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Lymphomes du sujet âgé
Corinne HAIOUN
Unité Hémopathies Lymphoïdes- CHU Henri Mondor
DIU Hématologie et Cancérologie du sujet âgé
Mai 2010
Lymphomes
• Augmentation de la fréquence des lymphomes non hodgkiniens :
• 12.000 nouveaux cas en France en 2000 (x 2,5 sur 20 ans)
• 25 - 40% des LNH sont extra-ganglionnaires
• Cellules tumorales ressemblent à leurs « contreparties normales » ---->
importance architecture, phénotype, anomalie moléculaire
• Place de la chirurgie réservée à l’étape diagnostique
• Entités reconnues depuis les récentes classifications (REAL, OMS)
• Traitement « adapté », basé sur chimiothérapie,… +/- immunothérapie,
traitement spécifique, …
• Rechutes fréquentes…
2
Incidence (1)
• En France, les LNH représentent la 6ème cause de cancers (www.dep-iarc.fr), et l’augmentation constante des taux d’incidence (3-4% par an dans les années 70 et 80, 1-2% dans les années 90), en grande partie inexpliquée, a abouti à un doublement du nombre de cas nouvellement diagnostiqués sur les trente dernières années.
• Dans les pays industrialisés, cette augmentation est plus marquée pour les lymphomes agressifs et chez les sujets de plus de 65 ans. L’incidence des LNH croît de façon exponentielle entre 20 et 79 ans
Incidence (2)
• L’augmentation de l’espérance de vie (aujourd’hui estimée en France à 77 ans pour les hommes et 84 ans pour les femmes (www.insee.fr) laisse prévoir une augmentation constante dans les années à venir de la fréquence des LNH chez les sujets âgés. On peut estimer qu’un tiers environ des nouveaux diagnostics de LNH sont portés aujourd’hui chez des sujets de plus de 70 ans.
3
lymphomesproliférations monoclonales de cellules
des lignées lymphocytaires B ou Tterritoires lymphoïdes et non lymphoïdes
3 entités:lymphomes de Hodgkinlymphomes non Hodgkiniens indolentslymphomes non Hodgkiniens agressifs
le diagnostic repose toujours sur l ’analyse histolo gique de coupes d’une biopsie
Caractéristiques d’une classification
idéale des lymphomes
Rappaport, 1977
• Reposer sur des critères morphologiquescritères morphologiques précis
• Permettre la classificationclassification de la quasi totalité des cas
• Etre facile à enseignerenseigner et à apprendre
• Etre conforme aux connaissancesconnaissances les plus récentes
• Etre reproductiblereproductible d’un pathologiste à l’autre
• Séparer les lymphomes en soussous--groupesgroupes homogènes de pronostics différents
4
Rappaport (1966)WF (1982) Kiel (updated, 1988) Real (94), WHO (01),
WHO (08)________________________________________________
histology histology histologyB/T cell origin B/T cell origin
phenotypic featuresclinical featuresgenetic features
Clinical grouping normal cell normal cell counterpart
counterpart
CLASSIFICATIONS
OUTILS DIAGNOSTIQUES
ANALYSE MORPHOLOGIQUE• HES, Crésyl violet
IMMUNOHISTOCHIMIE • Anticorps, méthodes sensibles
MOLECULAIRES• PCR, RT-PCR, PCR-Q• Hybridation in situ
CYTOGENETIQUE• Conventionnelle• FISH
Biopsies / Pt chirurgical : fixées au FORMOL + CONGELATION
5
Architecture
Diffus
70 %
Nodulaire
30 %
Classification des lymphomes
Cytologie
•• PetitesPetites cellules
•• GrandesGrandes cellules
• Importance du nombre des mitosesmitoses
– (ex : lymphome lymphoblastique, lymphome de Burkitt)
6
Cytologie
Petites cellules Grandes cellules
Lymphoblastique
Phénotype
B: CD20 +85 %
T: CD3 +15 %
7
follicular22%
mantle cell6%
DLBCL35%
MZL, MALT8%
MZL3%
others6%
anaplastic T/null2%
PTCL7%
lymphoblastic 2%
Burkitt1%
small ly 8%
(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project Bloo d 1997;89:3909-18)
non-Hodgkin’s lymphomas
Classification des lymphomes B
• Précurseurs B
– Lymphome / Leucémie lymphoblastique B
• Cellules B matures
– Leucémie lymphoïde chronique B / lymphome lymphocytique
– Lymphome lympho-plasmocytaire
– Lymphome de la zone marginale (MALT, rate, ganglion)
– Lymphome folliculaire
– Lymphome à cellules du manteau
– Lymphome diffus à grandes cellules B (médiastin, SNC, cutané, intra-vasculaire, séreuses)
– Lymphome de Burkitt
– Plasmocytome et myélome
8
Lymphomes B à petites cellules
• Groupe hétérogènehétérogène sur les plans
– Clinique
– Morphologique, immunohistochimique
– Cytogénétique
– Et moléculaire
• Nécessité d’obtenir du matérielmatériel adéquat pour un diagnostic précis
Lymphomes B à petites cellules
• Le diagnostic de lymphome B à petitespetites cellules n’est pas suffisantn’est pas suffisant
• il nécessite de différencier parmi plusieurs entitésplusieurs entités qui ont une
évolution et un pronostic différents
9
Lymphome B à petites cellules
OMS
•• LymphomeLymphome lymphocytique/LLC
•• LymphomeLymphome lympho-plasmocytaire, maladies des chaînes lourdes, tumeurs plasmocytaires
•• Lymphome BLymphome B de la zone marginale
– Extra-ganglionnaire du MALT
– Splénique (+ lymphocytes villeux)
– Ganglionnaire
•• Lymphome folliculaireLymphome folliculaire
•• Lymphome à cellules du manteauLymphome à cellules du manteau
Lymphome B à petites cellules
Diagnostic différentiel
CD5 CD10 CD23 Bcl-6 Anomalies
chromosomiques
LLC + - + - trisomie 12 (30%)
Lympho-plasmocytaire
- - - - NA
Manteau + -/+ - - t(11:14)
Folliculaire - +/- -/+ + t(14;18)
Zone marginale - - -/+ - trisomie 3
10
Lymphome diffus à grandes cellules B
• Sous-types cytologiquescytologiques : centroblastique, immunoblastique, ALK+, plasmablastique, riche en c. T/histiocytes ...
