào, những bất thường trên tiêu bản. Lập

công thức tủy(500 tế bào).

Tính tỷ lệ % hồng cầu lưới.

2.2.4.3. Nhuộm hóa học tế bào: [21],[31],[61]

Tiến hành nhuộm hóa học tế bào bằng 5 phương pháp theo quy trình

tiêu chuẩn của khoa tế bào và tổ chức học, Viện huyết hoc-Truyền máu,

dựa trên kỹ thuật đã được Williams mô tả và kỹ thuật đã được Viện huyết

hoc-Truyền máu trung ương thông qua.

a) Nguyên tắc chung : Tiến hành qua 3 bước

+ Cố định : Ngoài mục đích cố định tế bào trên tiêu bản, đối với mỗi

phương pháp nhuộm phải lựa chọn hóa chất cố định hợp lý để bảo tồn tối

đa thành phần cần khảo sát.

+ Nhuộm : Dùng các thuốc nhuộm (Soudan đen) hay các cơ chất

(benzidin ,α natophtol AS acetat,...) để trực tiếp hoặc gián tiếp làm hiện

màu các thành phần cần khảo sát.

+ Tạo nền : Dùng một thuốc nhuộm làm hiện màu hình thái tế

bào( nhân và bào tương) trên tiêu bản. Màu nền phải có độ tương phản cần

29

thiết để giúp quan sát thuận lợi các hạt dương tính trong mỗi phương pháp

nhuộm.

b)Đánh giá mức độ dương tính :

Độ 0 : Không có hạt bắt màu hóa học tế bào là âm tính (-).

Độ 1 : Các hạt bắt màu chiếm khoảng ≤ 1/3 bào tương của tế bào là

dương tính (+).

Độ 2 : Các hạt bắt màu chiếm khoảng > 1/3 đến < 3/4 bào tương

của tế bào là dương tính (++).

Độ 3 : Các hạt bắt màu chiếm hết bào tương của tế bào là dương

tính (+++).

Độ 4 : Các hạt bắt màu chiếm hết bào tương và đè lên cả nhân tế

bào là dương tính (++++)

2.2.4.4. Xét nghiệm sinh thiết tủy xương:[30],[61]

Tiến hành theo quy trình tiêu chuẩn của khoa tế bào và tổ chức

học, Viện huyết hoc-Truyền máu, dựa trên kỹ thuật đã được Williams mô

tả và kỹ thuật đã được Viện huyết hoc-Truyền máu trung ương thông qua.

Phân tích các đặc điểm tổ chức học tủy xương về kích thước

và số lượng khoang tạo máu, mật độ tế bào trong khoang tạo máu, mật độ

tế bào trong khoang tạo máu, cấu trúc tạo máu, mức độ lấn át của tế bào

blast trong khoang tạo máu, tình trạng xơ hóa...

2.2.4.5. Hồi cứu bệnh án

Hồi cứu các dữ liệu trong bệnh án của các bệnh nhân LXMKDH giai

đoạn tăng tốc đang tiến hành nghiên cứu.

30

2.2.5. Tóm tắt mô hình nghiên cứu.

Sơ đồ 2.1. Mô hình nghiên cứu

2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu

Phương pháp toán học thống kê, sử dụng chương trình EPI – INFO 7

của tổ chức y tế thế giới.

31

Xét nghiệm tủy đồ

Xét nghiệm huyết đồ

Xét nghiệm CTM

Đặc điểm lâm sàng

Bệnh nhân LXMKDH giai đoạn tăng tốc

Bệnh nhân LXMKDH giai đoạn mạn tính

Chương 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

3.1.1. Phân bố tuổi và giới tính của bệnh nhân

Bảng 3.1. Tuổi của bệnh nhân

Chỉ số Tuổi

Trung bình 42,7 ± 16,3

Thấp nhất 17

Cao nhất 72

Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 42,7 ± 16,3; cao

nhất là 72 tuổi và thấp nhất là 17 tuổi.

Bảng 3.2. Phân bố giới tính của bệnh nhân

Giới Số BN Tỷ lệ %

Nam 25 59,5

Nữ 17 40,5

Tổng cộng 42 100

Trong số 42 bệnh nhân nghiên cứu, có 25 bệnh nhân nam (chiếm tỷ

lệ 59,5% ) và 17 bệnh nhân nữ ( chiếm tỷ lệ 40,5%) . Tỷ lệ nam/nữ là

1,47/1.

32

3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng

3.1.2.1. Triệu chứng thiếu máu

Bảng 3.3. Tỷ lệ thiếu máu

Thiếu máu Giai đoạn mạn tính Giai đoạn tăng tốc

pSố BN Tỷ lệ % Số BN Tỷ lệ %

Có 34 81,0 40 95,2

< 0,05Không 8 19,0 2 4,8

Tổng số 42 100 42 100

Nhận xét: Theo bảng 3.3 , LXM kinh dòng hạt giai đoạn tăng tốc có

95,2% bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu, còn ở giai đoạn mạn tính chỉ có

81% bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

với p<0,05.

3.1.2.2. Triệu chứng nhiễm trùng

Bảng 3.4. Tỷ lệ nhiễm trùng

Nhiễm trùng

Giai đoạn mạn tính Giai đoạn tăng tốc

pSố BN Tỷ lệ % Số BN Tỷ lệ %

Có 2 4,8 10 23,8

<0,05Không 40 95,2 32 76,2

Tổng số 42 100 42 100

Nhận xét: Theo bảng 3.4 , ở giai đoạn tăng tốc, triệu chứng nhiễm

trùng gặp ở 23,8% bệnh nhân, còn ở giai đoạn mạn tính chỉ có 4,8% bệnh

nhân. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

33

3.1.2.3. Triệu chứng xuất huyết

Bảng 3.5. Tỷ lệ xuất huyết

Xuất huyếtGiai đoạn mạn tính Giai đoạn tăng tốc

pSố BN Tỷ lệ % Số BN Tỷ lệ %

Có 2 4,8 12 28,6

<0,05Không 40 95,2 30 71,4

Tổng số 42 100 42 100

Nhận xét : Theo bảng 3.5 , LXMKDH giai đoạn tăng tốc có tỷ lệ

xuất huyết là 28,6% trong khi đó ở giai đoạn mạn tính là 4,8%. Sự khác

biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Trong các bệnh nhân nghiên cứu chủ

yếu gặp xuất huyết dạng chấm, nốt ở da và niêm mạc.

