Lupus nefrīts

Lupus nefrītsEdgars Volosnuhins MF V

•Sistēmiskā sarkanā vilkēde (lupus erythematosus disseminatus- LED) ir hroniska iekaisīga, autoimūna slimība, kas skar dažādas ķermeņa orgānu sistēmas (nieres, ādu, locītavas, plaušas, nervu sistēmu, sirdi, u.c.)

•LED bojājumu pamatā ir autoantivielu un imūno kompleksu veidošanās

Amerikas reimatoloģijas koledžas ieviestie LED diagnostiskie kritēriji

1. Tauriņveida eritēma- plakana vai pacelta eritēma virs malārajiem pacēlumiem

2. Diskveida izsitumi- eritematozi, cirkulāri pacelti perēkļi ar keratīna lobīšanos; var novērot arī atrofisku rētošanos

3. Fotosensitivitāte- UV stari veicina izsitumu veidošanos4. Orālas čūlas- ārsta novērotas orālas vai nazofaringeālas čūlas5. Artrīts- neerozīvs 2 vai vairāk perifērās locītavās6. Serozīts- pleirīts vai perikardīts7. Nieru bojājums- proteīnūrija >0,5 g/d vai šūnu cilindri8. Neiroloģiskas izpausmes- krampju lēkmes vai psihozes bez

citiem iespējamiem cēloņiem 9. Hematoloģiskas izmaiņas- hemolītiskā anēmija ar

retikulocitozi, leikopēnija <4000/mm3, limfopēnija<1500/mm3, trombocitopēnija< 100’000/mm3

10.Imunoloģiskas izpausmes- anti-dsDNS; anti-Sm un/vai anti-fosfolipīdu antivielas

11.Anti nukleārās antivielas- (ANA un to apakštipi anti-dsDNS, anti-Sm, Anti-Ro, Anti-La u.c.)

•Ja pacienta slimības vēsturē ir dokumentēti 4 vai vairāk no šiem kritērijiem augsta varbūtība LED diagnozei (jūtīgums 75%, specifiskums 95%)

Tan EM et al:Arthritis Rheum 25:1271, 1982; update by MC Hochberg, Arthritis Rheum 40:1725, 1997

LED nefrīta epidemioloģija•LED un LED nefrīta incidenci un

prevalenci ietekmē vecums, dzimums, etniskā piederība (afroamerikāņiem biežāk)

•LED biežums ♀ 10: ♂ 1•LED prevalence ASV ir aptuveni

40/100’000•Slimības sākums visbiežāk 20-40 gados•Nieru patoloģija 20-60% gadījumu

Edgar V. Lerma, Allen Nissenson, Nephrology Secrets, 3e (Mosby, 2012)

LED klasifikācija•2004. gadā Starptautiskā Nefrologu

asociācija kopā ar Nieru patologu asociāciju atjaunoja esošo PVO klasifikāciju.

•Jaunā klasifikācija vislabāk apraksta klīniskās un histoloģiskās ainas korelāciju, sniedz prognostisko informāciju un kalpo par pamatu terapijas rekomendācijām

•Klasifikācija pamatojas uz GM, imūnfluorescenci un EM ainu

•Izšķir 6 klases

I klase- minimāli mezangiāls lupus nefrīts

• Morfoloģiski: Normāla morfoloģija gaismas mikroskopijā, taču elektronmikroskopiski un imūnfluorescenes mikroskopijā redz minimālus mezangiālus imūndepozītus

• Klīniski: Parasti nav nieru bojājuma izpausmes.

Jurgen Floege, Richard J. Johnson et al. Comprehensive Clinical Nephrology, 4th Edition (Saunders, 2010)

II klase- mezangiāli proliferatīvs lupus nefrīts• Morfoloģiski: Mezangiālo šūnu

hipercelularitāte ar imūno kompleksu izgulsnēšanos mezangijā.

