MACRÓLIDOS Y CETÓLIDOSQ.F. Esp. SILVIA ESPITIA VERGARA

GENERALIDADES • Los macrólidos constituyen un grupo de

compuestos muy relacionados, caracterizados por un anillo macrocíclico de lactona (14 ó 16 átomos) al que se le unen desoxiazucares.

• El primer antibiótico de este grupo, la eritomicina fue descubierto en 1952 en los subproductos del metabolismo de Streptomyces erythreus.

• La Claritromicina y Azitromicina, son derivados semisintéticos de Eritromicina.

Estructura de la eritromicina mostrando el anillo macrocíclico

GENERALIDADES• Otros derivados de los macrólidos son los cetólidos como

la Telitromicina que ha demostrado ser prometedora contra microorganismos resistentes a muchos antimicrobianos.

• Los macrólidos han recuperado su importancia gracias a su eficacia, seguridad y relativo bajo costo, constituyéndose en alternativas de las penicilinas.

• Los antibióticos de este grupo más usados son: AZITROMICINA, CLARITROMICINA, ERITROMICINA, ESPIRAMICINA, MIDECAMICINA, ROKITAMICINA, ROXITROMICINA Y TELITROMICINA.

MECANISMO DE ACCIÓN• Inhiben la síntesis proteica al unirse de manera

reversible a la subunidad ribosomal 50S de los microorganismos sensibles.

• No inhiben en si la formación de enlaces peptídicos, sino la fase de traslocación , acumulándose sobre todo en bacterias gram (+).

• El uso simultáneo con clindamicina y cloranfenicol está contraindicado por que se comportan como antagonistas al compartir el mismo mecanismo de acción.

MECANISMO DE ACCIÓN

ERITROMICINA• Se comporta generalmente como bacteriostático, pero puede ser

bactericida a concentraciones elevadas en microorganismos susceptibles.

• Su actividad aumenta en pH alcalino.

Susceptible

Cocos y bacilos aerobios gram (+), C. perfringens y tetani, C. diphtheriae y Listeria monocytogenes, N. gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Borrelia, Bordetella pertusis, M. pneumoniae, Legionella pneumophilla, C. trachomatis y algunas micobacterias atípicas como M. scrofulaceum, M. Kansasii y M. avium –intracelulare.

Resistente

Muchas cepas de estafilococos son resistentes.Inactiva contra muchas de las Enterobacterias y su actividad es muy baja contra otros gram (-) incluidos H. influenzae y N. meningitidis.

CLARITROMICINA Y AZITROMICINA

• Los microorganismos son susceptibles si su CIM son < o = 2 ug/mL.

Susceptible

Moderada actividad contra H. influenzae, pero su actividad es menor que la que poseen los B-lactámicos y las fluoroquinolonas.Activos contra la mayoría de los m.o productores de enfermedades del tracto respiratorio superior como Streptoccocus pyogeness, S. pneumoniae, Legionella pneumophila y Moraxella catarrhalis.Tienen buena actividad contra Mycoplasma pneumoniae, H. pylori, Chlamidya pneumoniaeSon más activas que eritromicina contra algunas mycobacterias oportunistas como M. avium, M. chelonae, M. fortuitum, M leprae y protozoos como Toxoplamsma, Plasmodium y Cryptosporidium.Azitromicina también tiene espectro contra Neisseria, E. coli, Salmonella y Shigella

Resistente

Los estreptococos y neumococos resistentes a eritromicina lo son también a la claritromicina.

TELITROMICINA Y ESPIRAMICINA

TELITROMICINA

Su espectro es similar a claritromicina y azitromicina pero tine una importante capacidad para soportar muchos mecanismos de resistencia contra macrólidos, lo cual incrementa su actividad contra S. pneumoniae y S. aureus resistentes a macrólidos.

ESPIRAMICINA

Comparte muchas características con eritromicina, pero la más singular es que se concentra en la placenta, por lo que ha servido en la prevención de la toxoplasmosis congénita y actualmente solo se usa en esta indicación.

RESISTENCIA BACTERIANA• Suele ocurrir por mecanismos como:

• 1. BOMBAS DE EXCLUSIÓN• 2. MODIFICACIÓN DEL SITIO DE ACCIÓN EN EL

RIBOSOMA DISMINUYENDO LA ACCIÓN DEL FÁRMACO

• 3. HIDRÓLISIS POR ESTERASAS producidas por especies de Enterobacteriaceas.