Thiếu máu Nhiễm trùng Xuất huyết0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

81

4.8 4.8

95.2

23.828.6

Mạn tínhTăng tốc

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết.

34

Biểu đồ 3.1 cho thấy tỷ lệ % bệnh nhân có triệu chứng nhiễm trùng,

thiếu máu , xuất huyết ở giai đoạn tăng tốc cao hơn rõ rệt so với giai đoạn

mạn tính.

3.1.2.4. Hội chứng khối u

Bảng 3.6. Tỷ lệ lách to, gan to, hạch to

Lâm sàng

Giai đoạn mạn tính

Giai đoạntăng tốc p

Số BN Tỷ lệ % Số BN Tỷ lệ %

Lách toCó 37 88,1 42 100

> 0,05Không 5 11,9 0 0

Gan toCó 11 26,2 13 31,0

> 0,05Không 31 73,8 29 69,0

Hạch toCó 2 4,8 4 9,5

> 0,05Không 40 95,2 38 90,5

Nhận xét: Theo bảng 3.6 , ở giai đoạn tăng tốc tỷ lệ % BN có gan to

31,0%, lách to là 100% và hạch to là 9,5% bệnh nhân so với giai đoạn mạn

tính thấy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p>0,05).

35

Lách to Gan to Hạch to0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

10088.1

26.2

4.8

31.0

31.0

9.5

Mạn tínhTăng tốc

Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ gan to , lách to , hạch to.

3.1.2.5. Mức độ lách to

Bảng 3.7. Mức độ lách to

Mức độGiai đoạn mạn tính Giai đoạn tăng tốc

pSố BN Tỷ lệ % Số BN Tỷ lệ %

Không to 5 11,9 0 0 > 0,05

Lách to độ I 4 9,5 2 4,8 > 0,05

Lách to độ II 10 23,8 2 4,8 < 0,05

Lách to độ III 10 23,8 13 31 > 0,05

Lách to độ IV 13 31 25 59,4 < 0,05

Tổng số 42 100 42 100

Nhận xét: Theo bảng 3.7 , mức độ to của lách có sự khác biệt rất rõ

rệt, ở giai đoạn tăng tốc tỷ lệ lách to độ IV là 59,4% còn giai đoạn mạn

tính lách to độ IV chỉ chiếm 31%. Tỷ lệ này giữa hai giai đoạn có sự khác

biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

36

Trong số 42 bệnh nhân lách to thấy có 9 bệnh nhân có triệu chứng

đau vùng lách ( chiếm 21,4% ), chủ yếu tập trung ở các bệnh nhân có lách

to độ III, độ IV.

Không to

Độ I Độ II Độ III Độ IV0

10

20

30

40

50

60

11.99.5

23.8 23.8

31

04.8 4.8

31

59.4

Mạn tínhTăng tốc

Biểu đồ 3.3. Mức độ lách to

3.1.2.6. Thời gian trung bình từ khi chẩn đoán giai đoạn mạn tính đến

giai đoạn tăng tốc

Bảng 3.8. Thời gian từ khi chẩn đoán giai đoạn mạn tính đến giai

đoạn tăng tốc.

Chỉ số Thời gian (tháng)

Trung bình 36,1 ± 15,3

Ngắn nhất 5

Dài nhất 71

Nhận xét: Theo bảng 3.8 , thời gian trung bình tính từ khi chẩn đoán

xác định bệnh lơ-xê-mi kinh dòng hạt giai đoạn mạn tính đến khi chuyển

37

sang giai đoạn tăng tốc là 36,1 ± 15,3 tháng, ngắn nhất là 5 tháng còn dài

nhất là 71 tháng

3.2. ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM

3.2.1. Một số chỉ số ở máu ngoại vi.

Bảng 3.9. Chỉ số trung bình HC, BC, HST, TC ở máu ngoại vi

Chỉ sốGiai đoạnmạn tính

Giai đoạntăng tốc p

SLHC trung bình (T/l) 3,15 ± 0,61 2,37 ± 0,49 < 0,05

HST trung bình (g/l) 96,1 ± 17,9 79,3 ± 13,8 < 0,05

SLTC trung bình (T/l) 635,8 ± 274,8 236,4 ± 193,1 < 0,05

SLBC trung bình (G/l) 147,9 ± 89,4 140,5 ± 90,3 > 0,05

Tỷ lệ tế bào blast (%) 2,7 ± 1,5 10,1 ± 3,2 < 0,05

Tỷ lệ BC bazơ (%) 4,1 ± 2,1 8,0 ± 4,1 < 0,05

Nhận xét: Theo bảng 3.9 , ở giai đoạn tăng tốc, SLHC trung bình là

2,37 ± 0,49 (T/l) , lượng HST trung bình là 79,3 ± 13,8 (g/l) , SLTC trung

bình là 236,4 ± 193,1 (T/l) , giảm so với giai đoạn mạn tính, sự khác biệt

này có ý nghĩa thống kê với p<0,05 ; còn tỷ lệ tế bào blast là 10,1 ± 3,2 (%)

và BC bazơ là 8,0 ± 4,1 (%) , tăng rõ rệt so với giai đoạn mạn tính

(p<0,05).

38

3.2.2. Mức độ giảm tiểu cầu

Bảng 3.10. Mức độ giảm tiểu cầu

Chỉ số tiểu cầu

(G/l)

Giai đoạn mạn tính Giai đoạn tăng tốcp

Số BN Tỷ lệ % Số BN Tỷ lệ %

TC < 100 0 0 10 23,8 < 0,05

100 ≤ TC ≤ 450 28 66,7 26 61,9 > 0,05

TC > 450 14 33,3 6 14,3 < 0,05

Tổng số 42 100 42 100

Nhận xét : Theo bảng 3.9 và 3.10 , số lượng tiểu cầu trung bình giai

đoạn tăng tốc: 236,4 G/l giảm có ý nghĩa thống kê (p<0,05) so với giai

đoạn mạn tính. Đặc biệt, số bệnh nhân có SLTC < 100 G/l chiếm 23,8%,

trong khi đó giai đoạn mạn tính không thấy BN nào có SLTC giảm <

100G/l.

