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Reunión Virtual de Otoño 2014:GRUPO DE DEMENCIAS SEGG

MODERADORES

Dr. Enrique Arriola MancholaCoordinador del Grupo de Demencia de la SEGG.

Fundación Matia. Donosti.

Dr. Carlos Fernández ViaderoSecretario del Grupo de Demencia de la SEGG.

Hospital Psiquiátrico Parayas. Santander.

Madrid, 27 de noviembre de 2014www.grupodemenciassegg.com

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El Editor no se responsabiliza del contenido de la obra ni de la actualización con-tinuada de la misma. Dado el rápido progreso con el que avanzan las ciencias médicas, el Editor sugiere que se realicen las comprobaciones oportunas al margen de los diagnósticos y dosificaciones que se indican en el contenido aquí publicado.

Enfermedad de Alzheimer: criterios diagnósticos y aspectos actuales de interés 4

Dr. José Manuel Marín CarmonaGeriatra, Coordinador del Programa de Memoria y Demencias del Ayuntamiento de Málaga, Presidente de la Sociedad Andaluza de Geriatría y Gerontología.

Enfermedad de Cuerpos de Lewy: criterios diagnósticos y aspectos actuales de interés 17

Dra. Belén González GlaríaGeriatra, Complejo Hospitalario de Navarra.

Demencia vascular/demencia mixta: criterios diagnósticos y aspectos actuales de interés 27

Dr. Manuel Antón JiménezGeriatra y Coordinador de Consulta de Deterioro Cognitivo y Demencia del Hospital Ntra. Sra. de la Montaña, Cáceres.

Degeneración frontal: tipos, criterios diagnósticos y  aspectos actuales de interés 37

Dr. Roberto PetidierServicio Geriatría, Hospital Universitario de Getafe

Aspectos actuales en delirium 47

M.a Teresa Vidán Astiz y Andrea Díaz-VilaServicio de Geriatría del Hospital General Universitario Gregorio Marañón y Universidad Complutense de Madrid.

Souvenaid®: información y novedades 54

Dr. Pedro Gil GregorioJefe de Servicio de Geriatría del Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid

IndiceA

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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y ASPECTOS ACTUALES DE INTERÉS

Dr. José Manuel Marín Carmona

Geriatra, Coordinador del Programa de Memoria y Demencias del Ayuntamiento de Málaga, Presidente de la Sociedad Andaluza de Geriatría y Gerontología.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

A

ANTECEDENTES HISTÓRICOS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)

Hay que remontarse al siglo xviii, con Pinel, para encontrar la primera descripción de “enfermedades que abolían el pensamiento”; Esquirol (1838) ya describe un caso de demencia aguda, crónica y senil. Es en 1906 cuando Alzheimer expone un caso clínico-patológico de demencia presenil progresiva corre-lacionado postmorten con hallazgos de patología extracelular beta-amiloide e intracelular de proteína Tau, bases fisiológicas de la demencia que llevaría su nombre a partir de 1910. En este época se desa-rrollan distintas clasificaciones de la demencia, como las taxonómicas de demencia precoz vs. demen-cia senil (Kraepelin), o las demencias con correlación clínico patológica (Huntington, Pick, Binswanger, Creutzfeldt, Jakob) (1,2).

En 1948, la sexta Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) incluye por primera vez los trastor-nos mentales esquizofrénicos (demencia precoz) y psicosis preseniles y seniles (ATC cerebral, epilepsia, tumores, etc.) Posteriormente, los trabajos de Roth (1952) agrupan los conceptos de demencia senil y presenil, destacan la organicidad de la demencia y destierran el concepto de psicosis senil. La primera revisión de los criterios diagnósticos y estadísticos de las enfermedades mentales, DSM-I (1952), habla de síndrome cerebral orgánico en lugar de demencia, y no implica alteración de la funcionalidad. En el CIE 8 se incluye el diagnóstico de demencia, que distingue en presenil y senil, y en el DSM-II (1968) se incorpora el criterio de incapacidad funcional en su definición (1,2). Con el CIE 9 (1975) se hace una sub-clasificación en función de las características orgánicas, las etiologías o las complicaciones asociadas. El DSM-III (1980) incluye en la definición de demencia la necesidad de deterioro de la memoria más otras funciones cognitivas, impacto social u ocupacional o complicaciones psiquiátricas asociadas. La versión revisada del DSM (DSM-IIIR) no contiene cambios substanciales respecto a la definición anterior.

En los últimos treinta años se ha catalogado la EA como una demencia con un impacto funcional en la vida diaria que se caracteriza por alteraciones de la memoria con afectación de otras funciones cogni-tivas que no se justifican por otras posibles enfermedades o no se dan exclusivamente en el curso de un delirium. Se ha descrito como una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por una demencia progresiva, en la que debe estar afectada la memoria y otros dominios cognitivos y conductuales; que tiene una etiología multifactorial incierta y una neuropatología descriptiva característica, en la que apa-recen depósitos beta-amiloide (BA), depósitos de proteína Tau fosforilada, pérdida neuronal en el lóbulo temporal medial, y depósitos amiloides vasculares (3, 4).

En resumen, un síndrome clínico patológico, con demencia, de fenotipo característico, inicio insidioso, curso progresivo, y constatación neuropatológica postmorten.

Esta definición de EA presenta carencias importantes:

◗ Es un concepto arbitrario, categórico, que excluye pacientes sin demencia, con baja especificidad para su diagnóstico (65%-96%).

◗ Describe la EA como episódica en lugar de progresiva e influenciada por factores protectores y agre-sores. Ignora la existencia de estadios precoces de EA.

◗ No tiene en cuenta la existencia de biomarcadores que permiten analizar la EA in vivo, propiciando la posibilidad de nuevos abordajes patogénicos (5,6).

En los últimos años se ha evolucionado desde el concepto episódico de EA al de continuum cognitivo, donde la demencia sería el último signo para su diagnóstio (7).

La enfermedad de Alzheimer empieza y debe ser detectada antes de llegar al estadio de demencia, al igual que otras condiciones que cursan con demencia.

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CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE EA DEL GRUPO INTERNACIONAL DE TRABAJO (IWG)

En 2007, el Grupo Internacional de Trabajo (International Work Group, IWG) (7) propone una revisión de los criterios NINCDS-ADRDA para diagnóstico de EA, en base a los siguientes motivos:

A una pobre especificidad de los criterios diagnósticos disponibles;

B la aparición de criterios de diagnóstico en otras demencias que solapaban con los de EA;

C un mejor conocimiento del fenotipo clínico de EA;

D la necesidad de identificar a los pacientes adecuados para ensayos clínicos con nuevos me-dicamentos en EA.

En 2010, el IWG publica los resultados de su revisión (8) lo que constituye un cambio de paradigma: de pensar en la EA como una entidad clínico-patológica, se pasa a pensar en la EA como en una entidad clínico-biológica, con un fenotipo clínico específico caracterizado por afectación de memoria episódica, definida como imposibilidad de recuerdo inmediato aunque se den pistas de codificación semántica (el problema está en la codificación y no en la recuperación de la información). Por otra parte, es posible detectar la patología de la EA in vivo mediante biomarcadores de dos tipos: amiloidosis cerebral y neu-rodegeneración. Por último, se describe un espectro evolutivo de la EA con diferentes fases.

Por tanto, según el IWG (8), el diagnóstico de EA no está restringido a la fase demencia, sino que de-ben presentarse alteraciones en memoria así como aparición de biomarcadores patogénicos de EA. Co-existen el fenotipo clínico típico o atípico. Además, la EA evoluciona a través de diferentes estadios: desde EA prodrómica a demencia.

Según el IWG, el diagnóstico de EA probable (7) debe cumplir un criterio clínico central con uno o más criterios de apoyo:

> Criterio diagnóstico CENTRAL: presencia de un deterioro temprano y significativo de memoria epi-sódica que incluye:

a) cambio gradual y progresivo de la actividad mnésica durante más de 6 meses;

b) evidencia objetiva de deterioro significativo de memoria episódica (el recuerdo no mejora sig-nificativamente con claves o reconocimiento, controlando que se ha realizado una codificación efectiva de la información);

c) el deterioro de memoria episódica puede ser aislado o ir asociado a otras alteraciones cognitivas al inicio o en el curso de la EA.

En 2010, el IWG publica los resultados de su revisión lo que constituye un cambio de paradigma: de pensar en la EA como una entidad clínico-patológica, se pasa a pensar en la EA como en una entidad clínico-biológica

> Criterios diagnósticos de apoyo:

a) pérdida de volumen del hipocampo, córtex entorrinal o amígdala, evidenciado por RMN cualitativa o cuantitativa;

b) alteración de los biomarcadores LCR: descenso de amiloide ß1-42, incremento de tau total o fosfo-tau, otros marcadores futuros o combinaciones;

c) patrón específico en neuroimagen funcional con PET: — disminución de metabolismo de la glucosa en regiones temporoparietales bilaterales y cingu-

lado posterior. — PET positivo con ligandos de Amiloide cerebral;

d) reducción del metabolismo de la glucosa en regiones temporales bilaterales;

e) identificación de mutaciones para genes de EA autosómica dominante (cr. 21, 14, 1).

> Criterios de EXCLUSIÓN: inicio brusco; hallazgo temprano de alteraciones de la marcha, crisis, cam-bios de comportamiento; signos neurológicos focales; signos extrapiramidales tempranos; otras en-fermedades que justifican el deterioro de memoria (demencia no-Alzheimer, depresión mayor, en-fermedad CV, alteraciones tóxico-metabólicas); alteraciones en RMN FLAIR o T2 en LTM consistentes con infección o lesión vascular.

Según el IWG, el diagnóstico de EA definitiva se basa en la evidencia clínica e histopatológica de EA (criterios NIA-Reagan) o evidencia clínica y genética (mutaciones Cr 1, 14, 21) de EA.

Respecto a la evolución clínica de la EA (8), el IWG define tres fases

> Fase preclínica: grupo de personas asintomáticas en riesgo, con biomarcadores positivos pero sin síntomas; grupo de personas presintomáticas, con biomarcadores y sin síntomas, portadoras de mu-taciones genéticas autosómicas dominantes para EA.

> Fase prodrómica: pacientes con síntomas (pérdida de memoria hipocampal leve o moderada) y evi-dencia de biomarcadores de EA en LCF o imagen, pero sin demencia.

> Fase de demencia: síntomas cognitivos intensos (memoria episódica y al menos otro dominio cogni-tivo) que interfieren en el funcionamiento social y en las actividades dela vida diaria instrumentales (AVDI), y evidencia biológica de patología tipo Alzheimer (biomarcadores).

El término de deterioro cognitivo ligero lo reservan para cuadros que no cumplen criterios de demencia ni de EA prodrómica.

En resumen, el IWG (7,8) lidera el cambio del paradigma en diagnóstico de EA aunque existen críticas a sus criterios tales como que no definen los cuadros atípicos o mixtos.

En 2011, Sperling et al (9) definen fases preclínicas de la enfermedad que difieren en algún aspecto de las del IWG

> Estadio I: fase asintomática, amiloidosis cerebral con depósitos detectables por PET o niveles disminui-dos en líquido cefalorraquídeo (LCR) del péptido ßA42. En esta fase no hay marcadores de neurodege-neración ni clínica de EA.

> Estadio II: amiloidosis asintomática con procesos neurodegenerativos como patología de Tau en LCF (Tau total o fosfo-Tau), disfunción sináptica detectable con PET, y pérdida neuronal estructural que se detecta mediante resonancia magnética nuclear (RMN). Aún no hay clínica de EA en esta fase.

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> Estadio III: amiloidosis cerebral,neurodegereneración y declive cognitivo sutil (no cumple criterios de DCL o demencia).

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE EA DE LA ASOCIACIÓN DE ALZHEIMER Y EL INSTITUTO AMERICANO DE ENVEJECIMIENTO

En 2009, la Asociación de Alzheimer y el Instituto Americano del Envejecimiento (National Institute on Aging/Alzheimer’s Association, NIA/AA) (10) ponen en marcha un proyecto para revisar los criterios NINCDS-ADRDA de diagnóstico de EA. Se crean cuatro grupos de trabajo: demencia, EA prodrómica, fase preclínica de EA y criterios anatomo-patológicos.

Diagnóstico de demencia (NIA-AA)

El grupo de trabajo de demencia en EA (11) propone diagnóstico de demencia en presencia de dos o más síntomas cognitivos o conductuales (neuropsiquiátricos) que:

A interfieren con la capacidad de funcionar normalmente en el trabajo o las actividades habituales;

B suponen un deterioro respecto a los niveles de rendimiento y funcionamiento previos;

C no se explican por la presencia de un delirium o un trastorno psiquiátrico mayor;

D se detectan y diagnostican por la combinación de la historia clínica o la valoración objetiva del estado mental.

Alteraciones cognitivas o conductuales en diagnóstico de demencia

Las alteraciones cognitivas o conductuales en demencia se definen como:

A capacidad alterada de adquirir y recordar nueva información;

B alteración o cambios en el razonamiento, manejo de tareas complejas, capacidad de juicio;

C alteración de las capacidades perceptivas y visuoespaciales;

D alteración de las funciones del lenguaje;

E cambio de personalidad o en el comportamiento.

La evaluación neuropsicológica formal debe llevarse a cabo cuando la historia clínica y el examen del estado mental no puedan sustentar un diagnóstico firme.

En función de estas características, se estratifican los posibles diagnósticos de EA en:

> Enfermedad de Alzheimer Probable: cumple criterios de demencia. Presenta demencia de inicio insidioso, hay datos que apoyan la existencia de un empeoramiento progresivo (contado u observa-do), el déficit inicial y más prominente puede seguir un patrón de presentación amnésico (lo más frecuente) o no amnésico (trastorno del lenguaje, trastorno visuoperceptivo, disfunción ejecutiva).

Existe un grado aumentado de certeza de EA probable si hay un deterioro progresivo documentado o mutaciones causales autosómicas dominantes.

Por último, hay EA probable con evidencia de proceso fisiopatológico cuando hay depósito de ami-loide o marcadores de neurodegeneración. No se recomienda la utilización de test de biomarcado-res para diagnóstico rutinario de EA, que debería limitarse a ensayos clínicos.

> Enfermedad de Alzheimer Posible: curso atípico que engloba todas las formas mixtas, con enfer-medad cerebrovascular, clínica de demencia por cuerpos de Lewy, etc. puede darse el caso de EA posible con evidencia fisiopatológica de EA.