• Existe resistencia cruzada entre macrólidos.

FARMACOCINÉTICA DE ERITROMICINA

• La eritromicina base es destruida por el ácido gástrico y debe administrarse con cubierta entérica. Suele expenderse como ésteres o sales que son mas acidorresistentes y se absorben un poco mejor.

• Los alimentos interfieren con la absorción.

• Una dosis oral de 2g/día produce concentraciones de casi 2ug/mL de eritromicina base y su éster. La vida media sérica es de 1.5 y 5 h.

FARMACOCINÉTICA DE ERITROMICINA

• No es necesaria el ajuste de dosis en pacientes con insufiencia renal puesto que su excreción es por las heces y solo el 5% se excreta por orina.

• La eritromicina absobida se distribuye en forma amplia, excepto en cerebro y LCR.

• Cruza la placenta y aparece en leche materna.

FARMACOCINÉTICA DE CLARITROMICINA

• Se absorbe rápidamente en estómago e intestino y sufre metabolismo de primer paso, lo que disminuye su biodisponibilidad de 50 a 55%.

• Puede administrarse con o sin alimentos, pero si se va a administrar una forma fe liberación prolongada es mejor suministrarla con alimentos para mejorar su biodisponibilidad.

• Se alcanzan concentraciones máximas a las 2h de su administración por lo que se pueden administrar una o dos veces al día. Vida media de 6h.

FARMACOCINÉTICA DE CLARITROMICINA

• Penetra bien casi todos los tejidos, se degrada en el hígado.

• Su principal metabolito es la 14-hidroxiclaritromicina que también tiene actividad antibacteriana.

• Una porción del fármaco activo y su metabolito se eliminan por orina y se recomienda disminución de dosis en pacientes con eliminación de creatinina menor de 30 mL/min.

FARMACOCINÉTICA DE AZITROMICINA

• La FF oral tiene rápida absorción y se distribuye ampliamente por todos los tejidos excepto SNC y LCR.

• Es preferible no administrar en presencia de alimentos y antiácidos, pues disminuyen su actividad de forma significativa.

• Su concentración en los tejidos permanecen más altas que en el plasma (vida media de eliminación de casi 3 días) lo cual facilita su administración en una sola dosis diaria y el acortamiento del tratamiento en algunos casos.

• Es excretada en mayor parte por la vía biliar tras sufrir un moderado metabolismo hepatico.

FARMACOCINÉTICA DE TELITROMICINA

• Se presenta en FF oral, con buena absorción y biodisponibilidad del 60%.

• Alcanza concentraciones máximas entre media hora y 4 horas de ser administrada.

• Se concentra en macrófagos y leucocitos y permanece en ellos por más de 24h.

• Tiene metabolismo hepático y una semivida de eliminación de 9.8 h.

RAM• La más notable es la hepatitis

colestásica ocasionada por el estolato de eritromicina, pero en menor proporción se asocia a otros macrólidos.

• Eritromicina: efectos sobre el tracto gastrointestinal como náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea y sabor anormal.

RAM• CLARITROMICINA Y AZITROMICINA:

asociadas con Rash, alteraciones del gusto, diarreas, dispepsia, incremento del tiempo de protrombina, elevación de enzimas hepáticas, sobreinfecciones, alteraciones neuropsiquiátricas como confusión, depresión, desorientación y leucopenia.

• Asociadas a prolongación del intervalo QT, arritmias y muerte en pacientes con riesgo cardiovascular.

• También se han asociado pero en menor medida a decoloración en dientes, sindrome de Steven – Jhonson, anorexia, anafilaxis, hipoglicemia.

PRECAUCIONES Y RECOMENDACIONES

• Emplearse con cuidado en pacientes con daño hepático y se debe ajusar dosis en pacientes con falla renal severa.

• Usarse con cuidado en pacientes con miastenia gravis, enfermedad isquémica cardiaca.

• Eritromicina y azitromicina se clasifican como factor de riesgo tipo B en el embarazo.

• Para evitar flebitis la formas parenterales se deben suministrar diluidas y lentamente.

• Claritromicina tiene factor de riesgo tipo C en el embarazo.

INTERACCIONES• Por inhibir la enzima CYP3A4 del citocromo P-450

pueden aumentar la concentración de numeroso fármacos como Teofilina, antticoagulantes orales, ciclosporinas y metilprednisolonas.

• La eritromicina puede aumentar la concentración sérica de digoxina oral por incremento de su biodisponibilidad.

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