• Entités distinctes selon le siègesiège : médiastin, SNC, peau de type jambe, séreuses, intra-vasculaire
• EBV+ du sujet âgé
• Associé à une inflammation chronique
• Granulomatose lymphomatoïde
• Associé à une M. de Castleman multicentrique HHV8+
•• Diagnostic différentielDiagnostic différentiel parfois difficile avec un L. de Burkitt (bcl2-,CD10+) : cytogénétique, Ki67 >95 %
• Valeur pronostique de bclbcl--22 et CD5
Lymphome B à grandes cellules
• Le diagnosticdiagnostic est le plus souvent facile :
– Cytologie
– Phénotype B (CD20+)
11
DLBCL OMS 2008
• DLBCL NOS
– Variants morpho/ moléculaires et/ ou IHC• Sous types DLBCL
– TCHRLBCL– DLBCL du CNS– Primitif cutané, de type jambe– EBV sénile
• Entités
– LNH B primitif du médiastin– LNH des séreuses– Lymphome B ALK+ – Etc…
12
DLBCL EBV+ sénile
• Entité provisoire OMS • Définition
– >50 ans– Immunocompétent– Éliminer une entité (PEL, Plasmoblastique…)
• Epidémiologie – Disparité géographique+++ (sud est asiatique)– 71 ans (45-92)– Augmentation incidence avec l’âge (25% >90 ans) – Ratio M:F de 1.4:1.
DLBCL EBV+ sénile
• Etiologie : EBV
• Localisation : extraganglionnaire++ (peau, poumon…)
• Présentation clinique agressive >50%
• Morphologie
13
2 types histologiques
Polymorphic LPD PLPD et HRS-like cell Diffuse LCL
HE X 10 HE X 37.5
Cas 11-PLPD Cas 3-LCL
Nécrose Angiocentrisme
14
IHC
CD20 EBER EBNA2
15
LYMPHOMES - CYTOGENETIQUE
• Burkitt t(8; 14) <--------> c-myc
• Folliculaire t(14; 18) <-------> bcl-2
• Manteau t(11; 14) <-------> bcl-1
• Zone marginale, type Malt t(11; 18) <-------> MALT1
• Diffus grandes cell B t(3q27; ?) <-----> bcl-6 (30%)
• Anaplasique T/N, systémique t(2; 5) <-----------> ALK
16
lymphomes malins non Hodgkiniens (LNH)
bilan d ’extension commun:
examen clinique (échelle d’activité, signes générau x)bilan biologique (inflammation, LDH sérique)biopsie médullairetomodensitométrie (et selon les cas TEP 18FDG)[ponction lombaire dans les agressifs][autres explorations selon les signes d ’appel ]
Stades I à IV de la classification d ’Ann Arbor(initialement définie pour le Hodgkin)
Sujet âgé ?
• Hématologie: âge défini par la capacité à recevoir un traitement– Allogreffe: 45-50 ans– Mini-allogreffe: 60-65 ans– Autogreffe: 65-70 ans– Chimiothérapie intensive: 60-65 ans– CHOP: 80-85 ans
17
Règle générale
• Bilan et traitement sont effectués comme chez le sujet jeune (< 60 ans)
• Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce la bonne conduite à tenir ?
• Seule différence avec le sujet jeune: présence de maladie(s) associée(s) compliquant la prise en charge
• L’un des défis majeurs :approcher une définition fonctionnelle de la fragilité permettant de proposer à chaque patient d’âge gériatrique un traitement approprié à sa situation physique, psychique et sociale.
• Sans qu’un outil particulier puisse être recommandé l’utilisation systématique d’une méthode d’évaluation gériatrique globale (comprehensive geriatric assessment) paraît pour les experts devoir être appliquée
Les défis
18
Evaluation du contexte• Comorbidités
– CIRS-G (Cumula0ve Illness Rating Scale-Geriatrics), Charlson
• • Activités de la vie quotidienne – Questionnaire ADL (Activities in Daily Living)– Quest. IADL (Instrumental Activities in Daily Living)
• • Évaluation du risque de chutes– Test Timed Get up and Go
• • Troubles cognitifs– Test MMS (MiniMental Status)
• • Troubles dépressifs– Test GDS15
• • Troubles nutritionnels– Test MNA (MiniNutritional Assessment)
Comorbidités (Echelle Charlson)Pondération Affections
1 Infarctus du myocarde
Insuffisance cardiaque congestive
Artériopathie périphérique
Maladie cérébro-vasculaire
Démence
Maladie pulmonaire chronique
Connectivite
Maladie ulcéreuse
Maladie hépatique
Diabète
2 Hémiplégie
Maladie rénale modérée ou sévère
Diabète compliqué
Tumeur
Leucémie
Lymphome
3 Maladie hépatique modérée à sévère
6 Néoplasie solide métastasée
SIDA
J Chronic Dis 1987;40(5):373-83. )
19
Valeur prédictive des comorbidités?