3.2.3. Một số chỉ số tế bào tủy xương

Bảng 3.11. Một số chỉ số tế bào tủy xương

Tế bàoGiai đoạn mạn tính

Giai đoạntăng tốc

p

SLTBTX 421,7 ± 137,2 363,1 ± 133,5 > 0,05

Tế bào Blast 4,1 ± 0,9 14,9 ± 2,8 < 0,05

Bạch cầu đoạn trung tính 45,5 ± 3,8 23,8 ± 2,9 < 0,05

Bạch cầu ưa axít 3,0 ± 1,1 3,9 ± 1,3 > 0,05

Bạch cầu ưa bazơ 4,2 ± 2,0 8,9 ± 3,3 < 0,05

Nguyên hồng cầu 5,9 ± 2,1 4,1 ± 2,2 < 0,05

Hồng cầu lưới 1,6 ± 0,4 0,5 ± 0,2 < 0,05

39

Nhận xét: Theo bảng 3.11 , số lượng tế bào tủy xương trung bình ở

giai đoạn tăng tốc là: 363,1 ± 133,5 (G/l), không nhận thấy có sự khác biệt

so với giai đoạn mạn tính (p>0.05). Tuy nhiên , tỷ lệ % tế bào blast (bao

gồm cả nguyên tủy bào và tiền tủy bào) trong tủy xương ở giai đoạn tăng

tốc là 14,9 ± 2,8 (%), cao hơn nhiều so với giai đoạn mạn tính (p<0,05).

Đồng thời ở giai đoạn này, tỷ lệ % BCĐTT là 23,8 ± 2,9 (%), nguyên hồng

cầu là 4,1 ± 2,2 (%) và tỷ lệ % hồng cầu lưới là 0,5 ± 0,2 (%) . Tỷ lệ %

BCĐTT, nguyên hồng cầu và tỷ lệ % hồng cầu lưới trong tủy giảm rõ rệt

có ý nghĩa thống kê (p<0,05) so với giai đoạn mạn tính.

40

Hình ảnh 1 : Hình ảnh tế bào học máu ngoại vi bệnh LXMKDH giai đoạn

mạn tính.

Hình ảnh 2 : Hình ảnh tế bào học máu ngoại vi bệnh LXMKDH giai đoạn

tăng tốc.

41

Hình ảnh 3 : Hình ảnh tế bào học tủy xương bệnh LXMKDH giai đoạn

mạn tính.

Hình ảnh 4 : Hình ảnh tế bào học tủy xương bệnh LXMKDH giai đoạn

tăng tốc.

42

Chương 4

BÀN LUẬN

4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

4.1.1. Phân bố tuổi và giới tính của bệnh nhân

+ Tuổi của bệnh nhân :

Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân theo nghiên cứu của chúng tôi

là 42,7 ± 16,3; cao nhất là 72 tuổi và thấp nhất là 17 tuổi. Theo nghiên cứu

của tác giả Nguyễn Thị Minh An, tuổi trung bình của bệnh nhân khi được

chẩn đoán LXMKDH là 42 tuổi [32], Nguyễn Hà Thanh là 38,2 tuổi [2],

Nguyễn Ngọc Dũng là 40,4 tuổi [4], Bạch Quốc Tuyên thấy bệnh gặp nhiều

nhất ở tuổi 30-39 [8]. So với các tác giả này, kết quả nghiên cứu của chúng

tôi cũng tương tự.

Theo các tác giả nước ngoài, LXMKDH thường gặp ở lứa tuổi già

hơn. Nghiên cứu của Kantarjian H.M. cho kết quả bệnh nhân LXMKDH có

tuổi trung bình là 46,9 tuổi [62]. Theo Rabinowitz I. và Larson, bệnh

LXMKDH thường gặp tuổi trung bình là 53 tuổi [63]. Như vậy bệnh

LXMKDH ở Việt Nam có lẽ hay gặp ở lứa tuổi trẻ hơn so với các nước Âu

Mỹ.

+ Phân bố theo giới :

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 42 bệnh nhân trong đó có 25

bệnh nhân nam (chiếm tỷ lệ 59,5% ) và 17 bệnh nhân nữ ( chiếm tỷ lệ

40,5%) . Tỷ lệ nam/nữ là 1,47/1.

Tác giả Nguyễn Hà Thanh nhận thấy tỷ lệ nam/nữ mắc bệnh

LXMKDH là 2,3/1 [2], tác giả Nguyễn Ngọc Dũng tỷ lệ nam/nữ là 1,41/1

[4], theo tác giả Bạch Quốc Tuyên tỷ lệ nam/nữ là 1,4/1 [8], tác giả Đỗ

Trung Phấn tỷ lệ nam/nữ là 2,0/1 [9] và tác giả Rabinowitz và Larson đưa

ra tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1 [63], tác giả Bain B.J. là 1,5/1 [43].

43

Như vậy, các tác giả trong và ngoài nước đều nhận thấy rằng bệnh

LXMKDH có vẻ gặp ở nam nhiều hơn nữ.

Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ nam/nữ theo một số tác giả

Tác giả Tỷ lệ nam/nữ

Nguyễn Hà Thanh [2] 2,3

Nguyễn Ngọc Dũng [4] 1,41

Bạch Quốc Tuyên [8] 1,4

Đỗ Trung Phấn [9] 2,0

Bain B.J. [43] 1,5

Rabinowitz và Larson [63] 1,5

Nghiên cứu của chúng tôi 1,47

4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng.

4.1.2.1. Triệu chứng thiếu máu

Trong kết quả nghiên cứu này (bảng 3.3) , ở giai đoạn tăng tốc, hầu

hết các bệnh nhân đều có biểu hiện thiếu máu (95,2%); còn ở giai đoạn

mạn tính chỉ có 81% bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu, sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê với p < 0,05. Đây là một trong những dấu hiệu sớm ở giai

đoạn tăng tốc và là dấu hiệu để chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời trước khi

bệnh tiến triển thành giai đoạn chuyển cấp thực sự. Thiếu máu trong giai

đoạn tăng tốc là do hồng cầu trong tủy xương của bệnh nhân bị lấn át bởi

quần thể tế bào non ác tính. Theo tác giả Nguyễn Thị Minh An, Nguyễn

Ngọc Dũng, Rabinowitz I., Vardiman.W.J., Harris L.N. đều có nhận xét: ở

giai đoạn này các bệnh nhân đều có biểu hiện thiếu máu nặng hơn giai đoạn

mạn tính [4],[32],[59],[63].

