*

Referensi :Beale, J.M. and Block, J.H., Wilson And Gisvolds, Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Twelfth Edition, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins.Foye, W.O., 1995, PrinsipPrinsip Kimia Medisinal, Jilid I, Edisi Kedua, Diterjemahkan oleh Rasyid, H. R, dkk., UGM Press.Siswandono dan Soekardjo, B., 2008, Kimia Medisinal, Edisi kedua, Cetakan kedua, Airlangga University Press. Internet*

PERTEMUAN 12-14 PRESENTASIMahasiswa dibagi 9 kelompok @ 8-9 mhsKel 1-3 Obat Adrenergik & ABA (Minggu ke-12)Kel. 1 : Obat Adrenergik (alfa agonis, beta agonis)Kel. 2 : Obat ABA reseptor Alfa (blocker)Kel. 3 : Obat ABA reseptor Beta (blocker)Kel 4-6 Obat Kolinergik & KBA (Minggu ke-13)Kel. 4 : Obat kolinergikKel. 5 : Obat kolinergik blocking agentKel. 6 : Obat depresan gol narkose (anestetik umum)Kel 7-9 Obat-obat Depresan (Minggu ke-14)Kel. 7 : Obat depresan hipnotik-sedatifKel. 8 : Obat depresan penenang (transquillizer)Kel. 9 : Obat depresan antikonvulsan(antiepilepsi)

*

a. Menghambat biosintesis dinding sel mikobakteri Misal : sikloserin & isoniazid*

c. Menghambat biosintesis asam Nukleatmisal : etambutol, rifampisin

b. Menghambat biosintesis proteinmisal : PAS, pirazinamid, etionamid, protionamid, kanamisin & streptomisin

*

Para aminosalisilat (PAS), PAS-Na, PAS-K, benzoil PAS Ca, pashidrazid & fenilamino salisilat. PAS : obat pertama utk TBC, dikombinasi dg isoniazid & streptomisin Mekanisme :Menghambat biosintesis protein dgn mekanisme penghambatan kompetitif dengan PABA (sebagai antagonis).*

1) Aktivitas max jk ggs OH pd posisi 2 & ggs NH2 pd posisi 42) Gugus NH2 penting untuk aktivitas, jika diganti dg alkoksi, amida, amidinitrat aktivitas berkurang.3) Substitusi gugus OH dengan amino/ tiol aktivitas kurang4) Modifikasi gugus NH2, -OH, -COOH aktivitas kurang5) Bentuk ester/ asil dari gugus amino (benzoil PAS Ca) menurunkan efek iritasi lambung6) Pembentukan garam Ca menurunkan efek iritasi, Garam K untuk pasien diet Na.

Hubungan Struktur & Aktivitas*

ISONIAZID (INH), IPRONIAZID Mekanisme aksi :Menghambat biosintesis asam mikolat dinding sel bakteri dinding sel bakteri lemah (mudah pecah) shg bakteri matiINH (bakterisida): tunggal (pencegahan TBC); kombinasi dg rifampisin/ pirazinamid (pengobatan TBC).ESO :Menyebabkan neuritis perifer krn antagonis dg piridoksin (Vit B6) & meningkatkan ekskresi piridoksin melalui ginjal.Diberikan bersama Vit B6*

1) Atom N ujung gugus hidrazid bersifat basa sangat penting untuk aktivitas2) Pemindahan gugus hidrazid ke posisi 3 (orto)/ 2 (meta) senyawa kurang aktif3) Mengubah gugus hidrazid dengan karbonil lain (amida, asam hidroksamat) senyawa tidak aktif4) 2,2-dialkilhidrazid aktivitas baik; trialkilasi aktivitas hilang5) Penggantian atom H pd atom N ujung gugus hidrazid dengan isopropil (iproniazid) aktivitas naik6) Senyawa hidrazon (hasil reaksi isoniazid dengan aldehid/ keton) mrpk pra-obat terhidrolisis menjadi isoniazid (aktif)Hubungan Struktur & Aktivitas*

Pirazinamid, etionamid, propionamid

Mekanisme : Menghambat sintesis peptida dengan mengeblok penggabungan Asam Amino yang mgd sulfur (metionin & sistein) bakteri kekurangan protein esensial mati*