Deterioro Cognitivo Leve debido a EA (NIA-AA)

El grupo de trabajo de EA prodrómica (12) define el deterioro cognitivo leve (DCL) en EA como:

A deterioro cognitivo referido por el paciente, el cuidador, o el propio médico;

B afectación de memoria episódica, aislada o con otros dominios cognitivos;

C no afecta a las AVDI;

D el paciente no cumple criterios de demencia;

E pueden existir criterios de apoyo de etiología de EA si el deterioro es progresivo, no hay otros factores de riesgo, o si existen factores genéticos.

El DCL también se puede utilizar en investigación clínica como criterio de inclusión de pacientes en en-sayos, si cumple los criterios centrales. El diagnóstico de DCL presenta un grado intermedio de certeza con presencia de un marcador positivo (amiloidosis o degeneración neuronal) y grado alto de certeza con ambos marcadores.

Diagnóstico de fase preclínica de EA (NIA-AA)

El grupo de trabajo de fase preclínica (13) presenta un modelo de continuum clínico-patológico en EA, aun-que establecen que la presencia de los biomarcadores no implica necesariamente la evolución para apari-ción de la clínica de EA.

Modelo de Continuum en Enfermedad de Alzheimer

1110

La siguiente tabla recoge la equivalencia en las clasificaciones de los subgrupos de EA, cuando se com-paran los criterios de EA del IWG y del NIA-AA (14):

Clasificación del espectro de EA

ESTADIO ALZHEIMER CARACATERÍSTICAS

CRITERIOS IWG CRITERIOS NIA-AA COGNICIÓN AVD BIOMARCADORES

Estadio de riesgo de EA EA Preclínica Normal Intactas Evidencia de EA

EA prodrómica Deterioro congnitivo leve por EA Anormal Normal Evidencia de EA

Demencia por EA Demencia por EA Anormal Anormal Evidencia de EA

IWG: International Work Group; NIA-AA: National Institute on Aging-Alzheimer’s; EA: Enfermedad de Alzheimer;

AVD: Actividades de la vida diaria.

Criterios anatomo-patológicos en EA (NIA-AA)

El grupo de trabajo de revisión de criterios anatomopatológicos en EA del NIA-AA (15) revisa los criterios NIA-Reagan de 1997 y establece:

A la existencia de un continuum neuropatológico en EA;

B la necesidad de la evaluación de comorbilidades (sobre todo en pacientes ancianos);

C un protocolo propio (ABC);

D la necesidad de dilucidar algunas cuestiones como el papel de los depósitos de beta-amiloi-des y Tau (¿patogénicos o reseñas de envejecimiento?, ¿causa o efecto?), papel de los oligó-meros solubles, etc.

En la parte A del protocolo ABC del NIA-AA,se estratifica por fases las placas de amieloide. En su parte B usa los criterios de Braak para estadificar los ovillos neurofibrilares. En la parte C utiliza los criterios CERAD para clasificar las placas neuríticas.

Plantean que, en ancianos, la amiloidosis puede de-berse a una disminución del aclaramiento del ami-loide, aunque se atienen al esquema clásico de evolu-ción de la EA:

TRASTORNOS NEUROCOGNITIVOS

En 2013 se publican los criterios diagnósticos del DSM-V por la American Psychiatric Association, en los que se recogen los procesos neurocognitivos que pueden verse afectados:

◗   Atención compleja ( continuada, dividida, selectiva, velocidad de procesamiento)

◗   Función ejecutiva (planificación, toma de decisiones, flexibilidad mental…)

◗   Aprendizaje y memoria (inmediata, reciente, remota, aprendizaje implícito)

◗   Lenguaje (expresivo y receptivo)

◗   Habilidades perceptuales motoras (praxias, gnosias, visioconstructivas….)

◗   Reconocimiento social ( reconocimiento de emociones, teoría de la mente)

Dependiendo de la presencia e intensidad de cada uno de estos trastornos, establecen las siguientes categorías diagnósticas:

◗   Síndrome confusional.

◗  Trastorno neurocognitivo mayor (definición similar a demencia).

◗   Trastorno neurocognitivo leve (definición similar a DCL).

◗   Trastorno neurocognitivo mayor o leve debido a EA: a) presenta un inicio insidioso y una progresión gradual; b) una mutación genética autosómica dominante para EA; c) un declive de la memoria y el aprendizaje; d) un declive progresivo de otro dominio cognitivo, gradual y constante; e) no hay evidencias de una etiología mixta, o no se explica mejor otro tipo de patología.

REVISIÓN DE LOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE EA DEL IWG-2 (16)

Se ha publicado recientemente (2014) una revisión de los criterios diagnósticos previos del IWG-2, para dar respuesta a las cuestiones que quedaban pendientes en la anterior, tales como:

A definir un nuevo algoritmo para EA típica;

B definir los criterios de EA atípica;

C definir criterios para demencia mixta;

D definir criterios para estadios preclínicos de EA;

E diferenciar biomarcadores de diagnóstico y de progresión de EA.

Algoritmo para EA típica

Debe presentar fenotipo clínico típico (afectación mantenida en el tiempo de la memoria episódica) y alteración de biomarcadores específicos y diagnósticos de EA (ßA42, Tau y tau fosforilada en LCR, PET positivo para amiloide o mutaciones genéticas autosómicas dominantes para EA).

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EA atípica

Con cuatro variantes: variante EA atípica posterior (occipito-temporal o biparietal), variante logopénica, variante frontal y variante del síndrome de Down. Todas ellas deben estar acompañadas de marcadores biopatológicos de EA in vivo.

Demencia Mixta

EA típica o atípica y otra causa de demencia (ej.: Enfermedad cerebrovascular o demencia por cuerpos de Lewy).

Estadios preclínicos de EA

No varían los criterios clínicos, pero se cambia la evidencia biológica de EA como se ha definido previamente.

Biomarcadores diagnósticos y de progresión

Los marcadores diagnósticos son marcadores fisiopatológicos (amiloidosis y Tau), reflejan la patología in vivo, están presentes en todos los estadios de la EA, se pueden observar incluso en estadios asintomá-ticos, pueden no correlacionarse con la severidad clínica, y pueden utilizarse para selección de pacientes en ensayos clínicos.

Los marcadores de progresión (atrofia en RMN, hipometabolismo en PET de FDG, alteraciones en RMNf) son marcadores topográficos, poco específicos de EA; se pueden utilizar para estadiar la enfermedad, pueden estar ausentes en estadios tempranos y pueden usarse para medir la progresión de la EA.

ASPECTOS DIAGNÓSTICOS ACTUALES EN EA

USO DE BIOMARCADORES EN DIAGNÓSTICO DE EA

Existe un debate abierto sobre el uso de biomarcadores en el diagnóstico de EA(17) y su posible uso en la práctica clínica. Algunos autores (Dubois B, Gauthier S, Cummings J) se posicionan a favor.

Los motivos que se alegan para apoyar su uso incluyen:

A se trata de una entidad clínico-biológica que permite un diagnóstico in vivo;

B permiten, en fases prodrómicas, adelantar el diagnóstico y administrar tratamientos precoces;

C permitirían una adaptación temprana del paciente y familia a la situación futura;

D son fundamentales en los ensayos clínicos.

Sin embargo, este grupo de autores admite algunos problemas con los biomarcadores. Por ejemplo, en-tre el 20%-30% de personas mayores de 70 años corresponderían a asintomáticos en riesgo de pronósti-co incierto. También sugieren que debe extenderse su uso a la clínica.

Otro grupo de autores (Chui H, Brodaty H) se posiciona en contra del uso de los biomarcadores, alegando los siguientes motivos:

A

A no se deben definir fases preclínicas como fases de la EA, ya que el pronóstico es desconocido;

B existe escasa correlación de patología amiloide y clínica en personas mayores;

C la neuropatología mixta es la más frecuente en mayores;

D los actuales biomarcadores no cumplen criterios de buena calidad (sensible, específico, re-producible, barato, no invasivo, fiable);

E los análisis son difíciles de estandarizar y reproducir;

F su poca utilidad práctica, frente a otros métodos diagnósticos disponibles;

G no ayudan en la planificación del paciente/familia, dada la posibilidad de errores diagnósticos;

H puede implicar un impacto social, cultural y económico importante;

I el término “presintomático” puede constituir un estigma en ausencia de tratamiento;

J su uso debería estar restringido a la investigación para evitar la injerencia de intereses co-merciales.

Recientemente se ha publicado una revisión Cochrane (18) en la que se desaconseja el uso de niveles de beta amiloide 42 en LCF como marcador de EA u otras demencias.

Existe una necesidad de estandarizar y definir nuevos marcadores preclínicos de EA. En una reciente revision de los marcadores sanguíneos (19), éstos se basan fundamentalmente en patrones de proteínas. Otros trabajos (20) se centran en estandarizar las medidas de los biomarcadores de EA en LCR. También se destaca el papel de los nuevos marcadores de imagen para trazar depósitos amieloides, como el flor-betapir, el florbetaben, y el flutemetamol (21). Hay iniciativas para unificar los criterios del PET amiloide, con el desarrollo de una escala denominada centaloide (22). Otra revisión reciente sobre biomarcadores actuales y futuros (23), repasa los factores conocidos de riesgo, los marcadores de LCR y sangre, y las posibilidades de otros biomarcadores estructurales y funcionales de neuroimagen. Hay trabajos (24) que se centran en la complejidad de los biomarcadores en sangre, porque no existe actualmente un panel diferenciado de proteínas que permita determinar un diagnóstico de EA.

Representación esquemática de la población en función dela presencia de marcadores de envejecimiento y de marcadores de Alzheimer y su influencia en el diagnóstico.

FN: falso negativo; FP: falso positivo

1514

Otros autores se plantean si la EA de inicio tardío es la misma entidad que la EA de inicio precoz, o si de-

ben presentar biomarcadores diferentes (25). Proponen que la EA precoz puede tener una alta influencia

genética, con procesamiento anómalo de APP, producción aumentada de Beta amiloide (en especial

ßA42), y tras depósito, aparición de la taupatía y neurodegeneración clínica. Mientras que la EA de inicio

tardío tendría como origen la disminución de aclaramiento de beta-amiloide (más que sobreproduc-

ción), se presentaría con otras comorbilidades (EVC, Esclerosis Hipocampal), y se caracterizaría por la

taupatía más que la amiloidosis. La aparición de Tau previa a la amiloidosis constituiría un signo de en-

vejecimiento y no de patología por EA(25).

Existen otras publicaciones que se centran en aspectos como el cultivo in vitro de células que expresan

marcadores de EA(26), la asociación de deficiencia de vitamina D y aumento del riesgo de demencias(27),

o el uso de benzodiacepinas y el aumento de riesgo de EA(28).

ASPECTOS PREVENTIVOS EN EA

En la segunda entrega del estudio epidemiológico CFAS, realizado en Inglaterra y Gales (29), se ha reporta-

do un hallazgo importante: las prevalencias observadas están muy por debajo de las estimadas, sobre todo

en la franja de 75-85 años. Este dato ha sido confirmado en estudios realizados en los países nórdicos(30)

y Norteamérica. Parece que las personas nacidas en la segunda parte del siglo xx presentan factores de

protección tales como mejores niveles de educación y mejor control de los factores de riesgo vascular. Este

es un dato relevante, porque actualmente la investigación en EA se centra en prevenir el desarrollo patogé-

nico de la EA, mientras que el éxito puede estar en prevenir la expresión sintomática de la EA (31).

ASPECTOS TERAPÉUTICOS EN EA

Existen varias líneas principales de investigación terapéutica en EA.

Los ensayos clínicos con terapias dirigidas a las secretasas, no han obtenido los resultados buscados,

aunque se insiste en esta línea de investigación (32).

Los ensayos clínicos con terapias inmunológicas (33, 34, 35) tampoco han obtenido los resultados espe-

rados por diversas razones, que aún se analizan, mientras continúa la investigación con estos productos,

tanto en terapia como en prevención (36, 37). Otras líneas de investigación clínica actual se centran en la

patología Tau (38), o tratamientos combinados sobre distintas dianas terapéuticas (39).

Se investiga también en el área de la manipulación genética en familias de alto riesgo, mediante fecun-

dación in vitro y la selección de embriones sin mutaciones genéticas de EA. La terapia regenerativa,

con células madre, que ya se emplea con éxito en otras patologías como enfermedad de Parkinson, es

también un área actual de investigación clínica en fase I-II en EA (40).

A

A

FASES AVANZADAS

Recientemente se han publicado revisiones en las que se destacan la realidad y las necesidades pendien-tes en este área (41,42), tales como el manejo del dolor en pacientes con EA. Existe una iniciativa europea para desarrollar una escala de valoración del dolor en pacientes con EA, basada en expresiones faciales y movimientos corporales. También se debe destacar el posicionamiento de la Sociedad Americana de Geriatría en contra de la utilización de sondas nasogástricas en pacientes con EA (43).

CONCLUSIONES

◗  Se acepta que la EA es un continuum cognitivo con fases muy tempranas y asintomáticas, y por tanto, la EA es susceptible de prevención y/o tratamientos preventivos que retrasen la aparición de la clínica.

◗  Se precisan nuevos biomarcadores de EA, con criterios de calidad mejorados, para trasladarlos a la clínica habitual de los pacientes.

◗ La EA de inicio precoz y la esporádica de inicio tardío parecen diferenciarse en sus mecanismos fisio-patológicos, neuropatología subyacente, papel de los biomarcadores, etc.

◗  Se precisa continuar con las vías de investigación clínica actuales, y estimular la colaboración entre empresa pública y privada para abrir otras nuevas en un futuro inmediato.

A

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ENFERMEDAD DE CUERPOS DE LEWY:

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y ASPECTOS ACTUALES DE INTERÉS

Dra. Belén González Glaría

Geriatra, Complejo Hospitalario de Navarra

LOS CUERPOS DE LEWY

Los cuerpos de Lewy (CL) fueron descritos por primera vez por Foster y Lewy en 1912. Se trata de inclusiones intracitoplasmáticas eosinofílicas redondeadas constituidas por neurofilamentos que se acumulan por un defecto de la fosforilación. Están constituidos principalmente por α-sinucleína además de la ubiquitina, gel-solina y quinasas. Presentan un centro denso eosinófilo hialino con un halo más claro alrededor. Los CL clá-sicos se encuentran en las neuronas monoaminérgicas de la sustancia negra, en núcleos del tronco cerebral y diencefálicos. Los CL corticales se distribuyen por el sistema límbico y áreas de asociación del neocórtex.