• Klīniski: Līdzīgi kā I klases pacientiem klīniskās izpausmes novēro reti. Pacientiem var būt paaugstināts anti-dsDNS a/v vai arī hipokomplementēmija, taču parasti urīna sediments ir neaktīvs, GFĀ nav samazināts un proteīnūrija reti ir virs 1g/24h

Prognoze un terapija I un II klases lupus nefrīta pacientiem•Pacientiem ar I un II klases led nefrītu

prognoze ir ļoti laba. • I klases lupus nefrīts ārstējams vadoties pēc

ekstrarenālām izpausmēm.•Ja II klases lupus nefrīta pacientiem

proteīnūrija līdz 1g/24h, tad terapija analogi I klases pacientiem

• II klases lupus nefrīta pacientiem ar proteīnūriju 3>g/24h iesaka terapiju ar glikokortikoīdiem vai kalcineirīna inhibitoriem kā pie minimālu pārmaiņu glomerulonefrīta (MPG)

• Sākotnējā terapija prednizolons devā pa 1mg/kg (max 80mg) 1x dienā

• vai alternējošo dienu terapija devā pa 2mg/kg (max 120 mg) prednizolona katru otro dienu 1x dienā

• GK terapiju lieto 4-16 nedēļas• Pēc remisijas sasniegšanas GK pakāpeniski atceļ 6

mēnešu laikā• Pacientiem, kuriem ir bieži recidīvi vai tie ir

steroīdatkarīgi, iesaka kalcineirīna inhibitorus uz 1-2 gadiem.

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2 : 139–274.

III klase- fokāls lupus nefrīts

• Morfoloģiski: ▫ fokāls (mazāk par 50%),

segmentāls vai retāk globāls endo- vai ekstrakapilārs proliferatīvs glomerulonefrīts

▫ Fokāli subendoteliāli depozīti, neliela mezangija ekspansija

▫ Novēro arī nekrozes, hialīnos trombus, pusmēnešus un “vadu cilpas” (wire loops)

▫ Bez aktīvajiem bojājumiem novēro arī hroniskos- segmentāla vai globāla glomeruloskleroze


Pamatojoties uz aktīviem un hroniskiem bojājumiem izšķir apakšklases: III A- fokāls proliferatīvs lupus nefrītsIII A/C- fokāls proliferatīvs un sklerozējošs nefrītsIII C- fokāls sklerozējošs nefrīts

http://library.med.utah.edu/WebPath/RENAHTML/RENAL092.html



Klīniskā aina•Pacientiem ar III A vai A/C klasēm bieži ir

mikrohematūrija, hipertensiija, zemi komplementa līmeņi un proteīnūrija.

•¼-1/3 no pacientiem būs nefrotiskais sindroms

•1/3 būs paaugstināta seruma kreatinīna koncentrācija

•Pacientiem ar III C klasi parasti ir hipertensija un samazināta nieru funkcija, taču bez aktīva urīna sedimenta

Prognoze•Pacientiem, kuriem iekaisumā iesaistīti

tikai daži glomeruli, reakcija uz terapiju ir laba un mazāk par 5% progresē līdz HNS V 5 gadu laikā

•Pacientiem ar vairāk izteiktu proliferāciju un vairāk iesaistītiem glomeruliem prognoze līdzīga IV klases pacientiem

IV klase- difūzs lupus nefrīts

• Morfoloģija: ▫ Difūzas proliferatīvas

ekstra- un endokapilāras▫ Difūzi subendoteliāli

imūndepozīti un mezangiālas izmaiņas

• Skartajos glomerulos izmaiņas var būt gan globālas, gan semgentālas

• Izmaiņas var būt gan aktīvas, gan hroniskas


•IV klasei izšķir šādas apakšklases: ▫IV-S(A) vai IV G(A)- difūzs, segmentāls vai

globāls ploriferatīvs lupus nefrīts▫IV-S(A/C) vai IV-G(A/C)- difūzs segmentāls

vai globāls proliferatīvs un sklerozējošs lupus nefrīts

▫IV-S(C) vai IV-G(C)- difūzs segmentāls vai globāls sklerozējošs lupus nefrīts

Klīniskā aina• Parasti ir augsta seroloģiskā

aktivitāte (augsti anti-dsDNS un zemi komplementa rādītāji)

• Novēros aktīvu urīna sedimentu, tai skaitā eritrocītu cilindrus

• Bieži būs hipertensija, samazināta nieru funkcija, proteīnūrija nefrotiskā sindroma līmenī līdz pat 50% gadījumu

Prognoze•Gan III klases, gan IV klases lupus nefrīts

ir agresīvas proliferatīvas nefrīta formas•Abu patoloģiju gadījumā indicēta aktīva

imūnsupresīva terapija•Līdz ar imūnsupresīvas terapijas

ieviešanu IV klases pacientu dzīvildze ir izteikti uzlabojusies:

1953.–1969. gadam, piecu gadu dzīvildze 17%



2000–2010. gadam, piecu gadu dzīvildze 90–95%


Terapija• Terapija sastāv no 2 posmiem

sākotnējās terapijas (indukcijas fāzes) un balstterapijas

• Sākotnējās terapijas pamatā ir p/o prednizolons devā 1mg/kg (min 4 nedēļas), kura deva pēc tam tiek mazināta 6-12 mēnešu laikā līdz balstterapijas devai

• Glikokortikoīdiem iesaka pievienot: i/v ciklofosfamīdu devā 0.5–1

g/m2; 1x mēnesī uz 6 mēnešiem (NIH režīms)

i/v ciklofosfamīdu devā 500 mg; 1x/2nedēļās 3 mēnešus (Euro lupus)

Orālu ciklofosfamīdu devā 1.0–1.5 mg/kg/d

Orālu MMF līdz 3g dienā 6 mēnešus

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2 : 139–274.

Balstterapija• Pēc sākotnējās terapijas pabeigšanas tiek rekomendēta

balstterapija ar azatioprinu devā pa 1.5–2.5 mg/kg/d vai MMF devā pa 1–2 g/d kopā ar zemas devas glikokortikoīdiem ≤10 mg/dienā prednizolona.

• Pacientiem, kuri netolerē MMF vai azatioprinu, tos iesaka aizvietot ar kalcineirīna inhibitoriem

• Balstterapiju pēc remisijas sasniegšanas iesaka turpināt vēl vismaz 12 mēnešus pirms devas pakāpeniskas samazināšanas

• Ja pēc 12 mēnešiem remisija nav sasniegta, iesaka atkārtotu biopsiju, lai noskaidrotu vai ir nepieciešama terapijas maiņa

• Ja devas mazināšanas laikā pasliktinās nieru funkcijas vai proteīnūrija iesaka devu atkal palielināt līdz iepriekšējai efektīvai devai

V klase- membranozs lupus nefrīts

• Morfoloģija: Sabiezētas bazālās membrānas, ar difūziem subepiteliāliem imūniem depozītiem.

• Pacientus, kuriem novēro arī subendoteliālus depozītus un proliferāciju klasificē kā V+III, vai V+IV

• Klīniski: Parasti izpaužās ar nefrotisko sindromu, taču biopsijas brīdī 40 % būs subnefrotiska proteīnūrija. Un līdz pat 20% proteīnūrija var būt līdz pat 1g/24h. Kā arī citiem nefrotiskā sindroma pacientiem, ir paaugstināts trombožu risks

http://emedicine.medscape.com/article/330369-workup#aw2aab6b5b5aa



Prognoze un terapija• HNS V attīstās 8-12% pēc 7-12 gadiem• Trombotiskās komplikācijas attīstās 13-23% pacientu.• GFĀ samazinājumu novēro līdz 20% pacientu• Spontāna smagas proteīnūrijas remisija ir ļoti reta• Terapija:

▫Pacientiem, kuriem proteīnūrija nesasniedz nefrotiskā sindroma lielumu, iesaka lietot antihipertensīvu un antiproteīnūrisku terapiju. Un uzsāk GK terapiju vadoties pēc ekstrarenālām izpausmēm

▫Pacientiem ar nefrotisku protēinūriju un izolētu V klasi, bez augstākminētās terapijas pievieno arī glikokortikoīdus (5-10 mg/24h) un ciklofosfamīdu (0,5-1 g/m2/1x mēnesī) vai ciklosporīnu (4–6 mg/kg/24h), vai MMF (1-1,5 g 2x/dienā), vai azatioprinu (1–2 mg/kg/24h)

▫Terapijas ilgums vismaz 6 mēnešiKDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis.