44

4.1.2.2. Triệu chứng nhiễm trùng

Trong kết quả nghiên cứu này (bảng 3.4) triệu chứng nhiễm trùng

gặp ở 23,8% bệnh nhân, còn ở giai đoạn mạn tính chỉ có 4,8% bệnh nhân.

Sự khác biệt giữa 2 giai đoạn có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

Nhiễm trùng thường gặp trong nghiên cứu của tôi chủ yếu là nhiễm

trùng tại đường hô hấp trên. Tỷ lệ nhiễm trùng ở giai đoạn tăng tốc tăng

cao hơn rõ rệt so với giai đoạn mạn tính là một yếu tố tiên lượng xấu. Tỷ lệ

nhiễm trùng tăng hơn có lẽ do sức đề kháng của bệnh nhân giảm vì quần

thể tế bào non ác tính phát triển đã lấn át sự phát triển của quần thể tế bào

bình thường, dẫn đến giảm BCĐTT, đồng thời tác dụng của thuốc hóa chất

điều trị giai đoạn mạn tính cũng ảnh hưởng đến chất lượng BCĐTT, do đó

BN dễ bị mắc các bệnh nhiễm trùng. Như vậy triệu chứng nhiễm trùng là

một dấu hiệu quan trọng để phát hiện sớm giai đoạn tăng tốc ở bệnh nhân

LXMKDH [2],[4],[59],[63].

4.1.2.3. Triệu chứng xuất huyết

Trong kết quả nghiên cứu này (bảng 3.5) LXMKDH giai đoạn tăng

tốc có tỷ lệ xuất huyết là 28,6% , trong khi đó tỷ lệ xuất huyết ở giai đoạn

mạn tính chỉ là 4,8%. Như vậy, giai đoạn tăng tốc tỷ lệ xuất huyết cao hơn

rõ rệt so với giai đoạn mạn tính có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Các bệnh

nhân có xuất huyết trong nghiên cứu của tôi chủ yếu gặp xuất huyết dạng

chấm, nốt dưới da và niêm mạc, mức độ nhẹ. Trong khi đó, triệu chứng

xuất huyết là một triệu chứng rất hiếm gặp ở giai đoạn mạn tính [2],[4],

[59],[63].

Triệu chứng xuất huyết cũng là một trong các yếu tố liên quan đến

tiên lượng của bệnh. Xuất huyết ở giai đoạn này thường do số lượng tiểu

cầu giảm, đây là một nguyên nhân quan trọng. Ngoài ra, xuất huyết có thể

do chất lượng lượng tiểu cầu không bình thường trong bệnh cảnh

LXMKDH hoặc do rối loạn đông máu [2],[4].

45

4.1.2.4. Hội chứng khối u

Trong kết quả nghiên cứu của tôi (bảng 3.6), giai đoạn tăng tốc tỷ lệ

bệnh nhân có lách to là 100%, gan to là 31,0%, và hạch to là 9,5% ; còn ở

giai đoạn mạn tính tỷ lệ bệnh nhân có lách to là 88,1%, gan to là 26,2%, và

hạch to là 4,8% . Tỷ lệ % bệnh nhân có lách to, gan to và hạch to giữa 2

giai đoạn tăng tốc và giai đoạn mạn tính không thấy có sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê ( p>0,05).

4.1.2.5. Mức độ lách to

Trong kết quả nghiên cứu của chúng tôi ( bảng 3.7), mức độ to của

lách có sự khác biệt rất rõ rệt, ở giai đoạn tăng tốc tỷ lệ lách to độ IV là

59,4% còn giai đoạn mạn tính lách to độ IV chỉ chiếm 31%. Tỷ lệ này giữa

hai giai đoạn có sự khác biệt với p<0,05. Theo Nguyễn Thị Minh An,

Rabinowitz I., Vardiman W.J., ở giai đoạn tăng tốc bệnh nhân thường có

lách to lên và không đáp ứng với điều trị [2],[4],[32],[59],[63]. Tác giả

Nguyễn Anh Trí và tác giả Nguyễn Hà Thanh đều có nhận xét mức độ to

lên của lách và không đáp ứng với điều trị là một dấu hiệu bệnh đang dần

chuyển biến cấp tính [5],[12]. Như vậy , có thể thấy lách to và không đáp

ứng điều trị là một triệu chứng xuất hiện sớm của giai đoạn tăng tốc, là một

tiêu chuẩn để hướng tới chẩn đoán giai đoạn tăng tốc đồng thời liên quan

đến tiên lượng bệnh.

Trong số 42 bệnh nhân lách to thấy có 9 bệnh nhân có triệu chứng

đau vùng lách( chiếm 21,4% ), chủ yếu tập trung ở các bệnh nhân có lách

to độ III, độ IV , đau mức độ nhẹ và trung bình. Triệu chứng đau vùng lách

không có gì khác biệt so với giai đoạn mạn tính, sau khi dùng thuốc giảm

đau hoặc trị liệu hóa chất thấy giảm và hết đau.

46

4.1.2.6. Thời gian trung bình từ khi chẩn đoán giai đoạn mạn tính đến

giai đoạn tăng tốc

Trong kết quả nghiên cứu của tôi (bảng 3.8) , thời gian trung bình

tính từ khi chẩn đoán xác định bệnh lơ-xê-mi kinh dòng hạt giai đoạn mạn

tính đến khi chuyển sang giai đoạn tăng tốc là 36,1 ± 15,3 tháng, nhanh

nhất là 5 tháng còn lâu nhất là 71 tháng. Theo tác giả Whittaker.E. và

Skeffington.B.S ; Tác giả Kantarjian H.M. thời gian từ khi chẩn đoán giai

đoạn mạn tính đến giai đoạn tăng tốc kéo dài khoảng 3-4 năm [35],[37].