Cuerpos de Lewy clásicos

Cuerpos de Lewy corticales

CL clásicos:

^ Centro denso eosinófilo hialino, a veces laminado, con un halo más claro alrededor.

^ En las neuronas monoaminérgicas de la sustancia negra, en núcleos del tronco cerebral y diencefálicos.

^ En las neuronas pigmentadas de la sustancia negra se visualizan fácilmente utilizando hematoxilina eosina.

CL corticales:

^ Contenido proteico fibrilar y lipídico similar a los clásicos pero totalmente homogéneo y con halos peor definidos.

^ En el sistema límbico y áreas de asociación del neocórtex.

^ El uso de marcadores inmunohistoquímicos para los constituyentes de los CL (ubiquitina y α-sinucleína) ha facilitado su identificación.

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ESPECTRO ANATOMOPATOLÓGICO Y CLÍNICO DE LOS CL

La α-sinucleína es una proteína sináptica normal que parece tener un papel en la producción de vesícu-las. La formación de los cuerpos de inclusión de α-sinucleína, en su forma agregada insoluble (CL), es el primer componente de la cascada patogénica, en cuyo mecanismo, no muy bien conocido, están implica-dos el sistema ubiquitina/proteasoma y la fosforilación aberrante de la α-sinucleína. Los CL aparecen en múltiples condiciones agrupadas bajo el nombre de α-sinucleopatías(1), tales como enfermedad de Parkinson (PK), demencia por CL (DCL), deterioro cognitivo sin parkinsonismo, trastornos moto-res extrapiramidales, disfunción autonómica primaria o disfagia por CL.

La DCL agrupa múltiples enfermedades que comparten la presencia de CL corticales. La pérdida sináp-tica ha sido propuesta como el mayor proceso en la patogénesis de DCL ligado al papel de la acción de la α-sinucleína como sinaptotoxina. No se conocen los determinantes de las manifestaciones clínicas pero parecen estar relacionados con la severidad y la distribución anatómica en el sistema nervioso de los CL interactuando con la comorbilidad, factores ambientales y determinantes genéticos de la susceptibili-dad individual.

EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGENIA

La DCL es la segunda causa de demencia degenerativa tras EA y constituye del 4% al 30% de las de-mencias. La supervivencia de las personas con DCL inicialmente parecía ser significativamente menor que las personas con EA pero estudios más recientes contradicen esta tendencia.

FACTORES/MARCADORES DE RIESGO

La edad media de presentación de DCL es de 75 años. Tiene en común con la enfermedad de PK(2) la ma-yor frecuencia en varones (4:1), la historia familiar de PK, bajo uso de cafeína, mayor nivel educacional e historia de ansiedad y depresión. Con EA comparte la presencia de alelo APOEε4, historia de accidente cerebrovascular (ACV) y anexectomía precoz. De forma similar a EA y PK, el riesgo de DCL se asocia inversamente al riesgo de cáncer.

La mayor parte de los casos de DCL son esporádicos (por lo que no se recomiendan los estudios genéticos) pero hay unos casos familiares asociados a alteración del gen de la α-sinucleína (mutación, duplicación o triplicación), y mutaciones en los genes de la glucocerebrosidasa, y la presenilina 1 y 2.

La DCL es la segunda causa de demencia degenerativa tras EA y constituyen del 4% al 30% de las demencias.

ANATOMÍA PATOLÓGICA DE LA DCL

En DCL, los CL se pueden encontrar en las capas profundas corticales, en neuronas medianas y pequeñas, especialmente en los lóbulos temporales y el lóbulo frontal anterior y afectando al complejo amigdalar. En DCL pueden verse también en la sustancia negra y en el locus coeruleus, el núcleo basal de Meynert, y de forma variable en los núcleos serotonérticos del rafe y otros núcleos del tronco cerebral. La intensi-dad de CL corticales se correlaciona con la intensidad de la demencia. En DCL pueden darse otros ha-llazgos anatomopatológicos como neuritas de Lewy, placas de amiloide, ovillos neurofibrilares, pérdida neuronal, cambios espongiformes y pérdida sináptica.

NEUROTRANSMISORES Y NEUROQUÍMICA. PATOFISIOLOGÍA

En la DCL existe una alteración neuroquímica caracterizada fundamentalmente por la afectación del sistema colinérgico y dopaminérgico(3). Se ha visto una pérdida del 40%-60% de los niveles de dopa-mina en caudado y en neuronas de la sustancia negra en DCL comparado con el 80% en PK y la ausencia de pérdida en EA.

EVOLUCIÓN DE LOS CRITERIOS DE LA DCL

En 1989, el grupo de Byrne (Nottingham) presenta la primera propuesta formal de criterios para la DCL, con descripción de distintas combinaciones de deterioro cognitivo, trastornos motores extrapiramidales alteración del equilibrio y postural, trastornos neuropsiquiátricos con ideas paranoides y alucinaciones visuales y auditivas, fluctuaciones cognitivas y atencionales y depresión. En 1996 se propone el Primer Consenso Internacional(4) para el diagnóstico probable de DCL mediante la presencia de al menos uno de tres síntomas claves: fluctuación, alucinaciones visuales o parkinsonismo espontáneo. El Segundo Consenso Internacional de julio de 1998(5) recomienda continuar con los criterios anteriores y añade dos rasgos de soporte: trastorno de conducta asociado a sueño REM (TCR) y depresión.

El Tercer Consenso Internacional(6), publicado en 2005, añade una nueva categoría de “rasgos sugesti-vos”, que incluían el TCR, sensibilidad severa a neurolépticos y anormalidad en neuroimagen de traspor-tadores de la dopamina. Con estos criterios se detecta un 25% más de casos antemorten manteniéndose la dificultad de distinguir clínicamente las personas con patología EA Braak 5-6 (este grupo está mejor descrito patológicamente como patología Alzheimer más CL o como la variante CL de la EA).

TERCER CONSENSO INTERNACIONAL: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON EA

Solo el 10%-20% de los casos de DCL son puros, es decir, sin otras alteraciones histopatológicas. Estos pacientes suelen ser más jóvenes y presentan más signos extrapiramidales (7). El 80% de los pacientes con DCL (DCL común)(8, 9) tiene algún tipo de carga de patología Alzheimer, habitualmente placas de amiloide neocorticales e hipocámpicas. Los ovillos neurofibrilares neocorticales en DLB son variables e infrecuentes.

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En cuanto a la pérdida sináptica, es del 50% en las sinapsis corticales en EA y se ha visto que es significativa en la forma común de DCL comparada con un no significativo descenso en DCL pura. En cuanto a marca-dores morfológicos de la integridad de las vías perforantes en DCL, muestran menos afectación que en EA.

El diagnóstico clínico de DCL es más probable en pacientes con patología EA menos avanzada.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON PK

Las personas con enfermedad de PK muestran CL en el 75%-95% de los casos, independientemente de la presencia de demencia. Los CL corticales en PK aumentan la severidad de la enfermedad y la progresión del trastorno cognitivo. A diferencia de la enfermedad de PK, en DCL los CL en la sustancia negra suelen ser menos y la pérdida neuronal no es tan severa.

PATOLOGÍA VASCULAR

Se presenta patología vascular hasta en el 30% de los casos con DCL. Excluir los casos con patología vascular tiene interés para investigación, pero no en el ámbito clínico.

TERCER CONSENSO INTERNACIONAL: DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE DCL

La sensibilidad y especificidad de los criterios propuestos por el tercer consenso internacional alcanza el 83% y 92%, respectivamente. Se basa en tres tipos de rasgos:

> Rasgo central: su presencia es esencial para el diagnóstico de posible o probable DCL. El rasgo cen-tral es la demencia.

> Rasgos nucleares: se precisan dos para el diagnóstico de probable DCL y uno para posible DCL. Apa-recen temporalmente en este orden(6): parkinsonismo espontáneo, alucinaciones visuales y fluc-tuación. Se establece el periodo de un año entre el inicio de la demencia y la aparición del parkin-sonismo para diagnosticar DCL.

> Rasgos sugestivos: se puede realizar diagnóstico de DCL en presencia de uno o más rasgos sugesti-vos, y al menos un rasgo nuclear. En ausencia de rasgos nucleares, uno o más rasgos sugestivos son suficientes para un diagnóstico de posibilidad. No puede diagnosticarse DCL en base únicamente a los rasgos sugestivos. Estos son: trastorno de conducta asociado a sueño REM, sensibilidad a neurolépticos, disminución de la recaptación del trasportador de dopamina en ganglios basales en SPECT / PET.

> Rasgos de apoyo: caídas de repetición, síncopes, alteración de conciencia no explicada y transitoria, disfunción autonómica severa, alucinaciones de otra modalidad, ideas delirantes sistematizadas, depresión, preservación relativa de las estructuras mediales temporales en TAC o RMN, alteración occipital el PET/SPECT, escintigrafia miocárdica MIBG anormal, disminución llamativa de la acti-vidad en EEG.

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El diagnóstico clínico de DCL es más probable en pacientes con patología EA menos avanzada.

RASGO CENTRAL: DEMENCIA

Se define demencia como un deterioro cognitivo progresivo de suficiente magnitud para interferir con la vida normal, social u ocupacional (dificultades para conducir o deterioro en el rendimiento laboral), con preeminente o persistente alteración de memoria y déficits en los test de atención y función ejecutiva y habilidad visoespacial. También está afectada la fluidez verbal, la inhibición y la planificación y se da presencia de fatigabilidad y agotamiento(10).

Los test neuropsicológicos para la medida de función ejecutiva y atención (Trail Making test, Wisconsin card-sorting test, fluencia verbal por categorías o fonemas) suelen estar alterados precozmente en DCL. Estos pacientes también tienen mayor afectación de percepción visual, aunque la orientación temporal puede estar relativamente conservada al principio(11). También es característica de la DCL la fluctuación en el rendimiento de los test.

Test breves como el MMSE(11) pueden confirmar la presencia de un trastorno cognitivo. Una alteración en la copia de las figuras, la copia del reloj y la serie de 7 o deletreo MUNDO al revés es sugestivo de DCL. Cuando se altera la memoria en DCL, la recuperación está más afectada que la adquisición. El CAMCOG total puede ser similar en DCL y EA pero hay diferencias significativas en subescalas (DCL presenta me-jores resultados en recuerdo y peores en praxis visoespacial).

En cuanto al diagnóstico diferencial con otros parkinsonismos, se recomienda la valoración de la fluen-cia semántica y el aprendizaje verbal en la valoración clínica básica de los mismos, pues existe una reducción de la fluencia semántica en las tautopatías y una disminución del aprendizaje verbal en DCL(12).

RASGOS NUCLEARES

A fluctuación cognitiva con pronunciadas variaciones en atención y nivel de alerta

Pueden ocurrir precozmente en el curso de la DCL siendo referidas en el 58% de los casos en el mo-mento del diagnóstico. Se estima que aparecen en el 60%-80% de los casos en algún momento de la evolución de la enfermedad.

Existen cuestionarios estructurados (Clinical Assessment of Fluctuation, One Day Fluctuation As-sessment Scale) que valoran más específicamente este síntoma. Los episodios incluyen al menos tres de estos cuatro signos/síntomas: somnolencia diurna, siestas de más de dos horas, episodios de mantenimiento de la mirada fija y episodios de discurso desorganizado. La presencia de 3 ó 4 de estos síntomas ocurre en el 63% de los casos de DCL, en el 12% de EA y en el 0,5 % de personas sin demencia de la misma edad.

En cuanto al diagnóstico diferencial con otros parkinsonismos, se recomienda la valoración de la fluencia semántica y el aprendizaje verbal en la valoración clínica básica de los mismos.

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B alucinaciones visuales recurrentes formadas y detalladas

Aparecen en el 33% (11%-64%) de los casos en el momento del diagnóstico, y los sufren en algún momento en el curso de la enfermedad el 46% (13%-80%) de los pacientes. Suelen ser alucinacio-nes complejas diarias y que duran varios minutos. Las más comunes son la visión de personas, como una conversación con un ser querido fallecido, o de animales; visiones más abstractas como colores o siluetas; o ilusiones como un objeto que parece moverse, con efecto zoom o cambio de silueta.

Su presencia se asocia con mayor déficit colinérgico cortical y predice mejor respuesta a inhibido-res de colinesterasa. También se ha propuesto una afectación α-sinucleínica intrínseca de la retina. En estos pacientes existe una disminución de la perfusión occipital que mejora con donepezilo.

Las alucinaciones visuales en el momento de la presentación son el signo más válido para dife-renciar EA de DCL con un 83% de valor predictivo positivo. La persistencia de las alucinaciones puede ayudar a distinguirlas de trastornos perceptivos episódicos que ocurren transitoriamente en demencias de otras etiologías o durante un síndrome confusional(13-20).

C parkinsonismo espontáneo

Los signos extrapiramidales (bradicinesia, rigidez de miembros y trastornos del equilibrio) están pre-sentes en el 25%-50% de los pacientes en el momento del diagnóstico y la mayoría (70%-90%) los van a desarrollar a lo largo de su evolución.

La base patológica y neuroquímica del parkinsonismo leve en DCL es el aspecto patológico mejor caracterizado. Se ha desa rrollado una versión modificada de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale para la valoración de estos pacientes con demencia. A pesar de que los signos extrapiramida-les pueden ser tan severos como en PK idiopático, son con más frecuencia bilaterales, simétricos y más leves que en PK(5). No hay un signo específico que nos ayude a diferenciar el parkinsonismo de PK y DCL.

RASGOS SUGESTIVOS

A trastorno de conducta asociado a sueño rem (tcr)

Los TCR espontáneos son síntoma prodrómico de α-sinucleopatías y ocurren en el 80% de los afec-tados de DCL, en los que pueden preceder al diagnóstico clínico incluso en 20 años. Algunos datos sugieren que es suficientemente común como para constituir un signo central en lugar de uno su-gestivo, lo que contribuiría a aumentar la sensibilidad y especificidad de los criterios diagnósticos (de 85% de sensibilidad y 73% de especificidad a 88% y 73%, respectivamente)(14).

Los síntomas normalmente ocurren en la segunda parte del periodo de sueño, cuando la fase REM es más prevalente, y consisten en una representación de los sueños con vocalización o conductas motoras complejas. Se recomienda confirmación con estudio polisomnográfico (PSMNG) y el uso de instru-mentos validados como el Mayo Sleep Questionnaire.