Arrêt chimio Survie
• Charlson 0-2 30% 25
• Charlson >2 82% 16
semaines
Données de P. Soubeyran
20
UPCOG
• Unités Pilotes de Coordination en Oncogériatrie
– En Ile de France:• HEGP - CLCC Curie• CHU La Pitié Charles Foix• CHU Henri Mondor-Albert Chenevier
follicular22%
mantle cell6%
DLBCL35%
MZL, MALT8%
MZL3%
others6%
anaplastic T/null2%
PTCL7%
lymphoblastic 2%
Burkitt1%
small ly 8%
(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project Bloo d 1997;89:3909-18)
non-Hodgkin’s lymphomas
21
L’âge est il un facteur pronostique?
Lymphomes du sujet âgé
Parameter Threshold International Prognostic Index
Age-adjusted International
Prognostic Index
Age <60 vs. >=60 + -
Performance status 0-1 vs. >=2 + +
Disease stage Localized (I-II) vs. disseminated (III-
IV)
+ +
LDH level Normal vs. >Normal + +
Number of extranodal sites of the disease
0-1 vs. >=2 + -
Prognostic Index in aggressive lymphoma
22
Overall survival by IPI risk group
0
50
100
LLIHI
H
0 2 4 6 8 10
years
adverse parameters:age > 60yPS >1III-IV stageLDH >1NEN sites >1
The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project, NEJM 1993
age-adjusted IPI (<60y or >60y):PS>1III-IV stageLDH >1N
<20 20-35 35-50 50-60
60-70
>=70
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25 30
Survival of 2350 Lymphoma Patients treated in CHLS
October 1998B. Coiffier, CHLS
23
une répartition histologique particulière?
Lymphomes du sujet âgé
Histology (NHL Classification Project)
<35 35-49 50-59 60-69 >=70
SLL 1 14 18 33 34
MALT 9 14 24 26 27
MZL 6 22 22 34 16
FL 8 22 22 26 22
MCL - 11 31 33 25
DLCL 16 15 16 21 32
PTCL 11 18 17 26 28
ALCL 53 19 6 13 9
BL 78 - 11 11 -
LL 68 14 14 4 -
24
au diagnostic, des caractéristiques cliniques particulières?
Lymphomes du sujet âgé
Clinical Characteristics
<35 35-49 50-59 60-69 >=70
Male 64 51 50 53 45
Stage I 22 17 15 20 22
Stage III-IV 50 65 64 60 59
Poor PS 20 14 17 14 30
>1 ENS 29 33 34 29 30
Bulky 26 23 26 23 20
>Nl LDH 47 37 47 47 49
25
International Prognostic Index
'0-1' '2' '3' '4-5'0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100<35 35-49 50-59 60-69 >=70
The International Non-Hodgkin Lymphoma Classificati on Project
follicular22%
mantle cell6%
DLBCL35%
MZL, MALT8%
MZL3%
others6%
anaplastic T/null2%
PTCL7%
lymphoblastic 2%
Burkitt1%
small ly 8%
(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project Bloo d 1997;89:3909-18)
non-Hodgkin’s lymphomas
26
LymphomeLymphome zonezone MarginaleMarginaleLymphome du ManteauLymphome du Manteau °MALT - type ,
°nodal MZL,°Splenic MZL (?)
LymphomeLymphomeFolliculaireFolliculaire
FOLLICULAR LYMPHOMA
• B-cell PHENOTYPE : - CD10 +, CD5 -, CD23-- bcl-2 + (70-95%), - bcl-6+- FDC network (CD35, CNA-42)
• CYTOGENETICS : - translocation t(14 ; 18)(q32; q21)- bcl-2 gene
• CLINICAL FEATURES :- adults - often stage IV (polyadenopathy, BM: 60%,...)