Như vậy, kết quả nghiên cứu của tôi cũng tương tự như của các tác giả trên

Giai đoạn tăng tốc tương đối khó xác định rõ trong LXMKDH về

biểu hiện lâm sàng và đặc điểm tế bào học của máu ngoại vi , tủy xương và

lách. Đây là thời điểm mà bệnh nhân chuẩn bị chuyển cấp nhưng lai chưa

có đủ các dấu hiệu để chẩn đoán cấp thực sự ( tỷ lệ tế bào blast thường trên

10% nhưng dưới 20% trong máu ngoại vi và tủy xương). Giai đoạn tăng

tốc có thể rất nhanh , gần như không nhận ra được giữa pha mạn tính và

pha chuyển cấp. Giai đoạn tăng tốc cũng có thể kéo dài vài tháng đến 1

năm trước khi bệnh nhân chuyển cấp thực sự. Nếu được chẩn đoán sớm

giai đoạn tăng tốc và được điều trị bằng phác đồ thích hợp một số có thể

quay trở lại giai đoạn mạn tính hoặc có thể kéo dài giai đoạn này trước khi

bệnh chuyển giai đoạn LXM cấp, đây là giai đoạn khó điều trị và thời gian

sống thêm rất ngắn [2],[4],[35],[36],[37].

4.2. ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM

4.2.1. Các chỉ số máu ngoại vi

Trong kết quả nghiên cứu của tôi (bảng 3.9), ở giai đoạn tăng tốc,

SLHC trung bình là 2,37 ± 0,49 (T/l), lượng HST trung bình là 79,3 ± 13,8

(g/l), còn trong giai đoạn mạn tính SLHC trung bình là 3,15 ± 0,61 (T/l),

lượng HST trung bình là 96,1 ± 17,9 (g/l). Như vậy lượng SLHC, HST

giảm hơn nhiều so với giai đoạn mạn tính, sự khác biệt này có ý nghĩa

47

thống kê với p<0,05. Kết quả trên cho thấy triệu chứng thiếu máu nặng hơn

so với giai đoạn mạn tính là một trong những triệu chứng biểu hiện sớm

của giai đoạn này[2],[4],[65].

Theo bảng 3.9, SLBC trung bình máu ngoại vi giữa 2 giai đoạn mạn

tính và giai đoạn tăng tốc không nhận thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

(p>0,05). Tuy nhiên, có sự khác biệt ở tỷ lệ % tế bào non máu ngoại vi. Ở

giai đoạn tăng tốc tỷ lệ % tế bào blast là 10,1 ± 3,2 (%) và tỷ lệ % bạch cầu

ưa bazơ là 8,0 ± 4,1(%) ; còn ở giai đoạn mạn tính tỷ lệ % tế bào blast là

2,7 ± 1,5 (%) và tỷ lệ % bạch cầu ưa bazơ là 4,1 ± 2,1 (%). Như vậy, tỷ lệ

% tế bào blast và tỷ lệ % bạch cầu ưa bazơ ở giai đoạn tăng tốc cao hơn

nhiều so với giai đoạn mạn tính, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với

p<0,05. Tỷ lệ tế bào non ở máu ngoại vi tăng lên là dấu hiệu báo trước khả

năng chuyển cấp sớm có thể xảy ra [4],[6].

4.2.2. Mức độ giảm tiểu cầu

Theo bảng 3.9 và 3.10, ở giai đoạn tăng tốc, SLTC trung bình là

236,4 ± 193,1 (T/l), còn trong giai đoạn mạn tính SLTC trung bình là 635,8

± 274,8 (T/l). Như vậy lượng tiểu cầu giảm hơn nhiều so với giai đoạn mạn

tính, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Đặc biệt, số bệnh

nhân có SLTC <100 G/l chiếm 23,8% số bệnh nhân, trong khi đó ở giai

đoạn mạn tính chỉ là 0%. Vì vậy, ở giai đoạn tăng tốc, bệnh nhân có biểu

hiện xuất huyết chiếm tỷ lệ khá cao, trong khi đó triệu chứng xuất huyết rất

hiếm gặp ở giai đoạn mạn tính, theo tác giả Nguyễn Hà Thanh, Nguyễn

Ngọc Dũng, Rabinowitz.I., Vardiman.W.J., giai đoạn tăng tốc SLTC có thể

giảm <100 G/l [2],[4],[59],[63].

4.2.3. Các chỉ số tế bào tủy xương

Theo kết quả nghiên cứu của tôi (bảng 3.11) số lượng tế bào tủy

xương giữa hai giai đoạn không nhận thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống

kê (p>0,05). Tuy nhiên, tỷ lệ % tế bào blast trong tủy ở giai đoạn tăng tốc

48

là 14,9 ± 2,8 (%), cao hơn nhiều so với giai đoạn mạn tính, đây là tiêu

chuẩn quan trọng để xác định bệnh đã chuyển sang giai đoạn tăng tốc. Tỷ

lệ % tế bào non ( bao gồm cả tế bào đầu dòng và trung gian) ở giai đoạn

tăng tốc đều tăng lên so với giai đoạn mạn tính, sự khác biệt này có ý nghĩa

thống kê với p<0,05, đây là dấu hiệu công thức bạch cầu chuyển trái báo

hiệu bệnh có thể tiến triển sang giai đoạn LXM cấp [6]. Đồng thời ở giai

đoạn này, tỷ lệ % BCĐTT, nguyên hồng cầu và tỷ lệ % hồng cầu lưới trong

tủy giảm rõ rệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05) so với giai đoạn mạn tính.

Nguyên nhân giảm tỷ lệ % bạch cầu đoạn trung tính, nguyên hồng cầu và

hồng cầu lưới tủy là do quần thể tế bào non ác tính phát triển mạnh, dẫn

đến sự lấn át các quần thể sinh máu bình thường trong tủy xương [2],[4].

49

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu 42 bệnh nhân được chẩn đoán LXMKDH giai đoạn

tăng tốc lần đầu theo tiêu chuẩn của WHO-2001, nhập viện điều trị tại Viện

Huyết học – Truyền máu Trung ương từ tháng 1/2010 đến tháng 12/2012,

chúng tôi rút ra một số kết luận sau :

1. Đặc điểm lâm sàng

Triệu chứng thiếu máu gặp ở 95.2% bệnh nhân ; Nhiễm trùng chiếm

23,8% bệnh nhân và xuất huyết là 28,6% bệnh nhân. 100% bệnh nhân

có lách to, trong đó, chủ yếu lách to độ IV chiếm tới 59,4% tổng số

bệnh nhân ; gan to gặp ở 31% bệnh nhân và hạch to có 9,5% bệnh

nhân. Triệu chứng thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết đều tăng lên;

Lách và hạch to hơn so với giai đoạn mạn tính.