*Pirazinamid: efek bakterisida, terutama pengobatan ulang TBC pengobatan jangka pendek bila bakteri resisten INH Umumnya digunakan bersama dg obat TBC lainBukan obat primer pd tx TBC paru ESO: hepatotoksikHubungan Struktur & Aktivitas1) Substitusi gugus amino, hidroksi, klor/ metil pd cincin pirazin turunan tidak aktif2) Pengubahan gugus karboksamida dengan asam, ester, tioamida, nitril/ hidroksamat aktivitas anti TBC hilang3) Penggantian cincin piran dengan furan,tiofen, tiazol & pirimidin aktivitas hilang

Etionamid aktivitasnya 1/10 lebih rendah dr isoniazid & toksisitasnya tinggi terbatas dlm penggunaan.Etionamid digunakan terutama utk pengobatan ulang TBC, dikombinasi dg antiTBC lain & sering utk tx lepra.Protionamid kadar rendah: bakteriostatik, kadar tinggi: bakterisid.Protionamid digunakan bila obat TBC primer telah kebal.ESO : neuritis periferAbsorbsi obat pd sal cerna cepat*

Penggantian cincin pirimidin dgn benzen/ pirazin aktivitas hilang.Penggantian gugus tionamida dgn amida, amidin, tiourea aktivitas hilang.Pemindahan gugus tioamida ke posisi 2 atau 3 aktivitas hilang.*Hubungan Struktur & Aktivitas

Diisolasi dari Streptomyces griseusAntibiotik turunan aminoglikosidaBersifat bakterisidDiberikan i.m dlm bentuk tunggal/ dikombinasi dg INH.ESO : menimbulkan kerusakan syaraf cranial ke-8 dan menyebabkan ketulianMekanisme aksi :Menyebabkan salah baca thd kodon t-RNA dan M-RNA menghambat biosintesis protein & pembentukan protein abnormal*

*Hubungan Struktur & AktivitasDireduksi menjadi alkohol primer (dihidrostreptomisin) aktivitas sama, efek toksik thd alat vestibular (keseimbangan) berkurang, tetapi ESO thd kerusakan pendengaran meningkat.Gugus aldehid diganti oksim, fenilhidrazon, semikarbazon aktivitas hilang.Oksidasi menjadi asam Karboksilat aktivitas hilang

Diisolasi dari Streptomyces kamamyceticusKanamisin A, B, C (dlm perdagangan kanamisin A)Bersifat bakterisidaKurang dianjurkan (cepat terjadi kekebalan)Penggunaan i.m krn sedikit diabsorbsi oleh saluran cernaESO : menimbulkan kerusakan syaraf cranial ke-8 dan menyebabkan ketulian *

Antibiotik semisintetik dari Streptomyces mediterraneaBersifat bakterisidAntituberkulosis : biasa dikombinasi dgn etambutol, INH, streptomisinAntilepra : dikombinasi dengan dapson, etionamidAktif pd bakteri yg sedang multiplikasi dan sel yg sedang istirahatAbsorbsi dalam salcerna cepat

*Mekanisme Aksi Menghambat biosintesis ARN bakteri dgn mengikat kuat subunit beta enzim ADN-direct ARN polimerase (DDRP), mencegah pengikatan enzim pd ADN shg tjd pengeblokan pd tahap awal transkripsi ARN.

Modifikasi pd bagian alifatik molekul aktivitas turunN-N-disubstitusi asetoksiamida (pd C3 & C4) menghasilkan senyawa aktif, trisubstitusi : aktivitas hilang*Hubungan Struktur & Aktivitas

Diisolasi dr Streptomyces orchidaceus,S. garyphalus & S. lavendulusAktivitas antibiotiknya lemah thd Gram-positif & negatif, cukup efektif sbg antiTBC.Penggunaannya terbatas (toksiistas cukup besar); digunakan hanya bila mikobakteri telah kebal thd antiTBC lain.*

D-isomer sikloserin mpy aktivitas 10% dibanding L-isomerHilangnya gugus 4-amino (senyawa 3-isoksazolidon) tdk aktifTurunan 4-aminoksi (-ONH2) tetap aktif*Mekanisme aksi:Sikloserin mrpk analog D-alanin bekerja menghambat scr kompetitif enzim yg terlibat dlm penggabungan D-alanin ke dlm prekursor dinding sel, UDP-MurNAc-pentapeptida. * Afinitas sikloserin 100 kali lbh besar d.p substrat normal.Hubungan Struktur & Aktivitas

Bersifat bakteriostatik; penunjang pengobatan TB dari obat antiTBC yg bersifat bakterisid (INH, Rifampisin).Kadang2 utk awal pengobatan TB jangka pendek, bila penderita diduga telah kebal thd INH & Rifampisin.Etambutol jg utk pengobatan ulang TB bila obat TB primer telah kebal. Absorbsi obat dlm sal cerna cepat