- indolent, usually not curable- progression to DLBCL
27
CD10CD20
Bcl-2 bcl-6
lymphomes folliculaires
• âge médian: autour de 55 ans• en général, évolution lente• peu de signes généraux• stade disséminé III-IV (80% des cas) : moelle,
ganglions périphériques, masse abdominale.• peu d’atteintes extra-nodales• « Faible masse » tumorale asymptomatique: 50%• « Forte masse » tumorale »: 50%
28
la décision de traiter se base surl’appréciation de la masse tumorale:
faible masse: abstention sous surveillance
forte masse: le traitement est nécessaire
masse tumorale > 7 cm ou
au moins 3 adénopathies, chacune > 3 cm ou
symptômes B ou
LDH >1N ou
B2 micro >1N ou
splénomégalie ou
compression ou
épanchement
CRITÈRES DE FORTE MASSE TUMORALE
études GELF 86, 94, FL2000 et Prima
29
options thérapeutiques de 1 ère ligne
modalitésmodalités
autogreffeautogreffe
abstentionabstention
mabtheramabthera
CVP, CHOP, CVP, CHOP, + + IFN IFN αααααααα
CHOP+mabtheraCHOP+mabthera
chloraminophènechloraminophène
radiothérapieradiothérapie
radioradio--marquésmarqués
fin des années 90, un traitement innovant :
le rituximabanticorps chimérique monoclonal anti-CD20
30
potentialisation
cellule B lymphomateuse
CD20
apoptose
CDCCDC Rituximab
cellule cytotoxique effectrice
ADCCADCC
Rituximab: modes d’action
Fcγγγγ
Rituximab
CD20
la cellule « tueuse »
cellule BCD20+
cellule cytotoxique effectrice
31
• fin 1998, le rituximab est autorisé dans les rechutes et les états réfractaires
• on va dès lors tester son incorporation dans des essais cliniques de traitement de 1 ère
ligne
Progression-free survival
100
80
60
40
20
0
50 patients treated with Rituximab 375mg/m2 X 4
time to progression/start date of treatment
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0
Time to progression (years)
Solal-Celigny P, et al. Blood 2004;104:169a (Abstra ct 585)
Median PFS 18.4 months
32
Une autre option : R-CVP
•Follicular NHL (IWF B,C, D)•Stage III−IV•> 18 yrs.•No prior Rx•Measurable disease•Central histology review
RANDOMISE
CVP x 4 cycles(q 3 weeks)
R-CVP x 4 cycles (q 3 weeks)
RESTAGE
CVP x 4 cycles(q 3 weeks)
R-CVP x 4 cycles (q 3 weeks)
SD,PD off study
CR, PR
rituximab 375 mg/m 2 IV d1cyclophosphamide 750 mg/m 2 IV d1vincristine 1.4 mg/m 2 IV d1prednisone 40 mg/m 2 PO d1–5
Duration of responsemedian FU 42 months
104CVP
R–CVP
Patients at risk:Study month
137
Eve
nt-f
ree
prob
abili
ty
06 12 18 24 30 36 42 48 540 60
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
78
128
53
110
41
100
29
87
25
75
13
54
2
28
0
12
0
1
0
0
R-CVP: median 37.7 months
CVP: median 13.5 months
p < 0.0001
33
Rituximab plus CHOP dansles lymphomes indolents
CHOP (6 cycles)
mabthera (6 perf.) 375mg/m 2/perf.
(Czuczman M et al., JCO 2004)
2 5 8 11 14 17 20
semaines
1 21 22
évaluation
n= 38, 29 en 1° ligneR globale = 100%RC/RCu = 87%FLIPI > 3= 24%TTP médian = 82 mo
Immunochemotherapy in first-line indolent NHL: four randomized trials
1. Marcus R, et al. Blood 2005; 105:1417–1423.2. Hiddemann W, et al. Blood 2005; August 25 (Epub).3. Hiddemann W, et al. Blood 2004; 104:Abstract 161.
4. Herold M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 584.5. Salles G, et al. Blood .
FL = follicular lymphomaMCL = mantle cell lymphomaLC = lymphoplasmacytic lymphoma
Study name and author Randomized Patients Treatment
M39021; Marcus et al. 1 321 FL CVP vs R-CVP
GLSG; Hiddemann et al. 2,3 557 FL CHOP vs R-CHOP *
M39023; Herold et al. 4 358 FL, MCL, LC MCP vs R-MCP **
FL2000; Salles et al. 5 359 FL CHVP IFN vs R-CHVP IFN
* autotransplant or */ ** interferon as consolidati on
34
• âge: < 60 vs ≥≥≥≥60
• hémoglobine: 12g/dL vs <12g/dL
• LDH sériques: ≥≥≥≥ 1N
• stade Ann Arbor: I–II vs III–IV
• nombre de ggs atteints: < 4 vs >4
le “Follicular Lymphoma International Prognostic Index” ou “FLIPI”: un modèle à 5 paramètres
The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI): Overall survival
Pro
babi
lity
of s
urvi
val
Months
P < 0.0001
Good (0 −−−−1)
Intermediate (2)
Poor (3 −−−−5)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 12 24 36 48 60 72 84
N = 1,795
Risk group No. of factors Patients (%) 5-year (%) 10-ye ar (%) Relative risk
Good 0 −−−−1 36 91 71 1.0
Intermediate 2 37 78 51 2.3
Poor ≥≥≥≥ 3 27 53 36 4.3
Solal-Céligny P, et al. Blood 2004; 104:1258−1265.
–AGE < 60 vs. ≥≥≥≥ 60
–HEMOGLOBIN ≥ 12g/dL vs. < 12g/dL
–SERUM LDH LEVEL ≤ ULN vs . > ULN
–ANN ARBOR STAGE I – II vs . III – IV
–NUMBER OF NODAL SITES INVOLVED ≤ 4 vs . > 4
35
Traitement des lymphomes folliculaires
• abstention thérapeutique si asymptomatique
• R-CVP si patients âgés symptomatiques, possibilité de recourir à une chimiothérapie orale à type de d’age nts alkylants chez patients très agés ou au rituximab se ul
• R-CHOP si patient plus jeunes (< 80 ans) symptomatique,en règle de forte masse tumorale (programme PRIMA); possibilité de recourir à l’utilisation de la fluda rabine (RFC)
LymphomeLymphome zonezone MarginaleMarginaleLymphome du ManteauLymphome du Manteau °MALT - type ,
°nodal MZL,
°Splenic MZL (?)