La melatonina (mecanismo desconocido) a dosis altas (5-10 mg) antes de dormir aumenta el pe-riodo de atonía y mejora los TCR. Su efecto continúa durante semanas tras su suspensión y es mejor tolerada que el clonazepam que también puede ser efectivo en dosis de 0,5 a 1 mg y cuyo mecanis-mo de acción también se desconoce. Se han probado otras medicaciones con menor evidencia en cuanto a su efectividad y seguridad (rivastigmina, donepezilo, pramipexol, impramina, carbamaze-pina, oxibato sódico, triazolam, zopiclona, quetiapina y clozapina).

B sensibilidad al tratamiento neuroléptico

Aproximadamente el 30%-50% de las personas con DCL tiene sensibilidad severa a los neuro-lépticos. No es una reacción dosis dependiente. Su presencia se asocia con un aumento de mortali-dad por dos o tres veces. Se debe evitar su prescripción si se sospecha la presencia de DCL.

C disminución de la recaptación de la dopamina en ganglios de la base

Las pruebas de imagen funcional del trasporte de dopamina definen la integridad del sistema do-paminérgico nigroestrial y se desarrollaron inicialmente para apoyar el diagnóstico de pacientes con temblor de etiología poco clara. Existen ligandos PET y SPECT para este propósito y son útiles para el diagnóstico diferencial de DCL frente a EA. El FP-CIT tiene una sensibilidad del 78% y una especificidad del 85%.

RASGOS DE APOYO

A caídas de repetición, síncopes y pérdidas transitorias de conciencia

Las caídas en DCL son especialmente frecuentes y precoces, apareciendo en más de un tercio de los pacientes. Son una causa significativa de hospitalización y contribuyen a la reducción de la super-vivencia. Pueden ocurrir con o sin provocación y están en relación con el desequilibrio postural por el parkinsonismo, las fluctuaciones cognitivas y la hipotensión ortostática. Pueden incluso remedar ataques de cataplejia (atonía brusca con caída).

B disfunción autonómica

La disfunción autonómica simpática y parasimpática es significativa, común, y con frecuencia pre-coz. Se presenta como hipotensión ortostática (28%-50%), hipersensibilidad del seno carotídeo, re-ducción de secreciones (lacrimal, oral y sudor), trastornos miccionales (incontinencia/ retención de orina) e intestinales (estreñimiento/ diarrea), disfunción eréctil y disminución de la respuesta ventilatoria a la hipercapnia(1-14).

C alucinaciones no visuales y delirios sistematizados

Las alucinaciones auditivas son menos frecuentes pero más específicas de DCL. Normalmen-te aparecen acompañando o precedidas de las alucinaciones visuales. Las alucinaciones en otras modalidades (olfatorias y táctiles) son menos frecuentes. Las ilusiones son infrecuentes pero muy específicas de DCL. Las ideas delirantes (síndrome de Capgras, el huésped fantasma, su casa no es su casa, las personas en el espejo o en la TV están hablando con él) son frecuentes en DCL (75% de los casos) (13). El trastorno somatiforme puede estar presente pudiendo presentar algún síntoma de somatización (ilusión de deformación del cuerpo, requerimiento de procedimientos médicos inva-sivos) hasta en el 12% de los pacientes.

D depresión

La depresión se diagnostica en la primera visita en el 38% de los pacientes con DCL comparado con el 16% de los EA y es el motivo de derivación al especialista en el 60% de los pacientes en los que aparece. No se han descrito características particulares en la depresión del DCL pero la apatía y el retardo psicomotor es habitual y puede dificultar la valoración afectiva. La depresión ocurre en un rango similar a PK. Se recomienda el uso de antidepresivos en pacientes con DCL(16).

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E pruebas de imagen: resonancia magnética nuclear (rmn) y tac

Estudios volumétricos muestran atrofia a nivel del putamen y sustancia gris mesopontina dorsal y parece que los pacientes con DCL tienen más atrofia cortical que los pacientes con PK, pero esto no tiene una sensibilidad/ especificidad suficiente para diferenciar DCL de PK(17).

F pruebas de imagen funcional: spect y pet

Tanto el SPECT como el PET muestran una disminución generalizada de perfusión y metabolismo res-pectivamente, que es más notable en las áreas occipitales. Los cambios en el lóbulo occipital parecen tener cierto potencial en el diagnóstico de DCL, con una sensibilidad de 65% y especificidad del 87% en el SPECT y 90% de sensibilidad y 80% de especificidad en el PET(8). Parece existir una alta precisión del DaTSCAN en el diagnóstico de DCL, sobre todo en términos de especificidad, hasta del 90%, con una sensibilidad del 78%(18) lo que ha llevado a proponer esta técnica como prueba diagnóstica para casos dudosos. El problema actual es la escasa accesibilidad a esta prueba en la práctica clínica diaria.

G escintigrafía miocárdica (mibg)

En DCL, la MIBG muestra una reducción de la inervación simpática postganglionar temprana, lo que ha llevado a defender su utilidad para el diagnóstico precoz(19) (índice combinando la edad, la hipo-perfusión parietal y MIBG para el diagnóstico precoz). A pesar de ello, hay que tener en cuenta que un 8%-17% de personas sanas mayores de 60 años presentan CL postmorten (enfermedad de Lewy incidental) y en estas personas también se ha descrito denervación cardiaca microscópica(20).

H electroencefalograma (eeg)

En el 90% de las personas con DCL el EEG muestra anormalidades difusas (enlentecimiento poste-rior y brotes ocasionales de ondas lentas o agudas) que pueden aparecer de manera precoz en el curso de la enfermedad.

I líquido cefalorraquídeo (lcr)

El LCR de las personas con DCL muestra una disminución de los niveles de α-sinucleína de meca-nismo desconocido. Se ha propuesto la medida de α-sinucleína en LCR por su posible utilidad en el diagnóstico diferencial con EA(21).

RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

El estudio de Rolinski et al de 2012(22) muestra mejora conductual y cognitiva en los pacientes tratados con memantina y anticolinesterásicos, pero con una tasa mayor de abandono por eventos adversos.

Los síntomas afectivos, en particular la ansiedad y la depresión, son frecuentes y normalmente tratados con ISRS o ISRSNA.

En cuanto a los síntomas motores, los pacientes con DCL tienen menos probabilidad de responder al trata-miento dopaminérgico que los que padecen PK y, además, este tratamiento puede exacerbar los síntomas psicóticos. Se recomienda el uso de andadores y ayudas para la movilidad para prevención de caídas.

Por último, en el manejo de la sintomatología psicótica, se ha de ser cauteloso por la hipersensibilidad a neurolépticos. Si es necesario se utilizarán neurolépticos atípicos y a bajas dosis para retirarlos en cuanto se consiga un control etiológico y sintomático.

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CONCLUSIONES

◗   La DCL es una patología con una presentación y curso clínico específicos, que va a suponer un mayor deterioro funcional y de la calidad de vida que otras demencias(19) para un mismo nivel cognitivo y que casi doblan el coste de los cuidados.

◗   El manejo de la sintomatología psicótica y de los trastornos conductuales es especialmente delicado dada la sensibilidad a medicación neuroléptica.

◗   Los pacientes con DCL se pueden beneficiar de tratamiento anticolinesterásico, pues el déficit coli-nérgico es incluso mayor que el visto en EA.

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DEMENCIA VASCULAR/ DEMENCIA MIXTA:

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y ASPECTOS ACTUALES DE INTERÉS

Dr. Manuel Antón Jiménez

Geriatra y Coordinador de Consulta de Deterioro Cognitivo y Demencia del Hospital Ntra. Sra. de la Montaña, Cáceres

INTRODUCCIÓN, EPIDEMIOLOGÍA, DEFINICIONES DE DEMENCIA VASCULAR Y MIXTA

El término demencia vascular (DV) hace referencia al deterioro cognitivo global originado por la exis-tencia de enfermedad vascular cerebral de tipo isquémico o hemorrágico, siendo necesario un nexo temporal entre ambas condiciones. Incluye el deterioro cognitivo leve multidominio, de DV y de demen-cia mixta (DM). Se trata de un conjunto de patologías muy heterogéneas con discrepancia entre el perfil clínico y los hallazgos de la neuroimagen.

La DV es la segunda causa más común de demencia, después de la enfermedad de Alzheimer (EA)(1). Las alteraciones relacionadas con el envejecimiento cerebral contribuyen al desarrollo de enfermedad de pequeño vaso, de ictus isquémico o hemorrágico y de deterioro cognitivo secundario. El envejeci-miento fisiológico de la microvasculatura cerebral que forma la barrera hematoencefálica (BHE) provo-ca hipoperfusión cerebral con lesión del endotelio cerebral, y aumenta la susceptibilidad del cerebro a padecer una lesión isquémica o hemorrágica(2). Las lesiones cerebrovasculares, principalmente infartos lacunares y lesiones de sustancia blanca (leucoaraiosis), son extremadamente comunes en los pacientes de edad avanzada con demencia(3).

Los estudios de prevalencia(4) muestran unas tasas de DV ajustadas por sexo para mayores de 60 años de un 2,6% en varones y un 2,1% en mujeres. En los estu-dios de ámbito hospitalario las cifras de prevalencia se elevan a un 10%, y un 25% de los pacientes que so-breviven a un ictus desarrolla una demencia al cabo de 3 meses. Los estudios de incidencia muestran un incremento de la DV con la edad y un predominio re-lativo en las mujeres a partir de los 80 años. En Euro-pa se calcula en 342 casos por 100.000 habitantes y año, el 17% de todas las demencias incidentes(4).

A

La DV es la segunda causa más común de demencia, después de la enfermedad de Alzheimer (EA).

28 29

Aunque el concepto de DV es simple, tanto la definición clínica como la implementación de los criterios clínicos se dificultan con la variedad de presentaciones clínicas, el número de posibles lesiones (isque-mia, hemorragia, hipoperfusión, leucoencefalopatía), los mecanismos fisiopatológicos involucrados (le-siones de pequeños vasos, de grandes territorios arteriales, oclusiones venosas) y de la propia comorbi-lidad creciente y de la polifarmacia concomitante para el control de los factores de riesgo.

Los principales factores de riesgo para el desarrollo de patología vascular cerebral son bien conocidos: la edad avanzada, la hipertensión arterial (HTA), la diabetes mellitus (DM), las dislipemias, el tabaquismo, el alcohol y la fibrilación auricular. La prevención de los factores de riesgo vascular y los avances en el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular hacen de la DV, la DM y de la EA formas potencialmente tratables o al menos prevenibles de demencia(3).

La DV y DM pueden ser las formas más infradiagnosticadas e infratratadas de la demencia en los ancianos y probablemente también las más frecuentes.

DIAGNÓSTICO DE DV Y DM

El diagnóstico de DV se realiza en el contexto de un síndrome de demencia asociado a patología cerebro-vascular. Existen dos etapas diagnósticas:

A diagnóstico de la demencia (pérdida de memoria, progresión temporal de los déficits cogni-tivos con impacto funcional, naturaleza irreversible) y

B determinación de una causa cerebrovascular subyacente.

Además, la DV debe tener cronograma clínico y datos clínicos compatibles y corroborados por estudio neurorradiológico.

Puesto que la DV y la EA pueden ser consideradas como un continuum de demencias, se ha pro-puesto el concepto de “demencia mixta” para referirse a un paciente que presenta características tanto de DV como de EA. Existen variaciones en los criterios diagnósticos utilizados para etiquetar los casos de “demencia mixta”(5).

Los métodos para el diagnóstico de DV se basan en:

1. Escalas.

2. Técnicas de neuroimagen.

3. Pruebas de laboratorio.

A

La DV y DM pueden ser las formas más infradiagnosticadas e infratratadas de la demencia en los ancianos y probablemente también las más frecuentes.

ESCALAS DIAGNÓSTICAS DE DV

Las escalas más utilizadas en el diagnóstico clínico de la DV son:

A escala de isquemia de hachinski (his) (www.hipocampo.org): consigue alcanzar una sensibi-lidad del 84% y del 82% para las demencisa multiinfarto; es menos sensible para diferenciar las demencias con un componente mixto, vascular o degenerativo. Ha sido validada a través de un me-tanálisis reciente de estudios anatomopatológicos sobre demencia. Es especialmente útil cuando las técnicas de imagen no estén fácilmente disponibles.

B criterios icd-10: sus principales críticas son la ausencia de correlación con las pruebas de neu-roimagen y el peso similar que tienen las alteraciones de memoria con otros signos neurológicos.

C criterios dsm iv-r: sus críticas principales se deben a la preponderancia que alcanzan en el diag-nóstico las alteraciones amnésicas y la ausencia de correlación con pruebas de imagen, así como por los resultados de un examen neuropsicológico.

D criterios ninds-airen (Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y accidente cerebrovas-cular y la Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences): se basan en los utilizados para el diagnóstico de la EA y en las técnicas de imágenes cerebrales. Esto limita su uso práctico en algunos países.

E criterios de california addtc (cad-dtc): su principal crítica es la exclusión en su diagnóstico tanto de lesiones hemorrágicas como hipóxicas.

Comparación de criterios diagnósticos de Demencia Vascular

CARACTERÍSRICAS DSM IV IDC-1 0 CALIFORNIA NINDS-AIREN

Infarto isquémico + + + +

Hemorragia cerebral + + — +

Hipoperfusión — — + +

Neuroimagen — — + +

Deterioro episódico — — — +

Déficit cognitivo multifocal — + — +

Signos neurológicos focales + + — +

Síntomas neurológicos focales + — — +

Evidencia de enfermedad vascular cerebral + + + +

Relación causal temporal — — + +

Características a favor y en contra — — + +

Niveles de certeza diagnóstica — — + +

3130

TÉCNICAS DE NEUROIMAGEN

Las técnicas de neuroimagen, sobre todo la tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia mag-nética nuclear (RMN), han contribuido enormemente al conocimiento y diagnóstico de la DV. Los crite-rios diagnósticos de las escalas CAD-DTC y NINDS-AIREN están basados en ellas.

Su función es detectar y aportar información acerca del tamaño y localización de las lesiones cerebro-vasculares que pueden o no contribuir al desarrollo del síndrome de demencia observado en un deter-minado paciente. Dichas lesiones se clasifican, según su etiología, en:

◗   Demencia multiinfarto(6). Es la forma más conocida de DV(7).

◗   Demencia por infarto único en lugar estratégico.

◗   Patología de pequeño vaso (síndromes lacunares). Las más frecuentes son: ◗   Demencia subcortical senil.  ◗   Enfermedad de Binswanger.  ◗   Angiopatía amiloide.

◗  Hipoperfusión cerebral, con clínicas diversas: ◗  Isquemia global. ◗  Isquemia fronteriza. ◗  Infarto incompleto. ◗  Demencia hemorrágica.