Thời gian trung bình từ khi chẩn đoán LXMKDH giai đoạn mạn tính

đến giai đoạn tăng tốc là 36,1 tháng; nhanh nhất là 5 tháng, lâu nhất là

71 tháng.

2. Đặc điểm huyết học

Ở máu ngoại vi : SLHC trung bình là 2,37 ± 0,49 (T/l), lượng HST trung

bình là 79,3 ± 13,8 (g/l) và SLTC trung bình là 236,4 ± 193,1 (G/l) , đều

giảm so với giai đoạn mạn tính, trong đó 23,8% số bệnh nhân có SLTC

giảm < 100 G/l ; Tỷ lệ tế bào blast là 10,1 ± 3,2 (%) và BC bazơ là 8,0 ±

4,1 (%) , tăng cao rõ rệt so với giai đoạn mạn tính.

Ở tủy xương : Tỷ lệ % tế bào blast (bao gồm cả nguyên tủy bào và tiền tủy

bào) là 14,9 ± 2,8 (%), cao hơn nhiều so với giai đoạn mạn tính. Tỷ lệ %

BCĐTT là 23,8 ± 2,9 (%), nguyên hồng cầu là 4,1 ± 2,2 (%) và tỷ lệ %

hồng cầu lưới là 0,5 ± 0,2 (%) . Tỷ lệ % BCĐTT, nguyên hồng cầu và tỷ lệ

% hồng cầu lưới trong tủy giảm rõ rệt so với giai đoạn mạn tính.

50

KIẾN NGHỊ

1. Bệnh nhân LXMKDH giai đoạn mạn tính khi đến khám bệnh định kỳ nếu

có một trong các dấu hiệu sau : Thiếu máu mức độ nặng hơn trước, có

triệu chứng xuất huyết, nhiễm trùng, hạch to, gan to và lách to hơn trước

không đáp ứng với điều trị , cần phải lưu ý cho bệnh nhân làm xét nghiệm

huyết tủy đồ để chẩn đoán sớm giai đoạn tăng tốc, trước khi chuyển cấp

thực sự, điều trị kịp thời và hợp lý.

2. Cần tiếp tục mở rộng nghiên cứu đầy đủ các giai đoạn của LXMKDH với

số lượng bệnh nhân lớn hơn, về các phương diện : Lâm sàng , huyết tủy

đồ, tế bào, đông máu, di truyền và miễn dịch học nhằm giúp công tác phát

hiện sớm giai đoạn này để có phương án điều trị kịp thời.

51

TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT

1. Nguyễn Thị Minh An (2004). ” Bệnh lơxêmi kinh dòng hạt” , Bệnh

học nội khoa 1, tr. 119-124.

2. Nguyễn Hà Thanh (2003). "Nghiên cứu điều trị lơxêmi kinh dòng hạt

giai đoạn mạn tính bằng Hydroxyurea đơn thuần và phối hợp với ly tách

bạch cầu tại Viện Huyết học - Truyền máu". Luận án tiến sỹ y học

chuyên ngành Huyết học - Truyền máu.

3. Nguyễn Ngọc Dũng (2006). “ Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và

huyết học của Lơ xê mi cấp chuyển từ Lơ xê mi kinh dòng hạt ”, Luận

án thạc sỹ y học chuyên ngành Huyết học - Truyền máu.

4. Nguyễn Ngọc Dũng, Nguyễn Anh Trí (2007). “ Một số đặc điểm lâm

sàng bệnh Lơ xê mi kinh dòng hạt giai đoạn Lơ xê mi cấp thực sự ”,

Tạp chí Y học thực hành (2007) – Số 10 tập 581+582, tr 11-13.

5. Nguyễn Anh Trí (1993). “ Đặc điểm lâm sàng và huyết học của quá

trình chuyển thành lơxêmi cấp sau một số bệnh cơ quan tạo máu ở

người lớn tuổi ”, Luận án Phó tiến sĩ khoa học chuyên ngành Huyết

học-Truyền máu, tr. 3-91.

6. Nguyễn Anh Trí, Nguyễn Hữu Toàn (1995). “ Lơxêmi cấp ”, Từ tiền

lơxêmi đến lơxêmi, tr. 5-46.

7. Nguyễn Anh Trí (2002). “ Điều trị bệnh lơxêmi kinh dòng hạt ”, Điều

trị các bệnh máu ác tính cơ quan tạo máu, Nhà xuất bản Y học, tr. 104-

121.

8. Bạch Quốc Tuyên (1991). “ Bệnh bạch cầu hạt kinh ”, Bài giảng Huyết

học-Truyền máu, tr. 119-124.

9. Đỗ Trung Phấn (2003). " Leukemia mạn dòng hạt “, Bệnh lý tế bào

nguồn tạo máu, Nhà xuất bản Y học, tr. 69-74.

10. Nguyễn Thị Minh An, Đỗ Xuân Thiêm, Thái Quý, Bạch Quốc

Tuyên (1985). “ Các loại bệnh cơ quan tạo máu gặp ở Viện Huyết Học

và Truyền máu – Bệnh viện Bạch Mai từ năm 1979-1984”, Y học Việt

Nam 129 (4), tr. 119-124.

11. Nguyễn Thị Quỳnh Nga, Nguyễn Hà Thanh, Nguyễn Thị Minh An

(1995). “ Một số nhận xét về lâm sàng và điều trị hai trường hợp lơxêmi

kinh dòng hạt có biến chứng tắc tĩnh mạch dương vật ”, Kỷ yếu công

trình nghiên cứu khoa học 4, Trường Đại học Y Hà Nội, tr. 183-184.

12. Nguyễn Hà Thanh (2001). “ Một số nhận xét bước đầu về thời gian

sống thêm của các bệnh nhân leukemia kinh dòng hạt điều trị bằng

Hydroxyurea đơn thuần và phối hợp với ly tách bạch cầu tại Viện Huyết

học-Truyền máu “, Luận án tiến sĩ Y học chuyên ngành Huyết học-

Truyền máu 1999-2001, Nhà xuất bản Y hoc, tr. 69-74.

13. Lê Quế , Nguyễn Anh Trí (1993). “ Bệnh máu và bệnh lơxêmi cấp sau

các bệnh máu gặp tại Bệnh Viện Việt – Xô (1/1980-6/1992) ”, Y học

thực hành 1, tr. 10-13.