VI klase- sklerotisks lupus nefrīts• Morfoloģija: 90% vai vairāk

glomerulu globāli sklerozēti, tubulāra atrofija, intersticiāla fibroze, nenovēro imunoloģisku aktivitāti

• Klīniskā aina: Smagi nieru darbības traucējumi līdz pat HNS V, var novērot arī proteīnūriju un dažkārt hematūriju

• Terapija: Antiproteīnūriska un antihipertensīva terapija, imūnsupresīva terapija- vadoties pēc ekstrarenālām izpausmēm




Hidroksihlorohīna (HH) lietošana• Pacientiem ar jebkuru lupus nefrīta formu iesaka

lietot hidroksihlorohīnu maksimālā dienas devā pa 6–6.5 mg/kg, ja vien nav kāda specifiska kontrindikācija

• Pamatojums: ir pētījumi, kuros novērots, ka pacientiem, kuri lietojuši hidroksihlorohīnu ir mazāks risks sasniegt HNS V (HR 0,29), mazāks vaskulārās trombozes risks (OR 0,62)

• Prospektīvā novērojuma pētījumā pacientiem, kuri saņēma HH varbūtība sasniegt HNS V vai arī 50% GFĀ samazinājumu bija 38%

• Savukārt pacientiem, kuri nesaņēma hidroksihlorohīnu, varbūtība sasniegt šos pašus rādītājus bija 70% Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)

Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2 : 139–274.

Klīniskā gadījuma piemērs

Sūdzības un slimības anamnēze

• Paciente 34 gadus veca, stacionējusies PSKUS 8.nodaļā 1.10.2013. nieru biopsijas veikšanai

• Apskates brīdī paciente sūdzas par sliktu dūšu apetītes trūkumu, vājumu, tūsku ap acīm un kājās, kā arī par izsitumiem uz sejas un kreisā augšdelma

• Pirmās sūdzības parādījušās augustā, kad uz kreisā vaiga parādījies sarkans plankums, kas pakāpeniski progresējis

• Niezi vai sāpes izsitumos paciente neatzīmē• Vēlāk pievienojušies arī citi plankumi uz labā vaiga un

apakšdelma, kā arī tūskas ap acīm un apakšstilbos• Pēc sākotnējās dermatologa konsultācijas izteiktas

aizdomas par LED • Pēc nefrologa konsultācijas nolemts veikt nieru

biopsiju

•Anamnēzē pacientei ir arteriāla hipertensija, kas ir jau 3 gadus. Tā tiek kontrolēta ar Noliprel (perindoprils/indapamīds) 5mg/1.25mg

•Nekontrolējot hipertensiju, asinsspiediens bijis pat 160/95 mmHg

•Pacientei anamnēzē arī 3 grūtniecības, no kurām pirmās divas noritējušas bez sarežģījumiem, taču pēdējā 2008. gadā bija preeklampsija

•Kaitīgos ieradumus paciente noliedz

Objektīvi•Āda valga, silta. Ādas turgors normāls•Gļotādas valgas, uz mēles neliels aplikums•Ap acīm novērojama periorbitāla tūska

•Pacientei uz kreisā vaiga redzams apaļš, labi norobežots, ~4,5 cm diametrā, perēklis ar eritematozām un piepaceltām malām. Centrā novērojama regresija un neliela ādas lobīšanās. Labā vaiga apvidū redzams līdzīgs perēklis ~3 cm diametrā, kā arī biopsijas rēta. Nedaudz vairāk uz mugurpusi redzams makulopapulozs apaļš ~ 1 cm diametrā papulozs perēklis. Uz pieres vairāki nelieli papulozi izsitumi (Acne vulgaris)

•Novēro arī apakšstilbu tūskas ar bedrīšu veidošanos

•TA 130/90 mmHg, pulss 78x/min, •Vēders palpatori mīksts nesāpīgs, aknas

nepalpējamas•Elpošana 20x/min vezikulāra

Izmeklējumi• E. Gulbja laboratorijā 17.09.13• Asins aina: Er 3,52 x 10^12/l; Hb 112 g/l,

Hematokrīts 34%, leikocīti 3,5 x 10^9/l, trombocīti 250 x 10^9/l

• Asins bioķīmija: Urea 4,5 mmol/l, Kreatinīns 46 µmol/l (GFĀ 163 ml/min), ALAT 23 U/l, ASAT 19 U/l, SF 37 U/l, Alb 25,5 g/l, kopējais hol 8,9 mmol/L

• Iekaisuma marķieri: EGĀ 25 mm/h, RF 56,4 U/l

• C3 0,82 g/l, C4 0,10 g/l, • ANA IgG 15,1 (anti-dsDNS neg.; anti-SmB neg.;

anti-SmD neg.; anti-Ro60 (SS-A) poz.; anti-Ro52 (SS-A) poz.; anti-La (SS-B) poz.)