LymphomeLymphomeFolliculaire Folliculaire
36
LYMPHOME DU MANTEAU• MORPHOLOGIE: - zone du manteau
- nodulaire / diffus- petites cell. Irregulières, monomorphes- "blastoid" variant
• PHENOTYPE B : - µ+/δ +, CD5 +, CD10 -, CD23 -
-------> cell B "naives" du manteau
• CYTOGENETIQUE : - translocation t (11 ; 14)- oncogène bcl-1 /cycline D1
• CLINIQUE :
- stade IV (++) (+ "leucémique")- ~~> " polypose lymphomateuse"- traitement: R + chimio
Lymphome du manteau
CD20 BCL-1BCL2
37
Lymphomes du manteaules options thérapeutiques chez le sujet âgé
• En première ligne: pas de consensus– Rituximab seul– RFC à doses ajustées – R- mini-CHOP– R- doses ajustées d’Aracytine; R-GEMOX….
• En rechute – M-TOR inhibiteur (AMM)
protocole européen
LymphomeLymphome zonezone MarginaleMarginaleLymphome du ManteauLymphome du Manteau °MALT - type ,
°nodal MZL,
°Splenic MZL (?)
LymphomeLymphomeFolliculaire Folliculaire
38
LYMPHOME (zone marginale) de type MALT
• HISTOLOGIE : - petites cell. (cc-like, + # plasmocytaire)
- lésions lymphoepitheliales - +/- follicules reactionnels
• PHENOTYPE B : - CD5 -, CD10 -, µ+/δ-, CD23-----------------> phénotype et génotype de cell. B post-CG (cell de la zone marginale du MALT)
• CYTOGENETIQUE : - translocation récurrente t(11; 18)impliquant les gènes API2 et MALT1
- autres : t(1; 14) ---> bcl-10, trisomie 3
• 7% des LNH•
CLINIQUE : EXTRA-GANGLIONNAIRE (MALT acquis) : - digestif (gastrique++)- glandes salivaires, poumon, thyroide,
conjonctive, peau,......- habituellement maladie localisée, - atteinte possible de plusieurs muqueuses - évolution indolente
• PATHOGENIE: - Hélicobacter Pylori (estomac)- rôle d’auto-antigènes ?
LYMPHOME (zone marginale) de type MALT
39
Lymphomes de la zone marginaleles options thérapeutiques chez le sujet âgé
• MALT gastrique:
Traitement antibiotique (amox-clarithromycine) + IPP (a adapter a la sensib. de l’HP si echec d’éradication)– Si échec:
• Rituximab seul• Agents alkylants (chlorambucil, cyclophosphamide)• Traitement combinant agent alkylant et rituximab• Radiothérapie
• Autres présentations (pas de consensus)– Agents alkylants, R seul, R + mini-CHOP…
Homme de 78 ans
• Un homme de 78 ans présentant depuis quelques mois une altération progressive de l’état général vous est adressé pour des adénopathies multiples
• Dans les antécédents, HTA modérée traitée et équilibrée, prothèse totale de hanche il y a 2 ans
• Vit avec sa femme, dans sa maison, était très actif il y a encore 6 mois : jardin, sorties, etc…
40
Homme de 78 ans
• A l’interrogatoire :
– 65 kg, amaigrissement de 4 kg, absence de SG
• A l’examen :
– adénopathies dans tous les territoires :
• Cervicales gauches, 2 à 2,5 cm
• axillaires bilatérales, 3 à 4 cm de diamètre
• Inguinales 4 cm à G, 2 cm à dte
– Splénomégalie discrète
Homme de 78 ans
• La biopsie ganglionnaire montre un lymphome folliculaire de grade 1
• La biopsie médullaire montre en envahissement important, paratrabéculaire
• Le scanner TAP montre des adénopathies de 2 à 4 cm dans les régions médiastinales, lombo-aortiques, mésentériques et iliaques, ainsi qu’un épanchement pleural et des nodules spléniques hypodenses
41
Homme de 78 ans
• GB : 8,6 G/L, formule sans particularité
• Hb à 10,4 g/dL
• Plaquettes à 175 G/L
• Ionogramme sanguin : RAS
• Créatinine à 103 µmoles/L
• LDH à 365 (N < 450)
• Béta2-microglobuline à 3,2 mg/L
Homme de 78 ans
• Chez ce patient :– Il s’agit d’une forte masse tumorale– Il s’agit d’une faible masse tumorale– Il y a 2 critères pronostiques du FLIPI– Il y a 3 critères pronostiques du FLIPI– Il y a 4 critères pronostiques du FLIPI– Il y a 5 critères pronostiques du FLIPI
42
Homme de 78 ans
• Chez ce patient, vous estimez le pourcentage de survie sans progression à 5 ans après un traitement classique (une seule réponse) :
– > 65%– 50-65%– 35-50%– 20-35%– < 20%
Homme de 78 ans
• Chez ce patient, vous estimez le pourcentage de survie globale à 5 ans après un traitement classique (une seule réponse) :
– > 65%– 50-65%– 35-50%– 20-35%– < 20%
43
Homme de 78 ans• Quelles options thérapeutiques discutez-vous de principe ?