14. Nguyễn Anh Trí , Nguyễn Hữu Toàn (1985). " Lơxêmi cấp", Từ tiền

lơxêmi đến lơxê mi cấp, NXB Y học, tr. 113-183.

15. Nguyễn Hà Thanh (2004). “ Nhiễm sắc thể Philadelphia trong bệnh

lơ-xơ-mi kinh dòng hạt ”, Một số chuyên đề Huyết học-Truyền máu 1,

Nhà xuất bản Y học, tr. 128=141.

16. Trần Văn Bé (1992). “ Tình hình bệnh máu tại trung tâm Truyền máu

– Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh (1990-1992) ”, Báo cáo tại Hội

nghị Huyết học-Truyền máu thành phố Hồ Chí Minh 1992.

17. Trần Văn Bé (1998). “ Leukemia kinh dòng hạt ”, Huyết học lâm sàng,

Nhà xuất bản Y học, tr. 143-148.

18. Bạch Quốc Tuyên (1979). “ Lơxêmi hạt kinh”, Huyết học tập 2, Nhà

xuất bản Y học, tr. 85-92.

19. Nguyễn Thị Minh An (1990). " Đặc điểm Bệnh Lơxêmi kinh dòng hạt

ở người trưởng thành ở Việt Nam “, Y học Việt Nam 150 (1), tr. 16-20.

20. Trần Thị Liên, Nguyễn Công Khanh, Nguyễn Thị Minh An (1986).

“ Sự biến đổi bộ NST ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu kinh thể tủy, bệnh

bạch cầu cấp thể lympho và thể tủy ”, Y học Việt Nam 2 (131), tr. 15-24.

21. Đặng Quý Đức (1993). “ Hóa học tế bào trong huyết học ”, Máu của

các bạn, tr. 1-3.

22. Thái Quý (1990). “ Ứng dụng các phản ứng hóa học tế bào chẩn đoán

Lơxêmi ”, Y học Việt Nam 1, tr. 35-37.

23. Nguyễn Anh Trí (2002). “ Một số nhận xét về sự chuyển đổi qua lại

giữa các thể bệnh trong hội chứng tăng sinh tủy (MPS) ”, Kỷ yếu công

trình nghiên cứu khoa học Huyết học-Truyền máu 1999-2001, Nhà xuất

bản Y học, tr. 96-102.

24. Bạch Quốc Tuyên , Thái Quý (1974). “ Một số nhận xét điều trị

Lơxêmi ở bệnh viện Bạch Mai (1969-1973) ”, Kỷ yếu công trình : Một

số công trình nghiên cứu khoa học Huyết học-Truyền máu, tr. 251-258.

25. Nguyễn Anh Trí , Lê Quế (1997). “ Lâm sàng, huyết học và điều trị

bệnh Lơxêmi kinh dòng hạt tại Bệnh viện Hữu Nghị (1980-1996) ”, Y

học thực hành (322) 2, tr. 30-32.

26. Nguyễn Thị Minh An (1981). “ Bệnh Lơxêmi kinh thể tủy ở Khoa Nội

Bệnh viện Bạch Mai từ năm 1973-1980 ”, Nội khoa Việt Nam 3, tr. 6-

15.

27. Trần Thị Minh Hương , Đỗ Trung Phấn (2002). “ Tình hình bệnh

máu tại Viện Huyết Học-Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai ”, Kỷ yếu

công trình nghiên cứu khoa học Huyết học-Truyền máu, Nhà xuất bản Y

học, tr. 15-24.

28. Bạch Quốc Tuyên , Phạm Quang Vinh và cộng sự (1986). “ Một vài

nhận xét về những biến đổi NST gặp trong Lơxêmi ”, Thông tin di

truyền Việt Nam 2, tr. 27-31.

29. Phạm Quang Vinh (1985). Một vài nhận xét về những biến loạn NST

gặp trong bệnh Bạch cầu – Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ nội trú Bệnh viện

1981-1985 chuyên ngành Huyết học-Truyền máu, tr.20-26.

30. Kỹ thuật xét nghiệm huyết học và truyền máu ứng dụng trong lâm sàng,

Nhà xuất bản Y học, tr. 34-44.

31. Trương Công Duẩn , Trần Hồng Thủy (2005). “ Hóa học tế bào ”,

Kỹ thuật xét nghiệm huyết học và truyền máu ứng dụng trong lâm sàng,

Nhà xuất bản Y học, tr. 34-44.

32. Nguyễn Thị Minh An (1989). "Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, huyết học

và tiến triển của bệnh lơxêmi kinh dòng hạt", Luận án PTS Y học.

II. TÀI LIỆU TIẾNG ANH

33. Hughes T.P & Goldman J.M. (1991). “ Chronic Myeloid Leukemia

” , Essential Haematology : Basic Principles and Practice, Churchills

Livingstone, pp. 854-869.

34. Lichtman A.C. (1990). “ Chronic myelogenous leukemia and related

disorders ”, William’s Hematology, Mc Graw-Hill, pp. 202-223.

35. Kantarjian HM. (2001). “Review of Chronic Myelogenous

Leukemia”, Fall 2001, vol 6 (3), pp. 3-8.

36. O’Dwyer.M.E., Mauro.M.J. (2002). ”The impact of clonal evolution

on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML”,

Blood 100, pp. 1628-1633.

37. Whittaker.E., Skeffington.B.S (2000). “ CML, A paradigm Of

Malignancy : New Developments In The Treatment Of Hemaetological

Malignancies ”, Student Medical Journal, pp. 23-28.

38. Gale R.P (1985). “ Review : The molecular biology of chronic

myelogenous leukemia”, British Journal of Haematology 60, pp. 395-

408.

39. Goldman J.M. (1987). “ Anovation : The Philadelphia chromosome :

From cytogenetics to oncogenes”, British Journal of Haematology 60,

pp. 435-436.

40. Goldman J.M. (1989). “ Chronic myeloid leukaemia “, Postgraduate

Haematology, Butterworth-Heinemann Ltd, pp. 451-462.

41. Ludlam A.C. (1990). “ Chronic myeloid leukemia”, Clinical

Haematology, Churchill Livingstone, pp.156-164.

