Ma. de Lourdes Carolina Miranda Flores.

Z- 01

ASPECTOS GENERALES:

1.- Sistema renina- angiotensina.-

Implicado en la homeostasia cardiovascular y el balance hidroelectrolítico.

Regulación de la presión arterial a corto y a largo plazo.

FUNCIONES:Factores que disminuyen la

PA Activan liberación de renina.

1.Decremento del volumen sanguíneo

Dietas ( Na), Diuréticos, Pérdida de sangre, ICC, Cirrosis hepática , Síndrome nefrótico

2.Disminuciones de la resistencia periférica total

(por ejemplo, vasodilatadores)

Síntesis de angiotensinas:

Precursor de las angiotensinas: α2 globulina plasmática denominada angiotensinógeno.

Sobre el angiotensinógeno actuaran varias enzimas.

Decapéptido

Octapéptido

RENINA Glucoproteína de unos

340 aminoácidos. ENZIMA, Aspartil

proteasa Sustrato, el

angiotensinógeno, para originar la angiotensina I. Rompe enlaces 10 y 11 en el aminoterminal del angiotensinógeno.

Síntesis, almacén y liberación

Células yuxtaglomerulares

Control de secreción de la renina:

Dos a nivel local del riñón y una a nivel Dos a nivel local del riñón y una a nivel SNC:SNC:

1.Vía de la mácula densa.-2.Vía del barorreceptor intrarrenal.-3.Vía del receptor β adrenérgico.-

Otros factores: A) Angiotensina B) Modificación farmacológica de la

liberación de renina

Un cambio de la resorción de NaCl por la mácula, en el T. distal

Transmite señales químicas hacia las céls. Yuxtaglomerulares.

Incremento del flujo de NaCl.-

Inhibe la liberación de la renina. (Adenosina)

Disminución del flujo de NaCl.-

Estimula la liberación de renina. (Prostaglandinas)

Mediante un sistema de simporte estarán pasando a la vez Cl, Na y K. La disminución del Cl tendrá un mayor efecto en la liberación de la renina.

Na: 2 a 3 meq/L. Cl: 40 meq/L. Mediados por un cotransportador de Na/K/2Cl luminal sensible a

cambios en la concentración luminal de Cl.

Incrementos de la presión arterial

(estiramiento de receptores): Bloquean liberación de la renina.

Disminución de la presión arterial:

Estimulan la liberación de la renina.

Localización: arteriola aferente.

Liberación de noradrenalina a partir de SNS en las células yuxtaglomerulares con activación de los activación de receptores β1, lo que aumenta la secreción de renina.

Proteína Gq

Por dism. de la perfusión renal activación receptor vascular, en la arteriola aferente liberación renina.

Activación receptores α adrenérgicos puede inhibir la secreción de renina.

Angiotensina II inhibe secreción de renina

Retroalimentación negativa, mediante una acción directa sobre las células yuxtaglomerulares.

Es estimulada por vasodilatadores (hidralacina, minoxidil, nitroprusiato), agonistas de adrenoceptores beta (isoproterenol), antagonistas de los adrenoceptores alfa y la mayoría de

los diuréticos y anestésicos.

Inhibidores del sistema renina- angiotensina.

Sustrato de la renina.

Glucoproteína globular

PM= 55, 000 a 60, 000 Da.

Contiene 452 aminoácidos, 13- 14% de carbohidratos

Síntesis primaria y secreción Hígado

mRNM en la grasa, algunas regiones del SNC y los

riñones.

Angiotensinógeno:

Ectoenzima. dipeptidil carboxipeptidasa .-Tiene dos dominios c/ una con un sitio catalítico , y una región para unirse al Zn.

Origina la angiotensina II.

Macroproteína 1,278 aminoácidos

Su acción es restringida por el penúltimo residuo isopropilo y, por lo tanto, la angiotensina II no es hidrolizada por la enzima convertidora.

Localización: Células del endotelio vascular (sobre todo pulmonar)

En el plasma y en otros tejidos.

Poca específica: ya que también es activa sobre otros péptidos: bradicidina (cininasa II) la cual inactiva , sustancia P y encefalinas.

Incrementa la PA, por respuesta presora.

Unas 40 veces mas potente que la NA.

Se metaboliza en los lechos vasculares por peptidasas denominadas angiotensinasa.

