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Luis Madero. Jefe del Servicio de Oncohematología PediátricaH. Infantil Universitario Niño Jesús
Catedrático de la U. Autónoma de Madrid
Julián Sevilla. Médico adjuntoServicio de Hemato-Oncología Pediátrica
H. Infantil Universitario Niño Jesús
ESPECIFICIDAD DE LA TERAPIA DE LASLEUCEMIAS EN EL SÍNDROME DE DOWN
Primeras descripciones
Mongolism and congenital leukemiaSchunk GJ, Lehman WL. J Am Med Assoc 1954; 155: 250-251
The simultaneous occurrence of leukemia
and mongolism; report of four cases.Krivit W, Good RA. AMA J Dis Child 1956; 91: 218-222.
Diferencias leucemia aguda mieloblástica
y linfoblástica con niños sin síndrome de
Down
Diferencias frente a niños sin síndrome de Down en leucemia mieloblástica
Lie SO. Eur J Pediatr 1989; 148: 382-388
“…Estos pacientes (Down) son más sensibles de lo habitual a la terapia
citotóxica…. Entre 1975-86 tratamos 16 pacientes … Perdimos tres en la inducción,
el resto alcanzaron la remisión y permanecen libres de enfermedad”
Diferencias frente a niños sin síndrome de Down
Ravindranath Y et al. Blood 1992; 80: 2210-2214
Diferencias en los resultados terapéuticos
Ravindranath Y et al. Blood 1992; 80: 2210-2214
¿Se confirmó posteriormente?
Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615
Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615
¿Se confirmó posteriormente?
68%
35%
Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615
¿Se confirmó posteriormente?
¿Se confirmó posteriormente?
Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615
Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615
Conclusiones
1. Mejor respuesta a quimioterapia
convencional
2. Mayor toxicidad a la quimioterapia
3. Mayor mortalidad en caso de intensificar
la quimioterapia
4. No existe indicación de trasplante en 1ª
remisión completa
Webb DKH. Br J Haematol 2005; 131: 3-7
Rao A et al. Br J Haematol 2005; 132: 576-583
MRC AML 10 y AML12
Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia
Leucemia mieloblástica
Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251
Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia
Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251
Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia
Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251
Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia
Los mieloblástos en pacientes con
síndrome de Down son más sensibles
Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251
No solo para LMA M7
Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615
¿Cuál es la base química de estas diferencias?
¿Cuál es la base química de estas diferencias?
Cistationina beta sintetasa (CBS)
¿Cuál es la base química de estas diferencias?
Aumento de incorporación del Ara-CTP al DNA
¿Cuál es la base química de estas diferencias?
Aumento de Ara-CTPWayne State University School of Medicine, Detroit
¿Cuál es la base química de estas diferencias?
¿Cuál es la base química de estas diferencias?
¿Cuál es la base química de estas diferencias?
¿Cuál es la base química de estas diferencias?
¿Cuál es la base química de estas diferencias?
Descenso de dCTP
¿Explica esto todas las diferencias?
Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia
Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251
¿Explica esto todas las diferencias?
Mutaciones en GATA1 en leucemia megacarioblástica de pacientes con síndrome de
Down
Aumento de actividad de superóxido dismutasa
Mutaciones en GATA1 en leucemia megacarioblástica de pacientes con síndrome de Down
Exon 2
Síndrome de Down
Exon 2
No síndrome de Down
GATA 140 kDa
GATA 150 kDa
Mutaciones en GATA1 en leucemia megacarioblástica de pacientes con síndrome de Down
Exon 2
Síndrome de Down
Exon 2
No síndrome de Down
GATA 140 kDa
GATA 150 kDa
CDAlf CDAsf CDA gen
Expresión de CDA
Expresión de CDA
Síndrome de Down
No síndromede Down
CITIDINA-DEAMINASA
¿Cuál es la base química de estas diferencias?
Aumento metabolismo de Ara-C a Ara-U
Ara-U
Ara-CTP
¿Cuál es el futuro en leucemia
mieloblástica?
¿Cuál es el futuro en leucemia mieloblástica?
Estudiar grupos de riesgo: edad
Gamis AS. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 13-20
¿Cuál es el futuro en leucemia mieloblástica?
Estudiar grupos de riesgo:
ALCANZAR REMISIÓN EN EL DÍA +7
Gamis AS. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 13-20
¿Cuál es el futuro en leucemia mieloblástica?
1. Reducir dosis sin afectar a la
supervivencia (A2971)
2. Eliminar o reducir la profilaxis en SNC
¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?
¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?
Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602
Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia
Leucemia linfoblástica
Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251
Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia
1. Los mieloblástos en SD son más
sensibles
2. Los linfoblastos no difieren en su
sensibilidad de los de niños sin SD
Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251
¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?
Whitlock JA. Blood 2005; 106: 4043-4049
¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?
Whitlock JA. Blood 2005; 106: 4043-4049
1983 - 1989
1989 - 1995
¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?
Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602
¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?Primera
Peor inducción a la remisión en
los grupos de riesgo estándar Whitlock JA. Blood 2005; 106: 4043-4049
¿Por qué el riesgo estandar tiene peor pronóstico?
Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602
1. Uso de antraciclinas en alto riesgo
¿Por qué el riesgo estandar tiene peor pronóstico?
Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602
1. Uso de antraciclinas en alto riesgo
2. Factores biológicos desfavorables en
estudios retrospectivos
¿Factores biológicos desfavorables en estudios retrospectivos?
Basal M et al. Lymphoblast biology and outcome among children with Down syndromeand ALL treated on CCG-1952. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 21-28
Subgrupos específicos tienen igual
pronóstico que en población sin síndrome
de Down• TEL-AML1
• Hiperdiploides
¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?Segunda
Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602
1. Mayor toxicidad de los fármacos empleados
2. Mayor susceptibilidad a las infecciones
3. Mayor susceptibilidad a otras complicaciones
Mayor toxicidad por quimioterapiaMetotrexate
Retraso en su eliminación
• Alteraciones en su poliglutaminación
• Aumento de la depleción del folato reducido
por sobrexpresión de CBS
• Sobreexpesión del transportador de folato
reducido (crm 21)
Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602
Mayor toxicidad por quimioterapia
Célulasmononucleares
Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251
Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia
1. Los mieloblástos en SD son más
sensibles
2. Los linfoblastos no difieren en su
sensibilidad de los de niños sin SD
3. Las células mononucleares no son más
sensibles, lo que no explica la toxicidad
a quimioterapiaZwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251
Infección
Aumento de estomatitis por quimioterapia
Disfunción de linfocitos B y T
Alteración de la función fagocítica
Basal M et al. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 21-28
Infección
Aumento de mortalidad infecciosa durante la inducción a la
remisión y posteriormente
Basal M et al. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 21-28
Otras complicaciones
1. Hiperglicemia
2. Mayor duración de la
hospitalización
3. No mayor número de
complicaciones cardiacas
Basal M et al. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 21-28
Conclusiones
La leucemia mieloblástica tiene
mejor pronóstico
Se tratan de definir grupos de
riesgo
Conclusiones
La leucemia linfoblástica tiene
pronóstico comparable de
acuerdo a grupos de riesgo
Conclusiones
Mayor número de complicaciones
durante el tratamiento
Muchas gracias
Muchas gracias
Sensibilidad a quimioterapia
Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251
Sensibilidad a quimioterapia
Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251