PRUEBAS DE LABORATORIO

Su papel actual en el diagnóstico de la DV está limitado a la evaluación de los factores de riesgo de enfer-medad cerebrovascular y la eliminación de etiologías no cerebrovasculares. La posible identificación de marcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR) podría ser de utilidad en un futuro en el diagnóstico de la DV. Entre los posibles candidatos se incluyen los siguientes:

◗   La relación tasa de albúmina sérica/LCR: puede indicar un daño en la BHE por lesión de los pequeños vasos intracerebrales.

◗   Sulfátidos: identifican posible desmielinización de la sustancia blanca.

◗   Neurofilamentos: reflejan posible daño axonal (subunidad ligera de neurofilamento elevada si exis-ten cambios en sustancia blanca y normal en demencia tipo EA).

◗   Metaloproteasas: elevadas si existe daño vascular o de sustancia blanca.

◗   Marcadores negativos (en LCR): proteínas fosfotau y tau elevadas en demencia tipo EA pero no en DV.

Aunque ninguno de los anteriores marcadores esté específicamente relacionado con la DV, podrían ser-vir de ayuda para realizar el diagnóstico.

FACTORES DE RIESGO DE DV Y DM

LESIONES EN NEUROIMAGEN: DEMENCIA ASOCIADA AL ICTUS LACUNAR Y AL INFARTO SILENTE (MICROINFARTO)

El deterioro cognitivo asociado a los infartos lacunares tanto sin-tomáticos como silentes es muy importante. El infarto lacunar agudo empeora de forma signifi-cativa el pronóstico tras ictus, con un 5% de demencias al año, un 11% a los tres años y un 23% en los 4 si-guientes. Según el estudio de Ro-tterdam, los infartos lacunares si-lentes multiplican por dos el riesgo de desarrollar demencia, inclu-yendo EA. La presencia de infartos cerebrales se asocia a disminución de volúmenes de hipocampo y afecta a otras esferas cognitivas, independientemente del volumen hipocampal. También se ha podido demostrar que la nueva aparición de infartos lacunares en pacientes de edad avanzada asintomáticos, produce disfunción ejecutiva y alteraciones en el control motor.

Los infartos silentes o microinfartos y los microsangrados parecen aumentar en prevalencia con el enve-jecimiento. Recientes estudios de RMN de alto campo sugieren que pueden ocasionalmente ser visibles en la RMN con secuencias sensibles(8).

Diversos estudios concluyen que microinfartos y ovillos parecen contribuir de manera independiente y similar en magnitud a la demencia en ancianos(9).

HIPERTENSIÓN ARTERIAL

La HTA puede predisponer a los pacientes al desa-rrollo de deterioro cognitivo leve en un periodo de tiempo muy variable, que puede oscilar entre unos pocos años o varias décadas. Aunque está claro que existe una relación directa de HTA con los infartos, lagunas y microinfartos, la investigación epidemio-lógica no proporciona evidencia clara de la relación causal entre HTA y EA(10). El tratamiento de la hi-pertensión tiene efecto sobre la cognición y re-duce el riesgo de demencia por cualquier causa, aunque no se ha demostrado diferencia estadísti-camente significativa respecto a los grupos de con-trol(11). Disminuir la presión arterial en sujetos de mediana edad y ancianos jóvenes puede ser útil en la prevención del deterioro cognitivo(11).

A

Disminuir la presión arterial en sujetos de mediana edad y ancianos jóvenes puede ser útil en la prevención del deterioro cognitivo

3332

HIPERLIPIDEMIA

Los resultados de los estudios son discordantes en cuanto a la relación entre la hipertrigliceridemia y el deterioro cognitivo(12, 13). En estudios recientes, se ha demostrado la clara asociación entre niveles de colesterol en edad media de la vida y riesgo de demencia (40%), pero no en edades tardías, en las que incluso se asocian con menor riesgo de demencia(11).

DIABETES MELLITUS (DM)

El deterioro cognitivo se acelera en personas con DM tipo 2 pero hay controversia en cuanto a la relación entre diabetes y demencia(14).

OBESIDAD, TABAQUISMO, ALCOHOL, ACTIVIDAD FÍSICA

Obesidad y bajo peso se asocian con aumento de riesgo de demencia, con independencia de la pre-sencia de DM y la comorbilidad vascular.

En cuanto al tabaquismo, un metanálisis de 19 estudios prospectivos confirma la relación entre taba-quismo, DV y EA(15).

Varios estudios longitudinales concluyen que el consumo moderado de alcohol sería protector sobre los cambios cognitivos relacionados con la edad, EA, DCL y DV.

En cuanto al ejercicio físico, existen muchos estudios observacionales y de intervención pero pocos estu-dios prospectivos, y con resultados contradictorios. Parece que el ejercicio físico podría retrasar, más que prevenir, la aparición de DV o EA(16).

SÍNDROME METABÓLICO (SM)

En cuanto a la relación entre SM y deterioro cognitivo, no existe una conclusión clara, puesto que hay estudios que apoyan dicha relación y otros que no sostienen que no aparece. El SM se asocia a mayor presencia de infartos silentes y lesiones de sustancia blanca, así como arterioesclerosis carotídea. Se ha sugerido asociación entre factores inflamatorios y DV.

HOMOCISTEINEMIA

Un metanálisis de 13 estudios transversales y 4 prospectivos, realizado por Ho et al (17) demuestra aso-ciación entre niveles elevados de homocisteína y DV, aunque hay otros estudios, como el publicado por Hoosmand et al en 2013, que no demuestran la existencia de esa asociación(18).

Paradójicamente, los estudios de intervención no establecen claramente que el tratamiento prolongado con vitamina B y ácido fólico reduzca el riesgo posterior de desarrollo de demencia(19).

INFLAMACIÓN SUBCLÍNICA

En ancianos, el aumento de marcadores inflamatorios se asocia con alteración de función cognitiva y declinar cognitivo(20, 21).

FIBRILACIÓN AURICULAR (FA)

Se ha demostrado asociación significativa de FA con riesgo de deterioro cognitivo (en pacientes con y sin ictus previo) y con demencia(22, 23).

ENFOQUE DEL TRATAMIENTO. OPCIONES TERAPEUTICAS EN LA LEUCOARAIOSIS

La presencia de leucoaraiosis se asocia a deterioro cognitivo, por lo que tiene una gran relevancia clí-nica. Existe asociación entre leucoaraiosis y factores de riesgo vascular como hipertensión, diabetes, homocisteinemia, hiperlipemia, tabaco y alcohol. Se han llevado a cabo diversos estudios con diferentes fármacos para intentar mejorar el deterioro cognitivo de origen vascular(24).

Tratamiento en Deterioro Cognitivo asociado a Leucoaraiosis

MECANISMO DE ACCIÓN

MEJORÍA DE FUNCIONES COGNITIVAS

MEJORÍA DE FUNCIONES EJECUTIVAS

MEJORÍA DE MEMORIA

Nimodipino Nitrendipino

Antagonista del calcio ✓

CiticolinaFavorece la síntesis de fosfolípidos ✓

Donepezilo IACh ✓✓

Rivastigmina IACh ✓✓

Galantamina IACh ✓

Memantina Antagonista NMDA ✓✓

Adaptado de Jiménez I., et al., Deterioro congnitivo asoaciado a leucoaraiosis. Rev. Neurol, 2008; 47(10): 536-544.

◗   Los antagonistas del calcio como nitrendipino y nimodipino han demostrado una modesta eficacia asociada al control de la tensión arterial, aunque pero también presentan efecto neuroprotector. Son más eficaces para prevención de infartos subcorticales (leucoaraiosis) que en demencia multiinfarto.

◗   Los precursores colinérgicos como citicolina parecen mostrar cierta eficacia en el deterioro cognitivo leve de perfil vascular(25).

◗   Respecto a los inhibidores de acetilcolinesterasa (IACh) los resultados son positivos con donepezilo (mejoría de memoria de trabajo), rivastigmina (en perfiles disejecutivos, atención y comportamiento)

A

3534

y galantamina (mejoría en pacientes con DV en pruebas de cognición). En el metanálisis de Kavira-jan(26) se observa que, a pesar de que todos los ensayos clínicos con IACh demuestran una mejora en cuanto al rendimiento cognitivo, este sólo se evidencia en el seguimiento de los primeros 6 meses y no a largo plazo. El donepezilo parece mostrar una leve mejoría a nivel funcional, pero no es suficiente para aconsejar su uso en DV. Se sugiere que el beneficio es mayor en pacientes con infartos corticales o demencia multiinfarto frente a aquellos con lesiones subcorticales con leucoaraiosis, por lo que en principio no han demostrado su utilidad para mejorar el deterioro cognitivo debido a la alteración de sustancia blanca. En cuanto a la memantina, se ha comprobado que en la DV presenta una discreta mejora en rendimiento cognitivo frente a placebo, con escasa relevancia clínica, aunque este efecto es mayor cuanto mayor sea el deterioro cognitivo y más útil en enfermedad de pequeño vaso que en los de gran vaso.

IChE y Memantina en DV y TCV: ADAScog

Adaptado de Kavirajan et al. Lancet Neurol 2007; 6: 782-792

En cualquier caso, ningún fármaco ha demostrado diferencia estadística en estudios Cochrane que aconseje su utilidad para prevención de DV.

CONCLUSIONES

◗   La DV es una enfermedad heterogénea y no existen criterios clínicos de diagnóstico comunes. La DV post-ictus puede coexistir con la EA y se puede encontrar evidencia de enfermedad vascular en la RMN de los casos de demencia sin datos clínicos. Es difícil establecer si la progresión clínica está relacionada con la EA o la enfermedad vascular.

◗   La mayoría de las personas mayores presenta patología cerebral, lo que aumenta en gran medida las probabilidades de presentar cuadro clínico de demencia.

◗   No existen fármacos que modifiquen la historia de la enfermedad.

◗   Las nuevas vías de investigación en DV y DM se centran en los hallazgos diferenciales en relación con la edad (microinfartos y ovillos), factores de riesgo (tradicionales y emergentes) y la detección de los infartos silentes con las nuevas técnicas de neuroimagen como factor de riesgo potencial.

◗   La DV y DM pueden constituir la forma más infradiagnosticada, infratratada y frecuente de demencia en los ancianos.

A

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INTRODUCCIÓN

La degeneración fronto-temporal (DFT) es la segunda causa más frecuente de demencia de inicio precoz y se caracteriza por cambios conductuales de instauración progresiva junto con síndrome diseje-cutivo y/o dificultades selectivas del lenguaje.

Existen dos tipos principales de DFT en función de los síntomas clínicos:

◗   La variante del comportamiento (bvDFT) y

◗   La variante de afasia primaria progresiva (APP), que cuenta con tres subcategorías: la demencia se-mántica (svPPA), la afasia progresiva no fluente (nfvPPA) y la afasia progresiva logopénica (lvPPA).

Respecto a los subtipos neuropatológicos de DFT, los principales son aquellos con inclusiones Tau posi-tivas, relacionadas con proteína Tau asociada a microtúbulos (MAPT). En segundo lugar están las DFT con inclusiones de ubiquitina positivas, que están en relación con las proteínas TDP-43 y FUS, ambas involucradas fundamentalmente en la reparación del ADN y el anclaje de ARN mensajero(1).

La DFT y otras patologías, tales como la pará-lisis supranuclear, la degeneración corticoba-sal y la esclerosis lateral amielotrófica, están originadas a partir de mutaciones en los genes mencionados.

Los subtipos clínicos de DFT varían depen-diendo de la proporción de mutaciones sub-yacentes, como se muestra en el esquema si-guiente(2). Algunos están claramente asociados a patología Tau como la parálisis supranuclear y la degeneración corticobasal. En otros casos se asocian a afectación de la progranulina, como la DFT asociada a motoneurona.

A

DEGENERACIÓN FRONTAL:

TIPOS, CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y ASPECTOS ACTUALES DE INTERÉS

Dr. Roberto Petidier

Servicio Geriatría, Hospital Universitario de Getafe

La degeneración fronto-temporal (DFT) es la segunda causa más frecuente de demencia de inicio precoz.

38 39

Proporción aproximada de subtipos neuropatológicos de enfermedad subyacente en DFT

Adaptado de D’Alton S. Frontiers in Aging neuroscience 2014; 6: 1-19

No se dispone de datos de prevalencia consistentes. En dos estudios en Reino Unido(3, 4) y uno en Italia(5) se recoge una prevalencia de 15-22 por 100.000 habitantes de 45-64 años. En un estudio holandés(6) y otro sueco(7) se recoge una prevalencia inferior, de 9,4 y 3,1 por 100.000 habitantes en el grupo etario de 60-69 años y en mayores de 85 años, respectivamente.

Los datos de incidencia sí son más consistentes entre estudios, con 3,5-4,1 casos por 100,000 personas/año en el grupo etario de 45-64(8). En general, no se encuentran diferencias entre sexos, la media de edad de inicio está entre los 50 y los 60 años (aunque en el 10% de los casos aparece en mayores de 70 años), y la duración de la enfermedad muy variable, entre 2 y 20 años, aunque marcadamente más corta (media de 3 años) si existe afectación de motoneurona en la patología(9).

DENERACIÓN FRONTOTEMPORAL CON VARIANTE DEL COMPORTAMIENTO (bvDFT)

La bvDFT es la más frecuente de todos los subtipos y aparece en el 50% de todos los casos. No existen claras diferencias en la presentación entre casos esporádicos y familiares, ni entre inicio precoz y tardío. Se observa una mayor asociación a enfermedad de motoneurona(10, 11).

Se presenta clínicamente con disfunción frontal y temporal anterior simétrica (o de predominio dere-cho). Los pacientes presentan embotamiento emocional, falta de empatía, apatía, egoísmo y negligencia en la higiene personal. Con frecuencia también se observa desinhibición, irritabilidad, glotonería, pre-ferencia exagerada por alimentos (especialmente los dulces), vagabundeo, andar de un lado para otro, estereotipias verbales y motoras, y tendencia a acumular objetos.

A

Hay una correlación topográfica (atrofia, hipoperfusión o hipometabolismo) con ciertos síntomas, por ejemplo(1):

◗   La apatía se asocia con atrofia y disfunción del cortex cingulado anterior derecho y gyrus frontal superior.

◗   La desinhibición se asocia con afectación del cortex cingulado subgenual derecho y cortex orbito-frontal.

◗   La glotonería se asocia con circuito orbitofrontal-estriatal.

◗   El síndrome disejecutivo se asocia a afectación del cortex dorsolateral y prefrontal.