– Chlorambucil en cure mensuelles pour 1 an– CVP toutes les 3 semaines pour 8 cures– CVP toutes les 3 semaines pour 6 cures puis tous les 2 mois pour 2 ans– CHVP + interféron (1/mois puis 1 / 2 mois sur 18 mois)– CVP + rituximab, 8 cures– CHOP + rituximab, 6 cures– CHOP + anticorps radio-marqué– Rituximab, 4 injections tous les 6 mois– Fludarabine – endoxan– Fludarabine – endoxan rituximab
Homme de 78 ans
• Quelles sont parmi ces options celles qui ont fait l’objet d’une étude (phase II ou III) publiée dans une population comparable ?
– Chlorambucil en cure mensuelles pour 1 an– CVP toutes les 3 semaines pour 6 cures puis tous les 2 mois pour 2 ans– CHVP + interféron (1/mois puis 1 / 2 mois sur 18 mois)– CVP + rituximab, 8 cures– CHOP + rituximab, 6 cures– Rituximab, 4 injections tous les 6 mois
44
Homme de 78 ans
• Quelle stratégie adoptez-vous (en l’absence de CI) (une seule réponse) ?
– Chlorambucil en cure mensuelles pour 1 an– CVP toutes les 3 semaines pour 6 cures puis tous les 2 mois pour 2 ans– CHVP + interféron (1/mois puis 1 / 2 mois sur 18 mois)– CVP + rituximab, 8 cures– CHOP + rituximab, 6 cures– Rituximab, 4 injections tous les 6 mois
Homme de 78 ans
• Quels sont les éléments de surveillance de l’efficacité du traitement que vous allez adoptez ?
– Scanner TAP après 4-6 mois de traitement
– BM après 4-6 mois de traitement
– Recherche de bcl-2 dans le sang tous les 6 mois
– Surveillance uniquement clinique et biologique
45
Homme de 78 ans
• Vous avez choisi 6 cures de R-CHOP. Quel est l’EFS connu de ce type de stratégie à 5 ans (tous âges, une seule réponse) :
– 75%-90%– 60-75%– 40-60%– < 40 %
Homme de 78 ans
• Vous avez choisi du R-CHOP. Quels traitement adjuvants adoptez-vous de principe :– Aucun– Erythropoiétine– G-CSF– Interféron
46
(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Bloo d 1997)
non-Hodgkin’s lymphomas
follicular22%
mantle cell6%
DLBCL35%
MZL, MALT8%
MZL3%
others6%
anaplastic T/null2%
PTCL7%
lymphoblastic 2%
Burkitt1%
small ly 8%
Lymphome diffus à grandes cellules B
Lymphomes du sujet âgé
47
48
• It was associated with a good efficacy
• It was easy to use• It gave reproducible results
• But long terms results are insufficient and improvements were needed
CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACOD
Ove
rall
surv
ival
(%
)
R. Fisher N Engl J Med 1993;328:1002
CHOP-21 was a Gold Standard
0 5 10 15
0
20
40
60
80
100
Years
49
Aggressive lymphoma: International Prognostic Indexoverall survival by IPI risk group
0
50
100
LLIHI
H
0 2 4 6 8 10
years
adverse parameters:age > 60yPS >1III-IV stageLDH >1NEN sites >1
The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project, NEJM 1993
age-adjusted IPI (<60y or >60y):
PS>1III-IV stageLDH >1N
FR CH, Berlin EHA 2009
CH, ASCO 2007
..
....
PET-scan in DLBCL:a new tool for response assesment
Value of interim PET in DLBCL
Good responder
Poor responder
2 cycles
2 cycles
4 cycles
4 cycles
50
Event-free survival and overall survival according to response at 2 cycles on
the basis of PET (n = 90)
PET– (n = 54)
PET+ (n = 36)Pro
babi
lity
of E
FS
p < 0.0001
Years after randomisation
Event-free survival
p = 0.006
median f/u: 2 years
Overall survival100 100
0 1 2 3 0 1 2 3
Years after randomisationpr
obab
ility
of O
S
80
60
40
20
0
80
60
40
20
0
Haioun C, et al. Blood 2005; 106(4): 1376–81
PET– (n = 54)
PET+ (n = 36)
From the 70s until the 90s
How to improve the CHOP-21 standard?
51
Early 2000
R-CHOP-21 as a new gold standard!
Combine CHOP withmonoclonal antibodies
� Two large randomised studies – GELA LNH 98-5 – EORTC 4494
testing 8 cycles of CHOP versus 8 cycles of R-CHOP
� Other supportive studies – retrospective analyses from Canada and Czech Republ ic
� MInT trial with CHOP/CHOEP versus R-CHOP/CHOEP
52
Rituximab plus CHOP versus CHOPin elderly patients with DLBCL
Cyclophosphamide 750 mg/m²Doxorubicin 50 mg/m²Vincristine 1.4 mg/m²Prednisone 40 mg/m²/day x 5 days
3 weeks 8 cycles
R-CHOP 375 mg/m²
Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002; 346:235–243.Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4117–4126.