El producto de la acción inicial de aminopeptidasa (des- Asp1) Angiotensina II (angiotensina III), retiene una considerable

actividad biológica.

Angiotensina Angiotensina II :II :

EFECTOS:EFECTOS: Cardiovasculares. Corteza

suprarrenal Riñones SNS y SNC Crecimiento celular Reacción

inflamatoria

Regulación del equilibro

hidroelectrolítico y de la

presión arterial.

Agente presor muy potente.

Contracción directa del músculo liso vascular, especialmente el arteriolar.

Efecto hemodinámico:

Aumento de resistencia vascular

periférica e hipertensión.

Acción inotrópica positiva (por

actividad simpática)Indirectamente:

Bradicardia refleja y disminución GC

Estimula ganglios, aumenta la liberación de adrenalina y noradrenalina en la médula suprarrenal, y lo que es más importante, facilita la transmisión simpática por una acción en las terminales de nervios adrenérgicos.

Zona glomerulosa

Estimula biosíntesis y secreción de la aldosterona.

Que aumenta reabsorción de Na y H2O y la liberación de K en los riñones. Eleva la PA.

Se cree que funciona como neurotransmisor.

Efecto dipsógeno.

Aumenta la secreción de vasopresina y ACTH (corticotropina).

Factor mitógeno para células musculares y cardiacas.

Hipertrofia cardiovascula

r

Reacción inflamatoria:

Mediador proinflamatorio.

Promueve infiltración leucocitaria.

Receptores de angiotensina: Localización: Membrana plasmática de la célula

blanco. Existen 2 subtipos: AT1 y AT2

Clasificación con base en su afinidad por antagonistas peptídicos y no peptídicos y su sensibilidad a receptores de sulfhídrilo.

AT1.- Alta afinidad por Losartan y baja por PD 123 177

y CGP 421 12a.

AT2.- Alta afinidad por PD 123 177 y CGP 421 12a y

baja por Losartan.

La ANGIOTENSINA II y la SARALASINA se unen igualmente a ambos subtipos.

LA UNION DE L A ANGIOTENSINA II A LOS RECEPTORES AT1, PERO NO A AT2, ES REDUCIDA POR SUSTANCIAS REDUCTORAS DE SULFHÍDRILO COMO EL DITIOITRETIOL.

La mayoría de las acciones de la angiotensina II es mediada por el subtipo AT1.

ATAT11.- Acoplado a proteínas G.

PLC DAG e IP3

En otros tejidos, estos receptores están acoplados a diferentes proteínas G.

Función y vías de transducción de ATAT22 Aún están en estudio.

Inhibidores del sistema renina-angiotensina:

Con el fin de bloquear la formación o Con el fin de bloquear la formación o acciones de la angiotensina II.acciones de la angiotensina II.

Fármacos que bloquean la secreción de renina.

Inhibidores de la renina

Inhibidores de la enzima convertidora

Antagonistas de la angiotensina

Fármacos no selectivos.- B bloqueantes, que bloquean el B1

adrenoceptor en células yuxtaglomerulares

PROPANOLOL.

Alfa metildopa y clonidina que reducen la actividad simpática central, reducen la liberación de renina.

Péptidos: Pepstatina y N-acetil pepstatina.

Tripéptidos y dipéptidos (p. ej.; enalquireno)

con una acción hipotensora por vía IV.

Análogos no peptídicos: remiquireno y otros.

Biodisponibilidad oral pobre y semivida corta.

En gral. requieren mejorar su

biodisponibilidad y eficacia.

Prototipo:

D-3-mercaptometilpropionil-L-prolina Captopril.Captopril.

Hay 3 subgrupos de los IECA: Hay 3 subgrupos de los IECA:

A)A) Grupo sulfhídrico: Grupo sulfhídrico:

Captopril, fentiapril, pivalopril, zofenopril, alacepril.

A)A) Grupo dicarboxilo: Grupo dicarboxilo:

Enalapril, lisinopril, benazepril, quinapril, meoxipril, ramipril, trandolapril, espirapril, perindopril, pentipril, cilazapril.

A)A) Grupo fosforado: Grupo fosforado: fosinopril.

Reducción de la producción de angiotensina II.

Actúa s/ la bradicidina.- NO y de prostaglandinas.