Con respecto a los criterios clínicos, el inicio de la bvDFT es insidioso, el curso progresivo, hay una apa-rición temprana de conducta social o personal disruptiva, caracterizada por el embotamiento emocional precoz y falta de introspección. La correlación con los criterios clásicos en autopsia es buena, del 80%-90%; aunque en el 3%-17% de las anatomías patológicas aparece enfermedad de Alzheimer. La sensibilidad es baja, del 37% en los estadios iniciales.

En el consenso internacional de definición de criterios de DFT de 2011,(12) se establece que deben aparecer al menos tres de los siguientes criterios para diagnosticar una posible bvDFT:

◗   Desinhibición temprana del comportamiento.

◗   Apatía o inercia tempranas.

◗   Carencia de simpatía o empatía.

◗   Presentación de estereotipias, o actividad compulsiva o ritualista.

◗   Hiperoralidad y cambios en la dieta.

◗   Perfil neuropsicológico con alteración ejecutiva, con preservación de la memoria y funciones visues-paciales.

Una vez alcanzado el diagnóstico de bvDFT probable, se deben de cumplir además todos los criterios siguientes:

◗   Afectación funcional significativa.

◗   Correlato de imagen por RMN o PET/SPECT, con el diagnóstico de bvDFT.

El diagnóstico definitivo de bvDFT se logra mediante anatomía patológica.

Los siguientes son criterios de exclusión de diagnóstico de bvDFT:

A que existan otras alteraciones médicas o patologías no degenerativas del sistema nervioso central que puedan explicar mejor los síntomas presentes;

B si éstos se corresponden más a un cuadro psiquiátrico;

C si los biomarcadores sugieren enfermedad de Alzheimer u otro proceso neurodegenerativo.

4140

El diagnóstico diferencial de bvDFT se establece con los siguientes criterios:

◗   El comportamiento estereotipado, alteraciones en el hábito alimenticio, y pérdida de la conciencia social son más sugestivos de DFT.

◗   Las dificultades en la orientación espacial o en la localización de objetos sugieren más EA.

◗   Los síndromes psiquiátricos se caracterizan más por depresión y esquizofrenia de inicio tardío.

◗   Existe una variante de bvDFT, denominada “no progresiva, benigna o lenta”, que necesitaría un diagnóstico diferencial frente a síndrome de Asperger, disfunción de la personalidad, o síndrome bipolar leve.

DENERACIÓN FRONTOTEMPORAL CON AFASIA PRIMARIA PROGRESIVA: DEMENCIA SEMÁNTICA (svPPA)

El primer tipo de DFT con afasia primaria progresiva es la variante de demencia semántica(13). Se ca-racteriza por una disfasia fluente con deterioro de la memoria verbal semántica (dificultad grave para la nominación y para comprender el significado de las palabras); presentan también agnosia asociativa, con dificultad para establecer o demostrar la función de un objeto como una herramienta o un utensilio; pueden presentar prosopagnosia si el daño es en lóbulo temporal derecho; y alteraciones del comporta-miento como egocentrismo, y rutinas fijas diarias.

La demencia semántica se asocia comúnmente con patología de progranulina, FTLD-TDP tipo 1, y sólo raramente con FTLD-Tau o enfermedad de Alzheimer(1).

DENERACIÓN FRONTOTEMPORAL CON AFASIA PRIMARIA PROGRESIVA: AFASIA NO FLUENTE PROGRESIVA (PNFA)

El segundo tipo de DFT con afasia primaria progresiva es la variante de afasia no fluente progresiva(13). Se caracteriza por afasia de expresión con dificultad para hallar palabras, agramatismo y parafasias fo-némicas. No se presenta alteración en la comprensión del significado de las palabras o reconocimiento de objetos. Los síntomas conductuales son poco frecuentes.

La PFNA se asocia habitualmente a patología FTLD-Tau, aunque también se han descrito patologías tipo enfermedad de Alzheimer y FTLD-TDP(1).

A

A

DENERACIÓN FRONTOTEMPORAL CON AFASIA PRIMARIA PROGRESIVA: AFASIA PROGRESIVA LOGOPÉNICA (LPA)

El tercer tipo de DFT con afasia primaria progresiva es la variante de afasia progresiva logopénica(13). Se caracteriza por alteración de la nominación o de recuperación de palabras, déficit en la repetición de frases, ocasionales errores fonémicos en el lenguaje espontáneo, sin alteración en la comprensión del significado de las palabras o reconocimiento de objetos.

La LPA se asocia fundamentalmente a patología de enfermedad de Alzheimer(1).

La tabla siguiente resume la clasificación de variantes de DFT en función de los síntomas de comporta-miento, la fluencia verbal, la capacidad de nombrar, repetir, comprender y leer(14).

Variantes de DFT y síntomas clínicos

BVDFT NFVPPA SVPPA LVPPA

Comportamiento anormal

Fluencia verbal, capacidad de nombrar y comprender normal al inicio

Comportamiento normal al inicio

No fluencia verbal

Ligera anomia

Sin fluidez en la repetición

Comprensión alterada para grandes ítems

Lectura intacta para pequeños textos

Comportamiento normal al inicio

Ligera anomia

Comprensión alterada incluso para una sola palabra

Comportamiento normal al inicio

Anomia

Lectura y comprensión intactas para pequeños textos

Adaptado de Kirshner HS. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014;10:1045-55

Respecto al curso evolutivo de la afasia primaria progresiva, es casi siempre de lenta evolución, afectando principalmente al lenguaje; algunos casos presentan evoluciones de 10 a 12 años, sin claro deterioro de otras funciones cognitivas o demencia. La incidencia de demencia no es conocida, aunque podría ser del 50% de los casos(14).

DTF ASOCIADA A MOTONEURONA

La enfermedad de motoneurona puede aparecer de forma temprana o tardía en el curso de un subgrupo de DFT. Se caracteriza por atrofia muscular, debilidad y fasciculaciones en extremidades superiores y lengua. Presenta un curso progresivo rápido con corta supervivencia (media de 3 años). En un tercio de los casos existe historia familiar positiva.

A

A

4342

IMAGEN ASOCIADA A DFT

La imagen asociada a DFT cada vez cobra más importancia para el diagnóstico probable, como se ha visto en los criterios del consenso internacional. Se caracteriza por atrofia e hipometabolismo frontal y temporal, a menudo asimétrico. Se valoran los resultados fundamentalmente en RNM de estructural volumétrica (Coronal T1) o FDG-PET.

A

La imagen A es un ejemplo de bvFTD, y muestra afectación frontal y de áreas palímbicas, como el cortex cingulado anterior e ínsula frontal, y cor-teza medial frontal y orbitofrontal, hipocampo, estriado y tálamo, más derecho que izquierdo.

La imagen B es un ejemplo de demencia semán-tica, con atrofia asimétrica de lóbulos tempora-les anterior e inferior, generalmente afectando más al hemisferio izquierdo que al derecho.

Respecto a la imagen de PNFA (C), los hallazgos son más heterogéneos: alteración asimétrica con mayor atrofia del hemisferio izquierdo y mayor afectación del lóbulo frontal inferior y la ínsula anterior, como se observa en la siguiente imagen.

A B

C

DFT, NEUROPSICOLOGÍA Y COGNICIÓN SOCIAL

Las alteraciones características de DFT son las asociadas a la función ejecutiva, incluyendo pla-nificación, organización, juicio, resolución de problemas y flexibilidad mental. Generalmente están preservadas la memoria, la percepción visual y las habilidades espaciales. La fluencia verbal (categórica y fonémica) está normalmente afectada en bvFTD y PFNA, pero también en menor grado en EA.

La orientación en tiempo y espacio, el recuerdo de evocación libre y el reconocimiento retardado están más afectados en EA que en DFT.

Se plantea en la actualidad la posibilidad de explorar tareas de procesamiento emocional y recono-cimiento social para desde un punto de vista neurosicológico poder filiar la DFT en estadios más ini-ciales. En este sentido ya hay un test, Theory of Mind (ToM), que facilita la interpretación de situaciones sociales. También se habla de la identificación de alteraciones en reconocimiento de emociones faciales, sobre todo las negativas como enfado, miedo, tristeza o asco.

DFT y BIOMARCADORES EN LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO (LCR) Y PLASMA

Los biomarcadores actuales en LCR y plasma tienen una validez limitada para diagnóstico diferencial. Los niveles de Tau en DFT pueden estar normales, elevados o bajos; habitualmente los niveles de Tau fosforilada son normales, y los de beta amiloide 1-42 bajos o normales.

A

A

La imagen asociada a DFT cada vez cobra más importancia para el diagnóstico probable, como se ha visto en los criterios del consenso internacional.

Se plantea en la actualidad la posibilidad de explorar tareas de procesamiento emocional y reconocimiento social para desde un punto de vista neurosicológico poder filiar la DFT en estadios más iniciales.

4544

GENÉTICA DE LA DFT

La historia familiar es positiva en el 30%-50% de los casos de bvFTD; es mucho menos frecuente en SD y PFNA. Existen mutaciones en los genes de MAPT y progranulina (GRN) en el 50% de los casos familiares; pero sólo un 5% de mutaciones en otros genes (VCP; CHMP2B; TAR-DNA; FUS).

Se han descrito más de 40 mutaciones en el gen MAPT en familias con DFT y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17) con acúmulo de proteína Tau hiperfosforilada en neuronas y células gliales. También se han descrito más de 60 mutaciones en el gen GRN del cromosoma 17, que acapara el 5%-10% de todos los pacientes con DFT, y al 22% de los casos familiares(1).

TRATAMIENTO DE LA DFT

> Inhibidores de acetilcolinesterasa (iACE): se ha probado el efecto de distintos iACEs, tales como rivas-tigmina(15), galantamina(16) y donepezilo(17) sin resultados positivos. Se han llevado a cabo dos estu-dios randomizados con memantina(18,19) que no han mostrado beneficio clínico. Se trata de ensayos clínicos con un número limitado de casos (n=50), con un seguimiento medio de entre 6 y 12 meses.

> Antidepresivos: se dispone de información basada en ensayos abiertos y series de casos. Se han probado citalopram, que se ha mostrado eficaz para controlar desinhibición, irritabilidad y síntomas depresivos; fluoxetina para desinhibición, compulsión y síntomas depresivos; sertralina y paroxetina en síntomas conductuales; y trazodona en irritabilidad, agitación y síntomas depresivos. Se trata de estudios y series pequeñas (máximo 26 casos), con seguimientos relativamente cortos (4 semanas- 14 meses)(20).

> Tratamientos antipsicóticos: solo se dispone de series y reportes de casos, y se han valorado ris-peridona, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, sin que se observen efectos beneficiosos claros para ninguno, aunque se apunta a que la quetiapina podría ser la que tuviera un perfil más adecuado a este tipo de pacientes.

> Tratamientos dopaminérgicos: se ha evaluado la dextroanfetamina para apatía y desinhibición(21) y el metilfenidato para conductas de riesgo y capacidad de decisión(22). Se trata de series de pacien-tes muy pequeñas (6 u 8 pacientes), y se observa alguna mejoría, pero no existen datos que puedan validar un uso generalizado.

> Tratamientos antiepilépticos: se han pro-bado la carbamazepina(23) y el valproa-to(24) para los síntomas conductuales, y el topiramato(25) para la hiperoralidad.

A

A

En estos pacientes, con una eficacia tan limitada del arsenal farmacológico, las terapias físicas, ocupacionales y la logopedia son estrategias importantes.

> Otros tratamientos en experimentación: el más novedoso es la oxitocina, un neuropéptido presente en regiones del sistema nervioso central como la amígdala, el núcleo accumbens, y el córtex pre-frontal, con un posible rol en regular el comportamiento social. En un estudio doble ciego(26), contro-lado con placebo, con dosis única de 24Ui intranasales en 20 pacientes con bvFTD, se ha observado una mejoría en NPI, carga del cuidador, e identificación de expresiones faciales negativas.

En estos pacientes, con una eficacia tan limitada del arsenal farmacológico, las terapias físicas, ocu-pacionales y la logopedia son estrategias importantes(27). Se recomienda terapia del habla por tera-peuta especialista en afasias neurodegenerativas.

ESTADIAJE CLÍNICO Y PROGRESIÓN DE LA DFT

En el estudio publicado en 2010 por Mioshi et al (28) se desarrolla una escala de puntuación de DFT en todas sus variantes, con capacidad para estadificar su severidad en base a las puntuaciones respecto a cambios conductuales. Clasifican la severidad de la DFT en muy leve, leve, moderada, severa, muy severa, y extrema. Generalmente las puntuaciones para pacientes con variante del comportamiento son peores que para aquellos con variante del lenguaje, con una progresión también mucho más marcada en pacientes con bvDFT.

Cuando correlacionan la puntuación de su escala con el índice clínico de demencia (CDR), también se observa una correlación entre el porcentaje de pacientes con peor puntuación en la escala (severa, mo-derada y extrema), y el mayor valor del CDR.

a. Proporción de pacientes en cada categoría de severidad para bvDFT, nfvPPA y svPPA

b. Proporción de pacientes en cada categoría de severidad según la puntuación CDR

A

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INTRODUCCIÓN

El delirium es un trastorno agudo de la atención y la función cognitiva que ocurre con frecuencia en el anciano, sobre todo durante la hospitalización, y se asocia a alta morbilidad y mortalidad. Es la compli-cación más frecuente del anciano hospitalizado con una prevalencia al ingreso entre el 18%-34%, una incidencia entre 14%-65%, mayor en las Unidades de Cuidados Intensivos, durante el postoperatorio de distintas cirugías y en las Unidades de paliativos. El delirium a menudo desencadena en el anciano una cascada de eventos que llevan al deterioro funcional, pérdida de independencia, institucionalización y finalmente muerte. Debido a su frecuencia y mal pronóstico, genera un alto coste y al suponer, ade-más, una condición prevenible hasta en el 30% de los casos, se ha convertido en uno de los marcadores de calidad asistencial en el anciano(1).

Este trastorno conocido desde hace muchos años, es definido en la reciente versión del DSM-5 (Diagnos-tic and Statistical Manual of Mental disorders de la American Psychiatric Association) como “Delirium debido a condición médica general”, dejando claro desde su definición que siempre existe un trastorno médico en la base de su fisiopatología. Los criterios exigidos para su diagnóstico son:

1. La existencia de un trastorno de la atención, con capacidad reducida para dirigirla, focalizarla o man-tenerla en un asunto concreto.

