MACROLÍDEOS(Inibidores da síntese

protéica)Miguel Lemos

Antibiótico bacteriostático / Bactericida Estrutura química – anel da lactona macrocíclicaEspectro antimicrobiano – ~ Penicilina G Administrados pela via oral ou iv Características famacológicas e tóxicas

ESTRUTURA QUÍMICA

O

OCH3

CH3O

CH3

OH

CH3

O

HOHOH3C

H3C

H3C

O

O CH3

OHH3C OCH3

N(CH3)2

CH3

HO

O

O

OCH3

CH3O

CH3

OCH3

CH3

O

HOHOH3C

H3C

H3C

O

O CH3

OHH3C OCH3

N(CH3)2

CH3

HO

O

ERITROMICINA CLARITROMICINA

O

OCH3

CH3O

CH3

OH

CH3H3C

HOHOH3C

H3C

H3C

O

O CH3

OHH3C OCH3

N(CH3)2

CH3

HO

O

N

AZITROMICINA

1952 - Streptomyces erythreus

Modificações estruturais: Estabilidade pH ácido > Biodisponibilidade oral

Anel lactona macrocíclica – 14 ou 16 átamos

Inibidores da Síntese Protéica

30SRNAm Direção do deslocamento

MACROLÍDEOS(Liga-se à porção 50S,impede a translocação

péptica)

TETRACICLINA(interfere com a ligação do RNAt ao complexo RNAm-ribossomo)

CLORAFENICOL(interfere com a ligação do RNAt ao complexo RNAm-ribossomo)

AMINOGLICOSÍDEOS(interagem com a porção 30 S

provoca leitura incorreta docódigo do RNAm)

50 S

MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS

1. Efluxo do antibiótico por um mecanismo ativo

2. Produção de uma enzima metilase que modifica o sítio ribossomal

3. Hidrólise do macrolídeo por esterases produzidas por Enterobacteriaceae

4. Mutação cromossomal que altera a proteína 50S do ribossoma

Tanto a claritromicina como a azitromicina apresentaresistência cruzada com a eritromicina

Espectro de AçãoEspécies Eritromicina Claritr AzitrCocos gram (+):StreptococcusEstafilococcusPneumococcus

++0,02-2g/ml 3++ +

Cocos gram (-):Neisseria gonorrhoeae 0.12-2 g/ml ++ 3++Bastonetes gram (+):Corynebacterium diphtheriaeClostridium tetaniListeria monocitogenes

0,2-3 g/ml1 g/ml

0,25-4 g/mlBacilos gram (-)Enterobacteaceae /PseudomonasHaemophillus influenzae

-1-32 g/ml

-++

-3++

Outros:Mycoplasma pneumoniaeLegionella pneumophilaChlamydia spM avium-intracelulareToxoplasma gondiiMycobacterum leoprae

0,004-0,02 g/ml0,01-2 g/ml 0,06-2 g/ml

3++3++3++++++++

3++3++3++++++-Eficácia: 3+, geralmente efetivo (>80%); ++ eficácia moderada (50-80%) +, baixa eficácia (25-50%); -, baixa eficácia

INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Tratamento da Pneumonia comunitária por pneumococos, M. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae e Legionella (droga de eleição)

Tratamento das infecções por Chlamydia – respiratória, neonatal, genital e ocular (quando a tetraciclina é contra-indicada)

Tratamento das infecções brandas respiratórias como pneumonia, sinusite e faringite, de pele e tecidos moles, em otite média por streptococos, staphylococos e pneumococos (Alternativa às penicilinas em pacientes alérgicos)

Continuação: INDICAÇÕES Infecções genitais não complicadas por Neisseria gonorrheae ou Chlamydia trachomatis

(Azitromicina – 1g dose oral única)

Tratamento da coqueluche (eritromicina é a droga de escolha)

Infecções por Helicobacter pylori (Claritromicina + Omeprazol + amoxicilina)

Tétano (erotromicina –pacientes alérgico a penicilina)

Infecções disseminadas causadas por Micoplama intracelulares em pacientes aidéticos

(claritromicina e azitromicina)

FARMACOCINÉTICA

ERITROMICINA

250-500 mg 6x6h40 mg/Kg/dia

CLARITROMICINA250-500 mg 12X12h

7,5mg/Kg/dia

AZITROMICINA500 mg 1xdia5-10 mg/kg

Eritrex, Eritrofar, Ilosone

Eritromicina, Pantomicina, Plenomicina

Tópica:Ilosone Tópico , Pantomicina

(Claritromicina, Klaricid)

(Azitromicina, Azitrax , Novatrex , Zitromax , etc)

FORMULAÇÕES:

Base: estearato de eritromicinaÉster etilsuccinato de eritromicina

Parâmetros FarmacocinéticosParâmetro Eritromicina Claritromicina AzitromicinaBiodisp. Oral 35% 55% 37%

T1/2 ~2hs ~6hs 40hs

T1/2 tecidual - - 2-4dias

Pico Cp 4h (base)2h (estolato)1-2h (etilsuccinato)

2 h -

Ligação Ptn 84% 7-50*% 42-50*%

Vd (l/Kg) 0,780,44 2,60,5 31

Metabólitos - Ativo (20%)Inativo (60%)Inalterada (20%)

-

Excreção Renal +biliar Hepática e renal Biliar+renal

* Ligação protéica concentração-dependente

EFEITOS ADVERSOS EFEITOS GASTRO-INTESTINAISDispepsia – náuseas/vômitos- diarréia – anorexia – dor abd.

(Novos macrolídeos – melhor tolerado)

Disfunção auditiva: perda de audição, surdez e/ou tinido,

Disfunção hepática: hepatite e icterícia colestática (estolato de eritromicina - > 2 sem)

Reações alérgicas: febre e erupções, edema, urticária

Palpitações e arritmias (eritromicina)

MACROLÍDEOS: Interações medicamentosas

ERITROMICINA e CLARITROMICINA inibem o metabolismo hepático de diversas drogas (aumenta os níveis plasmáticos da teofilina, warfarin, fenitoína, carbamazepina, triazolam, midazolam, glicocorticóides, terfenadina e astemizol, etc)

A ERITROMICINA aumenta a biodisponibilidade oral da digoxina por modificação da flora intestinal a qual inativa parte do cardiotônico oral.

Comparação dos macrolídeosParâmetro Eritromicina Claritromicina AzitromicinaPosologia oral 250-500mg 6x6h 250-500mg 12x12h 500mg 1xdDuração habitual

6-14 dias 6-14 dias 3 dias

Administrada 1h antes ou 2 após as refeições

- -

Efeitos adversos > Efeitos GI Tolerado Tolerado

Custo Baixo Maior Maior

Interação Inibição P450 Inibição P450 -

LINCOSAMIDAS: Química

CLINDAMICINALINCOMICINA

1962 – Lincoln – Streptomyces linconensis

1964 – semi-sintéticaBiodisponibilidade Espectro

N

CH3

C3H7C

O O

OH

OH

S - CH3

HO

CH3

|HO-CH | CHNH

Ácido trans-L-n-propil-higrínico

Metil--tiollincosaminida

N

CH3

C3H7C

O O

OH

OH

S - CH3

HO

CH3

|Cl - CH | CHNH

Ácido trans-L-n-propil-higrínico

Metil--tiollincosaminida

CLINDAMICINA Melhor absorção oral que a lincomicina Melhor Espectro de ação: ~ eritromicina: Gram (+) e AnaeróbiosAdministração oral , ev e tópica Ampla distribuição (ossos e articulações), mas não atravessa a BHE Infecções abdominais por Anaeróbios e Infecções ósseas e articulares por Staphylococcos

LINCOSAMIDASMECANISMO DE AÇÃO

30S

Clindamicina

Liga-se à subunidade 50S e inibe a síntese protéicaSítio próximo do clorafenicol e da eritromicina

LINCOMICINA

CLINDAMICINA

Clindamicina: Espectro de AçãoAtividade Antibacteriana MICCocos gram (+):Estafilococos penicilina-resistenteEstreptococos

< 0,5 g/ml

Bactérias ANAERÓBICAS:B. Fragillis e diversas espécies de Bacterióides sp

<0,1-2 g/ml

Microorganismos atípicos:Pneumocystis carinii (pneumonia)Toxoplasma gondii (encefalites)Plasmodium falciparum (Malária)Plasmodium vivax (malária)

Boa atividadeBoa atividadeAlguma ativ.

Clindamicina: Usos terapêuticos Tratamento das infecções por ANAERÓBIOS, especialmente B. fragilis, por ex. abscessos intra-abdominal e pélvico e peritonite.

Tratamento das infecções ÓSSEAS e ARTICU-LAÇÕES por estafilococos

Tratamento Adjuvante das encefalites e pneumonia em pacientes com AIDS

Conjuntivite bacteriana por estafilococos (tópico)

Clindamicina: Efeitos Adversos DIARRÉIA (2-20%)

Erupções cutâneas (10%)

Colite pseudomembranosa (0,01-10%) causada por Clostridium difficile (sintomas: dor abdominal, diarréia, febre, muco e sangue in the stools)

Raros: eritema exudativa e multiformegranulocitopenia – trombocitopeniaAnafilaxiaPotencializa o bloqueio neuromuscular