Largo plazo.- aumenta la angiotensina I, su metabolismo se desvía a producción de angiotensina VASODILATADOR.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA)(IECA)

Aplicaciones terapéuticas de los IECA Hipertensión.

Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.

En individuos expuestos a un riesgo alto de mostrar problemas cardiovasculares agudos.

Insuficiencia renal crónica.

Infarto agudo al miocardio.

Crisis renales por esclerodermia.

Efectos adversos de los IECA: Hipotensión Tos Hiperpotasemia Insuficiencia renal aguda Potencial fetopático Exantema cutáneo Proteinuria Edema angioneurótico Disgeusia Neutropenia Glucosuria Hepatotoxicidad

El primero que se comercializó. Único que contiene una mitad

sulfhídrilo. Vía oral, absorción rápida. Biodisponibilidad: 75%. Concentración máx..= 1h Vida media: 2 h. Eliminación: orina. Inicio de tratamiento de IC e

hipertensión. Biodisponibilidad reducida por los

alimentos disminuida de un 25 % a 30%.

6.25 a 150 mg. dos a tres veces al día.

Enalapril (VASOTEC) Profármaco inactivo, requiere sufrir

hidrólisis en hígado enalaprilat Biodisponibilidad oral de un 60% (no

reducida por alimentos) Vida media plasmática 11h. Concentración máx..= menos de 1h Eliminación: riñones. IC e hipertensión. 2.5 a 40 mg/día Enalaprilat vía IV.

Lisinopril (prinivil,zestril) Activo por si mismo.

Absorción lenta, variable e incompleta (cerca del 30%).

Vida media: 12h. Concentración máx..= 7h Eliminación: riñones. No se acumula en los tejidos. Dosificación: 5 a 40 mg/día Iniciar tx con IC e hipertensión.

Benazepril. Desdoblamiento por esterasas hepáticas

benazeprilat.

Inhibidor de la ACE, más potente in vitro que captopril, enalapril y lisinopril.

Se absorbe con rapidez aunque de manera incompleta (37%).

Excreción, orina y bilis.

Vida media plasmática: 10 a 11 h.

Concentración máx..= .5 a 1h

Dosificación: 5 a 80 mg/día

Fosinopril (monopril)

Unión al sitio activo de la ECA Absorción lenta e incompleta (36%) Vida media: 11.5 h. Concentración máx..= 3h Dosificación: 10 a 80 mg/día.

Trandolapril (mavik) 10 a 70% quedan biodisponibles.

En el hígado se transforma a trandolaprilat, con una potencia unas 8 veces más de inhibidor que el trandolapril.

Vida media: 10h

Concentración máx..= 4 a 10h

Eliminación disminuye en casos de insuficiencia renal y hepática.

Dosis, 1 a 8 mg/día.

Quinapril (accupril)Metabolizado en hígado quinaprilat.

In vitro casi = potente que el benazeprilat.

Conversión reducida en sujetos con decremento de la función hepática.

Vida media inicial: 2h.

Concentración máx..= 2h

Vida media terminal: 25h por alta afinidad con ACE.

Meoxipril (univasc) Metabolizado a forma activa por el hígado meoxiprilat.

Absorción incompleta y biodisponibilidad de 13%, tanto de meoxipril como el meoxiprilat.

Los alimentos dism. mucho la biodisponibilidad.

Vida media: 2 a 12 h.

Concentración máx..= 90 min.

Dosis: 7.5 a 30 mg/día.

Dosis muy dism. en insuficiencia renal y con antidiuréticos.

Biodisponibilidad: Captopril rebasa a todos con un 75%.

VA: Oral, todos excepto el enalaprilat.

Absorción rápida: Captopril, que el benazapril la tiene = pero

incompleta (37%).

Concentración máx.:De 1 h, el enalapril y el captopril.

Vida media:Captopril 2h. y enalapril 11h.

Sin embargo, el enalapril no es altamente activo, por lo que requiere transformarse a enalaprilat.

Saralasina: antagonista peptídico. Al = que la AT afinidad por receptor AT1, pero menor eficacia intrínseca. No utilidad por expresar actividad agonista parcial.

Primer antagonista no peptídico: Losartán.

Derivados: grupo sartanes.