* Mekanisme Aksi :strukturnya mirip poliamin shg dpt membentuk kelat dgn logam (kation divalen) yg dibutuhkan oleh sel bakteri. Adanya kelat menyebabkan fungsi poliamin sel seperti spermidin & spermin terganggu tjd hambatan biosintesis protein, DNA, & RNA

Isomer dekstro mpy aktivitas 200-500 x > dari isomer LevoTurunan metoksi, etoksi & metilamino mpy aktivitas sama dgn senyawa induk secara invivoUtk aktivitas max, jarak antara atom-atom N hrs tetap. (pengubahan jarak krn adanya penyisipan atom C, O, S aktivitas hilang)Penggantian gugus alkohol dgn gugus amino, fenoksi/ tio aktivitas turunPenggantian gugus butil sekunder dgn butil tersier, isopropil aktivitas hilangPemindahan gugus hidroksi ke posisi 3 atau 4 tidak aktif*Hubungan Struktur & Aktivitas

Senyawa bakteriostatikUntuk TB paru dikombinasi dgn INHEfektif utk pengobatan lepraAbsorbsi obat dlm sal cerna cepatMekanisme aksi : sama dengan etambutol*

*Pengelompokan obat protozoa : Obat antiamubaObat antitrikomonasObat antitripanosomaObat antimalaria

*Antiamuba : senyawa yg digunakan utk pengobatan amubiasis (amuba parasit).Habitat amuba (usus besar): Entamuba histolytica, E. coli, E. Hartmanni, Endolimax nana & Iodamoeba butschlii.Amuba pada mulut: E. ginggivitis.Amubiasis biasanya dihubungkan dg amuba disentri (disebabkan Entamuba histolytica) - Salah satu penyakit parasit yg endemik - Menimbulkan kematian di banyak negara, terutama daerah tropis

*Klorokuin : digunakan utk amubiasis sistemik, terutama abses hati Eritromisin, tetrasiklin, oksitetrasiklin & paromomisin.Antibiotik bekerja sbg amubisid secara tdk langsung pd dinding dan lumen usus (memodifikasi flora usus yg diperlukan utk kehidupan amuba).

*Kiniofon, IodokuinolKliokuinol (Vioform) Mekanisme Kerja :Turunan 8-hidroksikuinolin bekerja pd amuba yg terdpt pd usus melalui mekanisme :(1) Oksidasi oleh atom Iodida(2) Pembentukan kelat dg ion fero oleh gugus 8-kuinolinol

ESO : Terjadi ubacutemyelo-optic neuropathy & nyeri akut serebral (agitasi & amnesia) pd dosis besar jangka pendek.Pd dosis terapi & jangka panjang : atropi optik & kebutaanKliokuinol di bbrp negara (Indonesia) : dilarang beredar

*Emetin HClDehidroemetin diHCl (DH Emetine) Mekanisme Aksi :Alkaloid ipeka : amubisid sistemik, utk pengobatan amuba disentri berat & abses hepatik. Alkaloid ipeka menghambat perpanjangan rantai polipeptida, kemudian memblok sintesis protein organisme eukariotik ESO : Terjadi pd kardiovaskuler, saraf otot & reaksi pd saluran cerna

*Hubungan Struktur & AktivitasEmetin HCl mpy 4 atom C asimetrik (C2, C3, C11b & C1) stereoisomer. Aktivitas semua stereoisomer

* Mekanisme Aksi :Gugus nitro (5) mampu mereduksi & sbg elektron aseptor thd gugus elektron donor protein amuba gangguan proses biokimia (hilangnya struktur heliks ADN, pemecahan ikatan & kegagalan fungsi ADN amuba kematian

RRNama ObatPengobatan CH3CH2OHM etronidazolObat pilihan amubiasis usus & sisitemikCH3CH(OH)CH2ClOrnidazolCH3CH2SO2CH2CH3TinidazolPasca operasi saluran cerna (bakteri anaerob)CH3CH(OH)CH3SeknidazolSelektif thd E. histolytica, G. Lambia & Trichomonas vaginalis HNimorazol Selektif thd E. histolytica, G. Lambia & Trichomonas vaginalis

*Obat antitrikomonas (trikomonasida): senyawa utk pengobatan trikomoniasis (infeksi parasit pd usus/ saluran genital krn flagelata, spt Trichomonas vaginalis, T. tenax, Dientamoeba fragilis & Pentatrichomonas hominis.Infeksi pd manusia terutama krnTrichomonas vaginalis, hidup pd mukosa vagina & bagian saluran genital wanita (40%) & pria (10%).Penggolongan obat :a. Obat yang bekerja sistemikb. Obat yang bekerja setempat