GELA phase III trial (n = 399)
07–2000
07–2000: Interim analysis (ASH 2000)
LNH-98.5: results have been stable over the years
Years
1.0
0 1 2 3 4 5 6 70.0
0.2
0.4
0.6
0.8
Eve
nt-f
ree
surv
ival
53
05–200107–2000
07–2000: Interim analysis (ASH 2000)05–2001: Update of interim analysis (EHA 2001)
LNH-98.5: results have been stable over the years
Years
1.0
0 1 2 3 4 5 6 70.0
0.2
0.4
0.6
0.8
Eve
nt-f
ree
surv
ival
09–200105–2001
07–2000
07–2000: Interim analysis (ASH 2000)05–2001: Update of interim analysis (EHA 2001)09–2001: Analysis at end of study (ASH 2001)
LNH-98.5: results have been stable over the years
Years
1.0
0 1 2 3 4 5 6 70.0
0.2
0.4
0.6
0.8
Eve
nt-f
ree
surv
ival
54
12–200209–2001
05–200107–2000
07–2000: Interim analysis (ASH 2000)05–2001: Update of interim analysis (EHA 2001)09–2001: Analysis at end of study (ASH 2001)12–2002: Current follow-up analysis
LNH-98.5: results have been stable over the years
Years
1.0
0 1 2 3 4 5 6 70.0
0.2
0.4
0.6
0.8
Eve
nt-f
ree
surv
ival
12–2004
07–2000: Interim analysis (ASH 2000)05–2001: Update of interim analysis (EHA 2001)09–2001: Analysis at end of study (ASH 2001)12–2002: Current follow-up analysis12–2004: 5 years analysis (Feugier JCO)
LNH-98.5: results have been stable over the years
09–200105–2001
07–2000
12–2002
Years
1.0
0 1 2 3 4 5 6 70.0
0.2
0.4
0.6
0.8
Eve
nt-f
ree
surv
ival
55
LNH98-5: median follow-up 7 yearsPFSEFS
DFS OS
GELA-LNH 98.5: 5-year EFSaccording to IPI
0 1 2 3 4 5 6 7
Rituximab plus CHOP 41%
CHOP 27%P = 0.004
Years
Eve
nt-f
ree
surv
ival
(%
)
in high-aa IPI patients (aaIPI 2/3)in low-aa IPI patients (aaIPI 0/1)
0 1 2 3 4 5 6 7
Eve
nt-f
ree
surv
ival
(%
)
Rituximab plus CHOP 63%
CHOP 34%
Years
P = 0.0008
Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005;23:4117–4126.
56
R-CHOP-14
What exactly do we know about it?
RICOVER 60: trial design
CD20+ DLBCL61–80 years
IPI I–V(n = 828)
RANDOMISATION2 x 2 factorial design
6 x CHOP-14+ 36 Gy (Bulk, E)
8 x CHOP-14+ 36 Gy (Bulk, E)
6 x CHOP-14+ 36 Gy (Bulk, E)
+ 8 x rituximab
8 x CHOP-14+ 36 Gy (Bulk, E)
+ 8 x rituximabPfreundschuh et al . Blood 2005;106 (Abstract 13)
57
RICOVER 60First planned interim analysis (n = 402)
05 10 15 20
8x CHOP-14 + R (n = 98)
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0Months
Sur
viva
l
6x CHOP-14 + R (n = 101)
8x CHOP-14 + R (n = 101)
6x CHOP-14 + R (n = 102)
25
CHOP-14 vs R-CHOP-14
Fai
lure
-fre
e su
rviv
al (
%)
8 x (R)-CHOP-14(n = 415)
6 x (R)-CHOP-14(n = 413)
P = 0.000025 αααα-crit* = 0.031
57%
70%64%
62%
P = 0.23100
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0
6/8 x R-CHOP-14(n = 414)
6/8 x CHOP-14(n = 414)
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45Months Months
6 cycles vs 8 cycles
RICOVER 60: time-to-treatment failure
58
LNH 03-6B60–80 years, IPI > 0
R
R-CHOP-21
R-CHOP-14
0 3 6 9 Week12 15 18 21
0 2 4 6 10 14 Week8 12
4 MTX IT
4 MTX IT
317 pts randomisedToxicity: ASH 2006First interim in 2007
* Additional randomisation for darbepoetin prophyla xis
CHOP
Rituximab
Where are we?
• R-CHOP-21 is better than CHOP-21• It is easily feasible• It improves the outcome of good and poor prognosis
patients, both young and elderly• R-CHOP-21 alleviates the need to use other drugs such
as etoposide to improve the outcome
…But we still need to improve the results…
59
Lymphome diffus à grandes cellules B
Lymphomes du sujet âgé
Formes localisées
R
CHOP«21» X 4
CHOP«21» X 4 + involved field radiotherapy40 Gy (5x1.8 Gy/wk)
patients stratified according to center and bulk ( > 10 cm) at randomization
the LNH93-4 study
60
93-4 study: Event Free Survival
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Years
% survival
CHOP*4
CHOP*4 + RT
m f-up: 80 mo
P= 0.7
5y EFS: 68% (62-74)
5y EFS: 66% (60-72)
n=277n=299
FR Bonnet C, JCO 2007
93-4 study: Overall Survival(age >> 70)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Years
% survival
CHOP*4
CHOP*4 + RT
n=122n=125
5y OS: 70% (62-79)
5y OS: 58% (49-67)
P= 0.2
FR Fillet G, ASH 2005
61
GELA Trial in Elderly
• Combination of rituximab to CHOP allowed to improve all outcomes: response, relapse, EFS, PFS, and OS
• Results improved with time• Improvement higher in low risk patients• A plateau is observed: how many patients are
cured?