2. Un cambio en la función cognitiva (en la memoria, orientación, lenguaje, función ejecutiva…) que no se explica sólo por una patología degenerativa previa.

3. La evidencia por la historia clínica, exploración, datos analíticos… de que el problema ocurre como consecuencia de una enfermedad médica.

4. Se desarrolla en un corto periodo de tiempo (ho-ras o días) y fluctúa en su severidad a lo largo del día.

A

ASPECTOS ACTUALES EN DELIRIUMMa Teresa Vidán Astiz1,2 y Andrea Díaz-Vila1

Servicio de Geriatría1 del Hospital General Universitario Gregorio Marañón y Universidad Complutense de Madrid2

El delirium es con frecuencia mal reconocido, infradiagnosticado e infratratado.

48 49

A pesar de la importancia epidemiológica y de sus consecuencias, de la existencia de instrumentos sen-cillos para su identificación y de la existencia de protocolos no caros y útiles para su prevención, el deli-rium es con frecuencia mal reconocido, infradiagnosticado e infratratado. Como ocurre a menudo con los síndromes geriátricos, la existencia de múltiples factores en su etiología y el hecho de que ocurra en pacientes ancianos, con patologías degenerativas previas frecuentemente, hace que incluso los profesio-nales de la salud no lo conozcan suficientemente o no exista una cultura para su prevención como en otras patologías con cifras de mortalidad en el mismo rango, como el infarto de miocardio.

En este sentido y con el fin de actualizar distintos aspectos de esta patología, revisaremos algunas publi-caciones recientes sobre la fisiopatología, prevención y tratamiento del delirium.

ACTUALIZACIÓN EN LA ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DEL DELIRIUM

La etiología del delirium es generalmente multifactorial como ocurre en la mayoría de los síndro-mes geriátricos. Aunque puede haber una causa única de delirium, generalmente confluyen una espe-cial vulnerabilidad del paciente (factores predisponentes) y una causa aguda o situación de stress que actúa como factor precipitante.

Entre los factores predisponentes los más importantes son(1):

◗   la edad avanzada,

◗   la existencia de demencia previa,

◗   el sexo masculino,

◗   la existencia de una enfermedad severa subyacente,

◗   la insuficiencia renal crónica,

◗   el deterioro funcional o

◗   el déficit sensorial severo.

Los factores precipitantes más frecuentes suelen ser algunos medicamentos, la inmovilización, el uso de catéteres o restricciones físicas, la deshidratación, las infecciones, los trastornos metabólicos, influen-cias medioambientales y algunas situaciones psicosociales. Todos ellos son frecuentes durante la hospi-talización aunque potencialmente se pueden prevenir.

El mecanismo por el cual estos factores afectan a un cerebro vulnerable no está definido. La fisiopatología del delirium no está clara y puede representar la respuesta cerebral a situaciones de stress generales o locales, con interacción entre mecanismos centrales y periféricos.

Hay dos hipótesis principales para explicar el mecanismo del delirium: la hipótesis de los neurotransmi-sores y la hipótesis inflamatoria.

◗   La hipótesis de los neurotransmisores relaciona la aparición de los síntomas con el exceso o defec-to de diferentes neurotransmisores que pueden estar relacionados tanto con el inicio como con la severidad de los síntomas. La vía común de este mecanismo resultaría en un exceso de liberación de dopamina, una disminución de la producción de acetil-colina y el exceso o defecto de serotonina y ácido gamma-amino-butírico (GABA)(2, 3).

A

◗   La hipótesis inflamatoria enfatiza el papel de las citoquinas inducidas por el stress: IL-1,IL-6, in-terferón y TNF-alfa(4). Esta teoría encuentra similitud entre la debilidad física general producida por las citoquinas y el delirium.

Es probable además, que estas dos hipótesis estén relacionadas y ambos mecanismos converjan en la producción del delirium, como explica el artículo publicado por Khan en 2011, donde repasa el papel de los biomarcadores en el delirium(3).

Los efectos de la inflamación sistémica en el cerebro son mayores en animales con enfermedades neuro-degenerativas y en animales ancianos, que en los más jóvenes. El TNF-alfa produce una intensa activa-ción de la microglia y reduce la inhibición colinérgica de la misma. La respuesta de la microglía general-mente se autorregula para no producir efectos deletéreos a largo plazo, pero si se pierde este control la inflamación puede autoamplificarse y tener efecto neurotóxico a largo plazo. Si se mantiene en el tiempo esta respuesta inflamatoria puede traducirse en deterioro cognitivo irreversible o demencia. Esta teoría explicaría, por ejemplo, las alteraciones en la atención y el comportamiento que pueden persistir incluso cuando se corrige la sepsis. Esta teoría también abre paso a distintas hipótesis terapéuticas que resul-tan atractivas, por ejemplo, la activación colinérgica de la microglía a través de drogas colinomiméticas (IACEs) o por estimulación directa del receptor nicotínico (anabasina). Así mismo la reducción de la neuroinflamación mediante inhibidores de la activación de la microglía (minociclina) o de las citoquinas como los anti-TNF alfa(5).

Con respecto a la predisposición genética, en delirium también se ha descrito que los portadores del alelo de la APO-E4, proteína que repara y regenera la mielina y las membranas neuronales, se asocian a mayor riesgo de delirium tras ajustar por edad y función cognitiva(6,7).

Otro interesante artículo publicado recientemente por Culley et al demuestra con un experimento ani-mal, cómo la inflamación sistémica afecta fundamentalmente a la atención y la flexibilidad cognitiva, sin modificar la capacidad de aprendizaje, similar a lo que ocurre en el delirium. Con la hipótesis de que la inflamación sistémica afecta sobre todo al córtex pre-frontal, evalúan la atención y la función ejecutiva en ratas ancianas. Para ello inyectan lipopolisacárido subcutáneo a unas y suero fisiológico a otras, miden los niveles de TNF-alfa y CCL-2 para comprobar inflamación y evalúa la capacidad de rea-lizar las distintas partes del Attentional Set Shifting Task. Demuestran mayor dificultad en las pruebas de atención y función ejecutiva en ratas con inflamación que persiste aun cuando se han corregido los cambios inflamatorios en suero y córtex(8).

La principal novedad en este campo es la publicación reciente del CAM-S, un nuevo sistema de puntuación para medir la gravedad del delirium.

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NOVEDADES EN EL DIAGNÓSTICO DE DELIRIUM

La principal novedad en este campo es la publicación reciente del CAM-S, un nuevo sistema de pun-tuación para medir la gravedad del delirium. Los autores, liderados por Inouye, desarrollan un score corto, basado en los cuatro ítems del CAM clásico y otro más largo, basado en 10 ítems, y los validan en 2 cohortes de estudios previos, el SAGES que incluye pacientes ingresados en Cirugía para distintas inter-venciones electivas y el RECOVERY que incluye la cohorte de pacientes ingresados en medicina Interna en la que describió el programa HELP(9).

Estas dos formas se describen a continuación(9):

cam-s forma corta:

1. Inicio agudo o fluctuación de los síntomas: 0 (NO) o 1 (SI).2. Falta de atención: 0 (ausente), 1 (leve) o 2 (severo).3. Pensamiento desorganizado: 0 (ausente),1 (leve) o 2 (severo).4. Alteración del nivel de conciencia: 0 (ausente),1 (leve) o 2 (severo).

Consideran la gravedad del delirium de la siguiente forma:

◗   0 puntos: no delirium, ◗   1 punto: delirium grado leve,◗   2 puntos: delirium grado moderado,◗   3-7 puntos: grado severo de delirium.

cam-s forma larga: 1. Inicio agudo o fluctuación de los síntomas: 0 (NO) o 1 (SI). 2. Falta de atención: de 0 a 2. 0 (ausente),1 (leve) o 2 (severo). 3. Pensando desorganizado: de 0 a 2. 4. Nivel de conciencia alterado: de 0 a 2. 5. Desorientación: de 0 a 2. 6. Pérdida de memoria: de 0 a 2. 7. Alteraciones de la percepción: de 0 a 2. 8. Agitación psicomotriz: de 0 a 2. 9. Retraso psicomotor: de 0 a 2.10. Alteración del ciclo sueño vigilia: de 0 a 2.

En esta forma larga, la gravedad del delirium es considerada:

◗   0-1 puntos: no delirium, ◗   2 puntos: delirium grado leve, ◗   3-4 puntos: delirium grado moderado, ◗   5-19 puntos: grado severo de delirium.

El aumento en la severidad del delirium se asocia con un aumento en el riesgo de mortalidad, insti-tucionalización y deterioro funcional posterior.

A CONSECUENCIAS DEL DELIRIUM

Las consecuencias del delirium son revisadas en el artículo de Inouye publicado en Lancet, en el que se recogen los principales artículos que resumen la asociación entre delirium y aumento de mortalidad, deterioro funcional, deterioro cognitivo a largo plazo y aumento de institucionalización(1).

También es un interesante revisar un artículo publicado por Pandharipande et al recientemente en el New England Journal of Medicine, que evalúa las consecuencias cognitivas a largo plazo, del ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos(10). En el estudio se incluyen 861 adultos ingresados en Unida-des de Cuidados Intensivos por distintos motivos médicos o quirúrgicos y les evalúan la función cogni-tiva y la capacidad ejecutiva, al inicio y a los 3 y 12 meses. Un 74% de ellos desarrolló delirium durante el ingreso. Llamativamente, a los 3 meses un 40% de los pacientes tenía una puntuación global de cog-nición, 1,5 DS por debajo de la media poblacional, similar a las puntuaciones encontradas en personas que sobreviven a un traumatismo craneoencefálico, un 26% tenía una puntuación 2DE por debajo, si-milar a la puntuación de pacientes con EA. Los déficits ocurrían tanto en jóvenes como en ancianos y persistían al cabo del año, con tasas de 34% y 24% de los pacientes con puntuaciones similares a los de traumatismo craneoencefálico y EA respecti-vamente. Una duración mayor del delirium se asoció a mayor trastorno  cognitivo y mayor disfunción ejecutiva tanto a los 3 como a los 12 meses. La asociación entre el uso de se-dantes y analgésicos y peor función cognitiva no fue concluyente(10).

También el delirium subsindrómico en pa-cientes ancianos se asocia a mayor mortali-dad y peor desarrollo cognitivo y funcional en el seguimiento, como se resume en el artículo de revisión publicado por Franco y Velilla el pasado año(11).

ASPECTOS ACTUALES CON RESPECTO A LA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DEL DELIRIUM

Fármacos como los antipsicóticos, y en enfermos críticos la dexmedetomidina se consideran terapéuti-cos a pesar de su eficacia e inseguridad inciertas. Sin embargo, hasta la fecha, las principales evidencias para apoyar su uso en prevención o tratamiento, tanto en Unidades de Cuidados Intensivos como en otras unidades de hospitalización, se han basado en series de casos, estudios retrospectivos no controlados y no en ensayos clínicos aleatorizados y controlados. Las principales guías clínicas no recomiendan el uso de neurolépticos ni ningún otro fármaco para la prevención o tratamiento del mismo y hasta la fecha la FDA no ha aprobado el uso de ningún antipsicótico para este fín.

Por este motivo, resulta interesante la revisión de Devlin, sobre los principales estudios aleatorizados con intervención farmacológica para prevenir o tratar el delirium en enfermos hospitalizados críticos y no críticos(12).

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El aumento en la severidad del delirium se asocia con un aumento en el riesgo de mortalidad, institucionalización y deterioro funcional posterior.

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En pacientes no críticos, en 4 de 7 estudios encontraron que haloperidol, olanzapina, gabapentina y melatonina profilácticos reducían el delirium, pero estos estudios eran pequeños y no bien controla-dos(13-16). En cambio, en un estudio mayor controlado, el uso de haloperidol profiláctico no logró reducir el delirium pero sí su severidad y duración de forma significativa(17). Sólo un estudio demostró que una reducción de la incidencia, duración o gravedad del delirium se tradujo en una mayor proporción de altas hospitalarias a domicilio(18). Los efectos adversos fueron mínimos y no difirieron entre grupos.

En el mayor estudio publicado de profilaxis en pacientes críticos, se observó que una dosis baja de ha-loperidol en infusión en 12 horas reducía la incidencia de un 23% a un 15%, p=0,03(19). El uso de dexme-detomidina en pacientes sometidos a cirugía cardíaca se asociaba a menos delirium, sin embargo, no quedó claro si esto era porque los pacientes estaban más sedados(20-22). La rivastigmina administrada como régimen postoperatorio de tres días en pacientes con cirugía cardíaca electiva reducía la inciden-cia(23). Sin embargo otro estudio sobre rivastigmina en la UCI, tuvo que ser suspendido por el comité de seguridad por exceso de muertes en el grupo de rivastigmina(24). De los siete estudios, solo en dos la intervención farmacológica disminuía el delirium(20, 25).

Con respecto a las diferencias entre los distintos antipsicóticos todos parecen similares en cuanto a seguridad, según el estudio de Yoon que compara risperidona, haloperidol, quetiapina y olanzapina. Tampoco parece haber diferencias en la eficacia según el grado de deterioro cognitivo previo, la efectivi-dad era similar en el área cognitiva y no cognitiva, quizá ligeramente peor para la olanzapina en viejos(26).

También este año se ha publicado una revisión de la Cochrane sobre la prevención del delirium(27) en centros de larga estancia. En ella se incluyen sólo dos estudios aleatorizados, uno de ellos con pequeño tamaño muestral, evalúa los beneficios de la hidratación pautada sin encontrar beneficios, aunque también hay que añadir que duró poco tiempo. El otro estudio evalúa la utilización de un programa de ordenador para detección y ajuste de medicamentos de riesgo: incluyó 3.538 pacientes ingresados en este tipo de centros. La utilización de dicho programa demostró una reducción de la incidencia de delirium pero sin re-ducción de ingresos hospitalarios, sin disminución del riesgo de caídas y sin disminución de la mortalidad.

Por último, este mes han sido publicadas las Guías de la Sociedad Americana de Geriatría para la prevención y tratamiento del delirium postoperatorio. De ellas queremos destacar las 8 recomenda-ciones con mayor grado de fortaleza, basadas en los estudios de mayor calidad científica, que son(28):

1. Los hospitales deben incorporar programas de intervención no farmacológica multifactorial, lleva-dos a cabo por equipos multidisciplinares (médicos, enfermeras, auxiliares, terapeutas, familias…) durante toda la hospitalización y dirigidos a prevenir el delirium.

2. Se deben implementar programas de educación dirigidos a todo el personal sanitario y que ayuden a su reconocimiento, prevención, y tratamiento.