En orden de afinidad.-Candesartán= omesartán> irbesartán= eprosartán> telmisartán =

valsartán >losartán

Actividad terapéutica de los antagonistas de la angiotensina II.

Han recibido solamente aprobación para tratar la hipertensión, y en enfermedades cardiovasculares

(Florez)

Efectos adversos antagonistas de AT II. No aumentan concentración de otros

sustratos de la ECA, por lo que no producen tos ni angioedema.

Capacidad fetopática, (no usarlos antes del 2º trimestre de embarazo).

Hipotensión, oliguria, insuficiencia renal aguda.

Hiperpotasemia.

Efecto hipotensor intensificado de otros antihipertensores.

Ocupa el lugar predominante como supresor de la resp. Máx. a la AT II.

Vía oral.

Dosis: 4 a 32 mg diarios.

Vida ½= 9h.

Concentración máx. : 3 a 4h.

Eliminación por riñones (33%) y a la excreción por bilis (67%).

Absorción buena, en tubo digestivo.

Su depuración en plasma es modificada en insuficiencia renal.

Irbesartán (AVAPRO):

Vía oral.

Niveles máx.: 1.5 a 2h.

Vida media: 11 a 15 h.

Dosis: 150 a 300 mg. una vez al día.

Su depuración en plasma no es modificada en insuficiencia renal ni hepática.

Eprosartán Vía oral.

Niveles máx. : 1 o 2 h. después.

Eliminación: riñones y excreción en la bilis.

Modificada por insuficiencia en riñones e hígado.

Dosis: 400 a 800 mg. al día.

Telmisartán Vía oral

Niveles máx. en plasma:0.5 a 1 h después.

Vida media: 24h.

Dosis: 40 a 80 mg. una vez al día

Eliminación: bilis. Su depuración en plasma es modificada en

insuficiencia hepática.

Valsartán

Niveles máx.: 2 a 4h.

Vida media: 9 h.

Dosis: 80 a 320 mg al día.

Eliminación por el hígado: hasta un 70% de su depuración.

Su depuración en plasma es modificada en insuficiencia hepática.

Losartán

Concentración máx. : 1 a 3h.

Dosis: 25 a 100mg diarios 1 o 2 veces al día.

Eliminación: riñones e hígado

Depuración modificada por insuficiencia hepática.

Sustancia P

1931.- Primer péptido detectado de las taquicininas, en: extractos de intestino y cerebro.

Undecapéptido de la familia de la taquicinina.

Arg-Pro-Lis-Pro-Gln-Gln-Fen-Fen-Gli-Leu-Met

Localización:

SNC neurotransmisor Tubo digestivo hormona local

Funciones: Potente vasodilatador (NO) acción hipotensiva.

Efecto inhibitorio directo del péptido s/ músculo liso arteriolar.

Contracción músculo liso venoso, intestinal y bronquial.

Secreción glándulas salivales, diuresis y natriuresis en los riñones.

Diversidad de efectos en SNC y SNP.

Estos diversos efectos pueden resultar de la activación de más de un tipo de receptor.

En SNC Ganglios raquídeos.

Fibras sensoriales. En algunas de las pequeñas neuronas sensoriales primarias no mielinizadas de la médula espinal y el tallo encefálico.

Fibras Aδ y C.

Transmisor excitativo liberado de fibras no mielinizadas que responde a estimulación dolorosa.

Sistema nervioso entérico (SNE) Ganglios vegetativos y SNE Plexos nerviosos.

Importante transmisor neuronal sensitivo en el SNE.

Receptores

Existen 3 subtipos de receptores p/ los péptidos de la familia de las taquicininas:

NK1.- NK1.- mayor afinidad por mayor afinidad por SPSP. . Acoplado a proteínas Gq. NK2.- afinidad por NKA y NPK. NK3.-afinidad por NKB

Distribuidos por el SNC y por tejidos periféricos.

Localización NK 1 : Bulbo olfatorio

Estriado Hipocampo ventral Tubérculo cuadrigémino superior Locus coeruleus Asta dorsal de la médula espinal

Referencia bibliográfica: Las bases farmacológicas de la

terapéutica Goodman y Gilman 10ª Ed pg. 820-844 Farmacología Humana Jesus Florez

5ª Ed pg. 407-412, 510-511 Farmacología Básica y Clínica

Bertram G Katzung