42. Kantarjian HM., Deisseroth A., Kurzrock R., et al (1993). “Chronic

Myelogenous Leukemia: A Concise Update”, Blood 82 (3), pp. 691-

703.

43. Bain B.J., Clark D.M., Lampert I.A. (1992). “ Myeloproliferative

disorders”, Bone Marrow Pathology, Blackwell Science, pp. 126-152.

44. Plas D.C., Hermans A.B.C., Soekarman D. , et al (1989). “

Cytogenetic and Molecular Analysis in Philadelphia negative CML “,

Blood 73 (4), pp. 1038-1044.

45. Silver R.T. (1990). “ Chronic Myeloid leukemia : A Perspective of the

Clinical and Biologic Issue of the Chronic Phase ”,

Haematology/Oncology clinics of North America, 4 (2), pp. 319-331.

46. Bedi A., Zenbauer B.A., Sharis S.J., et al (1994). “ Inhibition of

apoptosis by BCR-ABL in chronic myeloid leukemia ” , Blood 83, pp.

2038-2044.

47. Matzourani M., Viniou N., Stavroyianni N., et al (1996). “

Prognostic Significance og the Type of BCR-ABL transcript in chronic

myelogenous leukemia ”, British Journal og Haematology, 93

Suplement 2, pp. 70.

48. Ben-Neriah Y., Daley G.Q., Mes-Masson A.M., et al (1986). “ The

chronic myelogenous leukemia-specific p210 protein is the product of

the bcr-abl hybride gene ”, Science 233, pp. 212-214.

49. Gordon M.Y., Lewis J.L., Goldman J.M. (1996). “ Primitive chronic

myeloid leukemia ( CML) cell fail to respond to stroma-mediated

control of proliferation ” (Abstract), British Journal og Haematology

93, pp. 69.

50. Dubrez L., Eymin B., Droin N., et al (1998). “ BCL-ABL Delays

Apoptosis Uptream of Procaspase-3 Activation ”, Blood 91 (7), pp.

2415-2422.

51. Gordon M.Y. & Goldman J.M. (1996). “ Review : Cellular and

molecular mechanisms in chronic myeloid leukemia : Biology and

treatment “, British Journal og Haematology 93, pp. 69.

52. Fizerald P.H., Beard M.E.J., Morris C.M. , et al (1987). “ Ph-

negative myeloid leukemia ”, British Journal og Haematology 66, pp.

311-314.

53. Ganesan T.S., Rassool F., Gou A-P., et al (1986). “ Rearrangement of

the bcr Gene in Philadelphia Chromosome – Negative Chronic Myeloid

Leukemia ”, Blood 68 (4), pp. 957-960.

54. Marmont A., Frassoni F., Bacigalupo A., et al (1984). “ Recurrence

of Ph1 – possitive leukemia in donor cells after marrow transplantion for

chronic granulocytic leukemia ”, The New England Journal of

Medicine 310 (14), pp. 903-905.

55. Smith J.L., Heereema N.A. & Provisor A.J. (1985). “ Leukemic

transformation of engrafted bone marrow cells ”, British Journal og

Haematology 60, pp. 415-422.

56. Hoffbrand A.V. & Goldman J.M. (1991). “ Chronic Meyloid

Leukemia”, Haematology : Basic Principles and Practise, Churchills

Livingstone, pp. 854-869.

57. Naiem F. (1998). “ Chronic myeloproliferative disorders”, Pathology

of bone marrow, William & Wilkins, pp. 166-188.

58. Lichtman M.A. & Rowe J.M. (1982). “ Hyperleukocytic Leukimias :

Rheological, Clinical and Therapeutic Considerations “, Bood 60 (2),

pp. 279-283.

59. Canellos G.P. (1990). “ Clinical chararteristics of the Blast phrase of

Chronical Granulocytic Leukemia ”, Haematology/Oncology clinics of

North America, 4 (20), pp. 359-365.

60. Vadiman W.J., Harris L.N., Bruning D.R (2002). “ The World

Health Organization (WHO) Classification of the myeloid neoplasm ”,

Blood 100 (7), pp. 2292-2298.

61. Kantarjian HM., Smith T.L., McCredia K., et al (1985). ” Chronic

Myelogenous Leukemia : A multivariate analysis of the associations of

patient characteristics and therapy with survival ”, Blood 66 (6), pp.

1326-1335.

62. William W.J., Nelson D.A. (1995). “ Examination of the marrow”,

William’s Haematology, Mc Graw-Hill, pp. 15-22.

63. Kantarjian HM., Keating MJ., Talpaz M., (1987). “ Chronic

myelogenous leukemia in blastic crisis. Analysis of 242 patients ”, Am J

Med, 83 (3) : 445-54.

64. Rabinowitz.I., Larson R.S. (2004), "Chronic Myeloid Leukemia",

Wintrobe's Clinical Hematology, Lippincott Williams and Wilkins, pp.

2235-2258.

65. World Health Organization (2001), “ Pathology and Genetics :

Tumours of Haematopoietic anh Lymphoid Tissue ”, WHO

Classification of Tumours, WHO pres, pp. 16-26.

PHỤ LỤC

MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

I. HÀNH CHÍNH

I.1. Họ và tên: Tuổi : Giới : Nam/Nữ

I.2. Mã bệnh án :

I.3. Ngày chẩn đoán đầu tiên giai đoạn mạn tính :

I.4. Ngày vào viện :

II. LÂM SÀNG :

Biểu hiện lâm sàngCó (độ) Không

Xuất huyết

Nhiễm trùng (sốt)

Gan to

Lách to

Hạch to

III. XÉT NGHIỆM

III.1. Tế bào máu ngoại vi : Ngày xét nghiệm ( ngày đầu tiên ) :

SLH

C

HG

B

SLT

C

SLB

C

Blas

t

NT

B

TT

B

T

B

HT

B

Đũ

a

BCT

T

Baz

ơ

Axi

t

III.2. Tủy đồ : Số tủy đồ :

SLTB

tủy

Mật độ

mẫu TC

Dòng

HC(%)Blast NTB TTB TB HTB Đũa BCTT Bazơ Axit

III.3. Siêu âm : Nếu gan, lách to ghi : Gan (cm) ; Lách : (cm)

III.4. Nhiễm sắc thể :

III.5. Gen : P210 : P190 :

Kết luận : CML …………………………………………………………….