Etude de phase II évaluant l’efficacité de Etude de phase II évaluant l’efficacité de
l’association minil’association mini--CHOP plus Rituximab CHOP plus Rituximab
chez des patients de plus de 80 ans non chez des patients de plus de 80 ans non
prépré--traités et porteurs d’un lymphome B traités et porteurs d’un lymphome B
à grandes cellules CD20+à grandes cellules CD20+
LNH 03-7BLNH 03-7B
F.Peyrade, A.Thyss
�Etude de phase II, multicentrique, ouverte non rand omisée
62
Objectifs
• OBJECTIF PRIMAIRE
– Efficacité du R-miniCHOP évalué par
la survie globale
• OBJECTIFS SECONDAIRES
– Validité pronostique d’un index
d’activité du sujet âgé
– Survie sans évènement
– Taux de réponse
– Survie sans maladie pour les
répondeurs complets
Aptitude à utiliser le téléphoneAutonomieAide partielleNe fait pas N’a jamais fait
Les courses (minimum 3 achats)AutonomieAide partielleNe fait pas N’a jamais fait
Responsabilité à l’égard de son traitementPrépare et gère ses médicamentsPrend ses médicaments s’ils sont préparésNe prend pas ses médicaments et ne les
prépare pasAptitude à manipuler de l’argent
Autonome: gère ses financesBesoin d’aide pour certaines opérationsNe fait pas N’a jamais fait
Schéma de l’étude 03-7B
3 wks
Response3 weeks after the 3 rd cycle
9 weeks
Consolidation Phase
9 weeks
R-miniCHOP +/- G-CSF
3wks3 wks3 wks 3 wks
Induction Phase
I3 wks
C1 C2 C3
R-miniCHOP +/- G-CSF
C4 C5 C6
Evaluation3 weeks after the 6 th cycle
R-miniCHOP Dose D1 D2 D3 D4 D5
Prednisone 40 mg/m² X X X X X
Rituximab 375 mg/m² X
Doxorubicin 25 mg/m² X
Cyclophosphamide 400 mg/m² X
Vincristine 1 mg DT X
74 patients inclus au30/09/07
63
LMNH diffus à grandes cellulesPlus de 80 ans
LNHO3-7B et suite
Essai des plus de 80 ans
• Limites liées aux patients– Age– Tares associées…
• Limites liées aux investigateurs– Motivation– Réticence « patient »
• Limites liées aux moyens
64
L NH 03-7B - 5 J anvier 2009 - 147
patients
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Fe
b
Ma
r
Ap
r
Ma
y
Ju
ne
Ju
ly
Au
g
Se
p
Oc
t
No
v
De
c
Ja
n-0
7
Fe
b
Ma
r
Ap
r
Ma
y
Ju
n
Ju
l
Au
g
Se
p
Oc
t
No
v
De
c
Ja
n-0
8
Fe
b
Ma
r
Ap
r
Ma
y
Ju
ne
Ju
ly
Au
g
Se
p
Oc
t
No
v
De
c
inc lus ion réelle
inc lus ionthéorique
LNH O3 7B
• Rapport de tox sur les 74 premiers patients• 11 décès précoces
– 10 à C1– 1 à C2– Et donc aucun après
• 21 décès au total• 11 IADL manquant
65
Ofatumumab targets a novel CD20 epitope on the small Ofatumumab targets a novel CD20 epitope on the small extracellular loopextracellular loop
• CD20 mAb-binding is dependent on two epitopes on the larger extracellular loop: A170 and P1721,2
• Ofatumumab recognizes residues T159, N163, and N166 on the large loop, and also binds epitopes on the small extracellular loop3
• Stable, high affinity binding to unique CD20 epitope correlates with biological activity of ofatumumab3
1Perosa et al., Blood. 2006; 107: 10702Polyak et al. Blood. 2002; 99: 3256.3Teeling et al., J Immunol. 2006: 177; 362..
Schematic Diagram of the Structure of CD20Schematic Diagram of the Structure of CD20
I
C1 C2
3 w 3 w 3 w
C3 C4 C5 C6
3 w 4 w
FU0
3 months
FU1 FUn
RESPONSE RESPONSE
OncovinPrednisone
O-miniCHOP O-miniCHOP
9 weeks 10 weeks
PRE-PHASE INDUCTION PHASE
(for PS 1,2 patients) CONSOLIDATION PHASE
Clinical evaluation
PS 1,2PS 3,4
1 w
Patient withdrawal
LNH 09-7B> 80 yr, aa-IPI = 1-3
F Peyrade, F Jardin, A Fievet
66
09-7B Sample size calculation
– Primary endpoint: OS
• If we wish to detect a 15% improvement:
– Historical 2y-OS: 25%;
– Assuming that 20% of enrolled patients will have a PS of 3 or 4 and that 25% of these patients will convert into PS 0-2 after prephase,
– 120 patients will be needed to ensure that 100 patients will be treated with O-miniCHOP assuming a drop-out of 5%
– Accrual period = 2.5 y
– Study duration = 3.5 y
The approximate schedule of the final analysis will be 3.5 years after the first patient enrolled.