Izmeklējumi

•PSKUS (1.10.13): •Asins aina: Er 3,5 x 10^12/l; Hb 111 g/l,

Hematokrīts 33%, leikocīti 3,5 x 10^9/l, trombocīti 247 x 10^9/l;

•Asins bioķīmija: Urea 4 mmol/l, Kreatinīns 69 µmol/l, kopējais OBV 58 g/l, Alb 29 g/l,

•Koagulogramma: APTL 25,7 s, PT ind. 113,3%, INR 0,9; fibrinogēns 4,3 g/l

•Urīna analīze: viegli dzeltens, dzidrs, ph 6,5; īpatnējais svars 1,012; OBV 5,15 g/l, nitrītu tests neg., ketonvielas neg.; glikoze, bilirubīns, urobilinogēns norma, 2 eritrocītu cilindri

Izmeklējumi•Urīna sedimenta mikroskopija: leikocīti 0-1-5

r.l.; eritrocīti 0-2-5 r.l.; plakanais epitēlijs 10-15-20 r.l.; pārejas epit 0-0-1 r.l.; gļotas un baktērijas nedaudz;

•Plūsmas citometrija (03.10.13): eritrocīti 324/µl, leikoīti 6, epitēlija šunas 8, baktērijas 181/µl, hialīnais cilindrs 1

•02.10.13 pacientei veikta nieru biopsija

•Pēc biopsijas veikšanas paciente izrakstījusies nākošajā dienā 03.10.13 ar klīnisko diagnozi: Sistēmiskā sarkanā vilkēde, lupus nefrīts, lupus dermatīts, citopēnija,

•Sarežģījumi: nefrotiskais sindroms, sekundāra arteriāla hipertensija

• Nozīmētā terapija: • Režīms: saudzējošs (necelt smagumus, izvairīties no

saaukstēšanās), ierobežot sāli uzturā, dienā uzņemt 1,5l šķidruma

• Medikamentoza terapija: Noliprel 5 mg 1x/dienā, Trifas (furosemīds)

5mg kamēr tūskas, prednizolons 60 mg p/o 1x/dienā pēc brokastīm, Plaquenil (hidroksihlorohīns) 0,2 g 1x/dienā, Sortis (atorvastatīns) 10 mg dienā, omeprazols 0,02 g 2x/dienā, Calcigran 1000 mg dienā, Vigantols 5 pilieni/dienā, terapijas korekcija pēc biopsijas atbildes saņemšanas

Nieru biopsija•Veikta 02.10.13•Biopsijas atbilde (07.10.13): •GM: Paraugs ietver nieres garozu un serdi,

25 glomerulus, 2 no tiem globāli sklerozēti•Lielākajā daļā pārējo glomerulu novēro

vidēju mezangiālo hipercelularitāti, ar segmentālām dubultkontūrām

•2 glomerulos novēro “vadu cilpas” (wire loops), tubulārās epitēlijšūnas bez nozīmīgām izmaiņām, interstīcijs nav paplašināts, artērijas, arteriolas bez izmaiņām

•Imūnfluorescences mikroskopija: ▫IgA(-), ▫IgG(4+)- pozitīvi mezangijā un glomerula

kapilāru cilpu perifērijā▫IgM(4+)- pozitīvi mezangijā un glomerula

kapilāru cilpu perifērijā▫C3(4+)- pozitīvi mezangijā un glomerula

kapilāru cilpu perifērijā▫Albumīns- novēro nespecifiskus depozītus

•Galīgā histoloģiskā diagnoze: difūzs lupus nefrīts, ar difūziem membranoproliferatīviem un fokāliem un segmentāliem endokapilāriem proliferatīviem bojājumiem, IV-S(A/C) klase

Paldies! Jautājumi?

Atsauces• Longo, D.L. et al. Harrison’s Principles of Internal

Medicine 18th edition, Volume 2, ed. (New York: McGraw Hill Medical, 2012)

• Jurgen Floege, Richard J. Johnson et al. Comprehensive Clinical Nephrology, 4th Edition (Saunders, 2010)

• Edgar V. Lerma, Allen Nissenson, Nephrology Secrets, 3e (Mosby, 2012)

• Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2 : 139–274.

• http://emedicine.medscape.com/article/330369-overview • http://library.med.utah.edu/WebPath/RENAHTML/RENAL0

92.html

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0041704/

http://emedicine.medscape.com/article/330369-overview



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0041704/

Documents

Lupus nefrīts