*Golongan Antibiotik: tetrasiklin, natamisin & pentamisin.Golongan 8-hidroksikuinolin: kliokuinol (Vioform) & Iodokuinol.Turunan Nitroimidazol: benznidazol, flunidazol, misonidazol, metronidazol, nimorazol, ornidazol, seknidazol & tinidazol. Obat pilihan utk trikomonas: metronidazol/ turunan nitroimidazol lain.Obat pilihan utk infeksi D. fragilis: Iodokuinol / tetrasiklin. Aminakrin HCl, Klotrimazol & Povidon-Iodin

*Obat antitripanosoma (tripanosida): senyawa utk pengobatan tripanosomiasis, disebabkan flagelata (Trypanosoma gambiense, T. cruzi & T. rhodesiense). T. cruzi : menyebabkan penyakit Chagas & vektor penyebarannya disebut kissing bugs (Triatoma sp, Panstrongylus sp & Rhodnius sp). Penyakit yg banyak tersebar di Amerika Latin, penyebarannya melaui transfusi darah.Trypanosoma gambiense & T. rhodesiense: menyebabkan penyakit tidur (tripanosomiasis Afrika). Vektor penyebarnya : lalat tsetse (Glossina palpalis & Glossina morsitans.

*Mrpk obat pilihan penyakit ChagasMekanisme Aksi : bekerja melalui pembentukan senyawa antara radikal bebas yg reaktif, seperti anion superoksida & hidrogen peroksida. Radikal bebas tsb kemudian berinteraksi dg komponen sel & menyebabkan kematian sel.

*Mrpk obat pilihan utk pencegahan & pengobatan tripanosomiasis Afrika & utk pengobatan onchocerciasis (penyakit disebabkan cacing Onchocerca volvulus). Mekanisme Aksi :Menghambat enzim gliserin -3-fosfat oksidase & kemudian memblok glikolisis : produksi energi Trypanosom sp seluruhnya tergantung proses glikolisis (mempengaruhi metabolisme) kematian parasit.

*Siklus kehidupan virus :Virion mendekati sel semang (virion: partikel virus t.a. RNA/ DNA dalam kapsid) Tempat reaktif kapsid virion menempel pada reseptor sel semang Penetrasi genoma viral ke dalam sel semang * Genom: virus t.a. asam nukleat baik RNA atau DNA) * Viral : bahan penyebab infeksi4. Partikel virus baru 5. Virus baru meninggalkan sel semang Antiviral aktivitasnya selektif thd virus yg mgd RNA/ DNA. Obat antiviral yg efektif harus mampu menghambat siklus pertumbuhan virus dlm sel semang tanpa menyebabkan keracunan pada sel normal.

*Amantadin HCl, Rimantidin, Tromantidin & MetisoprinolMekanisme Aksi :Menghambat penetrasi partikel virus ke sel semang & menghambat tahap awal replikasi virus (memblok protein inti yg tdk terlapisi shg mencegah pemindahan asam nukleat ke sel semang.

*Suatu trisiklik amin yg simetrikEfektif utk pencegahan & pengobatan infeksi virus influensa ADosis oral utk pencehagan influenza A : 100 mg 2 dd

Penggunaannya lokal, utk infeksi herpes simpleks pd kulit & mukosa membran, manifestasi dermal oleh zozter & eksem herpetikatum.

Antivirus spektrum luas; efektif thd virus herpes simpleks, rhinovirus (penyakit common cold) & influenza). Dosis: 5060 mg/kg bb/hari.

*Zidovudin, asiklovir, Idoksuridin, Ribavirin & VidarabinMekanisme Aksi :Senyawa mula2 mengalami fosforilasi oleh sel semang membentuk turunan trifosfat yg aktif bergabung ke DNA virus & semang sbg pengganti nukleotida normal proses replikasi sel terhambat.

*Asikolovir : aktif thd virus herpes simpleks I (herpes labial) dan II (herpes genital) & virus varicella-zoster.Obat pilihan utk pencegahan & pengobatan virus herpes simpleks & utk pengobatan ulang virus varicella-zoster.

Gansiklovir Na : aktif thd virus sitomegalo (penyakit sitomegalik: berhubungan dg limfoma) & efektif tdh virus yg telah resisten thd asiklovir.Valasiklovir : prodrug L-valin ester dari asiklovir.