3. Se deben evaluar todos los fármacos para eliminar todos aquellos con potencial de riesgo siempre que sea posible, o utilizar la mínima dosis necesaria de los mismos.

4. La optimización del control del dolor postoperatorio es un objetivo fundamental, que además pre-viene el delirium.

5. Se debe evitar la utilización de fármacos de riesgo, por ejemplo aquellos con actividad anticolinér-gica, siempre que sea posible.

6. No se debe iniciar la toma de inhibidores de acetil colinesterasa en pacientes que no la tomaban previamente.

7. No se deben utilizar benzodiacepinas como primera línea en el tratamiento de la agitación asociada a delirium.

8. No se deben pautar antipsicóticos de forma preventiva.

BIBLOGRAFÍA

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54 55

INTRODUCCIÓN

El fallo en el funcionamiento de las sinapsis (comunicación entre neuronas) constituye la base bioló-gica de los cuadros clínicos asociados a las demencias. La densidad de las proyecciones, tanto a nivel pre como post-sináptico, constituye un factor importante en enfermedades neurodegenerativas(1).

Existen distintas hipótesis acerca de los procesos fisiológicos que conducen a la neurodegeneración, ta-les como: la hipótesis β-amiloide, la β-amiloide relacionada con oligómeros, la hipótesis de las prese-nilinas, de los lisosomas, la de proteína Tau, o la hipótesis de desregulación en el transporte del calcio. Algunas de ellas se resumen a continuación:

Hipótesis β-amiloideSe producen placas amiloides por sobreproducción o falta de eliminación de β-amiloide, lo que induce neuro- y sinaptoxicidad y, finalmente, NEURODEGENERACIÓN

Hipótesis β-amiloide relacionada con oligómeros

Se producen oligómeros solubles por sobreproducción o falta de eliminación de β-amiloide, lo que induce neuro- y sinaptoxicidad y, finalmente, NEURODEGENERACIÓN

Hipótesis de la presenilinaFunción de presenilina alterada debido a mutaciones de β-amiloide, lo que induce disfunción sináptica y sinaptoxicidad y, finalmente, NEURODEGENERACIÓN

Hipótesis de la desregulación del transporte de Ca2+

El transporte de Ca2+ se desregula debido al envejecimiento, el estrés oxidativo y/o las alteraciones de β-amiloide y presenilina, lo que induce neuro- y sinaptoxicidad, lo que lleva a la NEURODEGENERACIÓN

Hipótesis de los lisosomasExiste una disfunción lisosomal/autofágica, lo que conlleva que la proteostasis y el transporte axonal se vean alterados y aparezca la NEURODEGENERACIÓN

Hipótesis de la proteína TauAparecen agregados de proteína Tau hiperfosforilada, lo que produce disfunción sináptica y neurotoxicidad, lo que finalmente produce NEURODEGENERACIÓN

A

SOUVENAID®:

INFORMACIÓN Y NOVEDADES

Dr. Pedro Gil Gregorio

Jefe de Servicio de Geriatría del Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid

En estas hipótesis clásicas(2), el proceso de neurodegeneración presenta distintos estadios, que culminan con la pérdida neuronal.

Sin embargo, han surgido otras teorías que plantean un proceso no lineal ni secuencial en la neurodege-neración(3). Desde el punto de vista fisiológico, el sistema neuronal mantiene un equilibrio entre produc-ción de proteína β-amiloide y actividad neuronal. Si se produce una hiperactividad neuronal, se compen-sa con una mayor producción de proteína β-amiloide. Este proceso también puede ocurrir al revés, con un aumento de producción de proteína β-amiloide que se compensa con hiperactividad neuronal. Si este equilibrio se altera, comienza un proceso de acumulación de proteína β-amiloide en paralelo a hiperacti-vidad neuronal, que provoca agregación de proteína β-amiloide y disfunción sináptica(3).

Esta teoría se ha probado en modelos animales. En estadios iniciales de Braak (función cognitiva intacta), se detectan niveles bajos de proteína β-amiloide en tejido (inmunorreactividad), junto con elevada expre-sión genética sináptica (hiperactividad sináptica), y altos niveles de IDE (hormona dependiente de insu-lina), que se encarga de eliminar la proteína β-amiloide. Esto corresponde con un estado de equilibrio(3).

Degradación β-amiloide por IDE

5756

Cuando aparece el deterioro cognitivo (estadios Braak IV-VI), aparecen niveles elevados de proteína β-amiloide en paralelo a una marcada disminución de la expresión genética sináptica y de los niveles de IDE, lo que desencadena más depósito de proteína β-amiloide, con la consecuente disfunción sináptica(3).

En resumen, según estos autores, el proceso constaría de tres fases: estado saludable; enfermedad de Alzheimer (EA) presintomática, donde existe una hiperproducción de proteína β-amiloide con dis-minución de su aclaramiento e hiperactividad neuronal; y una fase de EA, en la que ya aparece la disfunción sináptica y las manifestaciones clínicas de la misma(3).

El grupo de investigación de Jack(4) trata de explicar el papel de la proteína β-amiloide en EA, en mode-los de población humana. En una cohorte de 985 personas de distintas edades (50-89 años), se establece en los siguientes criterios diagnósticos para evaluar el grado de evolución de la EA:

◗   PET positivo para depósito de proteína β-amiloide,

◗   PET con glucosa con hipometabolismo temporal, o

◗   RMN con atrofia hipocámpica.

En base a estos criterios se definen cuatro grupos:

◗   amiloide negativo y neurodegeneración negativa (A-N-);

◗   amiloide positivo y neurodegeneración negativa (A+N-);

◗   amiloide negativo y neurodegeneración positiva (A-N+); y

◗   amiloide positivo y neurodegeneración positiva (A+N+).

La frecuencia de casos en el grupo A-N- disminuye con la edad mientras que la frecuencia de los ca-sos A+N+ se correlaciona directamente con el aumento de edad de la población. Según este estudio, en población anciana existen muy pocos casos de amiloides puros, es decir, con depósitos de proteína β-amiloide pero sin neurodegeneración, y la mayoría de los casos en edades entre 70 y 89 años presenta neurodegeneración, independientemente de la presencia o no de acúmulos de proteína β-amiloide.

Frecuencia de casos en función de la edad

Se postula que existen tres tipos de casos:

> Caso A: evolución clásica a EA, donde la persona que inicialmente es A-N- pasa a ser A+N- y final-mente A+N+ según envejece.

> Caso B: opción de demencia neurodegenerativa, donde la persona inicialmente A-N- pasa por una fase de neurodegeneración sin depósito de proteína β-amiloide, y con la edad acaba con un estado A+N+ según envejece. Se trataría de una evolución atípica a EA de un paciente con demencia.

> Caso C: en este caso la persona evoluciona de estado A-N- a un estado neurodegenerativo sin depó-sito de proteína β-amiloide (A-N+) y en el que nunca evolucionará a EA (A+N+).

A

B

C

EL PAPEL DE LOS NUTRIENTES EN PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE EA

Clásicamente, la investigación sobre EA se ha centrado en el papel de las proteínas β-amiloide y Tau, quedando en un segundo plano el papel de la disfunción sináptica.

Recientemente han aparecido algunos trabajos(5) en los que se aborda la relación entre determinados nutrientes y la mejora de la función sináptica (sinergia entre nutrientes y sinapsis). Ciertos nutrientes pueden, por diversos mecanismos, aumentar la síntesis de fosfolípidos de membrana neuronal, es-timular el crecimiento de neuritas, o incluso de las dendritas de espina delgada, que son las más relacionadas con la memoria inmediata. En algunos trabajos se relacionan ciertos nutrientes con dis-minución de la carga de proteína β-amiloide.

Se han analizado distinta combinaciones de nutrientes y su impacto en la función sináptica y la sinapto-génesis. Por ejemplo, la uridina(6), junto con la DHA y la colina administradas concomitantemente esti-mulan la formación de nuevas sinapsis en modelos animales.

El estudio Souvenir I(7), un ensayo clínico aleatorizado y controlado, fue el primero en demostrar la efec-tividad de un alimento médico, Souvenaid®, en pacientes con EA leve. En este estudio, se observó mejo-ría objetiva en parámetros cognitivos, específicamente en la memoria, en un 40% de los pacientes.

A

5958

Puntuación de pacientes en test de memoria

En el estudio Souvenir II(8-10), se aleatorizaron 259 sujetos con EA leve, para recibir Souvenaid® duran-te 24 semanas (130 pacientes) frente a observación (grupo control, 129 pacientes). Este estudio contó con una fase de extensión en la que los sujetos del brazo de Souvenaid® podían continuar recibiéndolo durante 24 semanas más, y los pacientes del grupo control comenzar tratamiento activo con Souvenaid® y recibirlo durante 24 semanas.

Los sujetos participantes presentaban características similares en ambos grupos respecto a edad, sexo, años de educación, puntuación total en la escala MMSE o índice de masa corporal.

Distribución de pacientes

Respecto al perfil de seguridad, tanto en el estudio central como en la fase de extensión, Souvenaid® demostró buena tolerabilidad.

EFECTOS SECUNDARIOS

SOUVENIR II FASE ABIERTA

CONTROL (% PACIENTES)

SOUVENAID (% PACIENTES)

ITT (% PACIENTES)

Fatiga, síntomas gripales 15,5 8,5 12,9

Mareos, dolor de cabeza 14 8,5 8

Diarrea, estreñimiento, gases 23,3 17,1 10,4

Aumento de peso, hiperglucemia 7 101 5

Fracturas, atralgia, dolor óseo 7 7,8 8

Ansiedad, anorexia, depresión 12,4 11,6 10,9

Faringitis, bronquitis, disnea 11,6 7,8 4

Sarpullidos, sequedad cutánea, prurito 7,8 3,1 2,5

Otros 6,2 6,2 5,5

La tasa de cumplimiento del tratamiento a 48 semanas fue del 93%, confirmada mediante cambios significativos en los marcadores sanguíneos tradicionales, tales como incre-mento (absorción) de DHA, y disminución de los niveles de homocisteína.

Ciertos nutrientes pueden aumentar la síntesis de fosfolípidos de membrana neuronal, estimular el crecimiento de neuritas, o incluso de las dendritas de espina delgada, que son las más relacionadas con la memoria inmediata

La duración óptima de administración de Souvenaid® es de seis meses como mínimo.

6160

Efecto sobre DHA en Souvenir II y OLE

Efecto sobre homocisteína en Souvenir II y OLE

Los niveles elevados de homocisteína constituyen un factor de riesgo independiente, asociado a mayor deterioro cognitivo, como se demuestra en el metanálisis de Nie(11). Tanto en el estudio Souvenir I como en el Souvenir II se ha demostrado una disminución estadísticamente significativa de los ni-veles de homocisteína en sangre en el grupo de tratamiento frente al grupo control.

Reducción de homocisteína en plasma en Souvenir I (p < 0,0001)

Reducción de homocisteína en plasma en Souvenir II (p < 0,0001)

El estudio Souvenir II utilizó los parámetros NTB para evaluar la mejora de parámetros cognitivos en los pacientes participantes. Tras las 24 primeras semanas de tratamiento, se observó una mejora de la memoria, estadísticamente significativa, en el grupo de Souvenaid® frente al grupo control. Este efecto se mantuvo durante la fase de seguimiento, en la que la administración de Souvenaid® al grupo de tra-tamiento inicial continúa mejorando los parámetros de memoria (p= 0,025; 24 vs. 48 semanas), y en el grupo control, al que ahora se le administra Souvenaid®, se observa una mejora significativa de este parámetro en la fase de seguimiento (p= 0,008; 24 vs. 48 semanas).

Cambio medio desde el inicio en test de memoria

Se debe destacar que los efectos de Souvenaid® comienzan a percibirse a partir de la semana doce de tratamiento. Basándose en los resultados del estudio Souvenir II, la duración óptima de administra-ción de Souvenaid® es de seis meses como mínimo.

Se ha validado científicamente la utilización del electroencefalograma (EEG) como herramienta de me-dida de la conectividad sináptica en pacientes con EA. Como se ha comentado anteriormente, la hipótesis de partida para el uso de Souvenaid® es que ciertos nutrientes pueden mejorar la conectividad sináptica. El estudio de de Waal et al(12) objetiva, mediante el uso de EEG, cambios en pacientes en tratamiento con Souvenaid® frente a control.

6362

Otras técnicas de imagen como RMN, permiten observar la diferencia en la conectividad sináptica entre sujetos control, pacientes con deterioro cognitivo leve, o pacientes con EA, como se muestra a continua-ción. Los tractos de conexión son mucho menores en el paciente con EA (izquierda) que en el paciente sin EA (derecha).

Enfermedad de Alzheimer No Alzheimer

La magnetoencefalografía (MEG) constituye otra técnica de imagen para medir conectividad sináptica. En el estudio de Gil et al, publicado en 2013 se propone que los cambios en la conectividad en la zona del precunio, medida mediante MEG, puede tener implicaciones diagnósticas en evolución de la EA(13).

Respecto al valor diagnóstico de los fosfolípidos en plasma para medir la evolución de EA, el grupo de trabajo de Mapstone ha creado un test con un panel de 10 fosfolípidos, cuyos niveles se asocian con evo-lución de pacientes desde deterioro cognitivo a EA en un curso de 2 a 3 años. Este test serviría para iden-tificar población en riesgo en función del perfil de fosfolípidos en plasma. Se ha utilizado este test para evaluar la función de Souvenaid® en el metabolismo de los fosfolípidos en EA, tomando como referencia siete de los diez fosfolípidos del panel inicial. En este estudio se observa que Souvenaid® incrementa significativamente los niveles plasmáticos de cinco de estos siete fosfolípidos seleccionados(14).

A continuación se resumen los estudios realizados con Souvenaid®, a través de los cuales se han recopi-lado datos clínicos (NTB), de laboratorio (niveles de fosfolípidos en plasma) y estudios de imagen (EEG, MEG), para ilustrar el papel de Souvenaid® en EA.

Souvenaid® continúa mejorando los parámetros de memoria de forma significativa a las 48 semanas según el subestudio OLE.

Programa de Ensayos Clínicos con Souvenaid® en Enfermedad de Alzheimer

* prodromal AD (Dubois 2007) Souvenir I & II receive funding from NL STW and NL Food & Nutrition Delta project, FND N°10003 LipiDiDiet is funded by the EU FP7 project LipiDiDiet, Grant Agreement N° 211696

Los primeros estudios (S-Connect) realizados en pacientes con EA moderada demostraron escasa efi-cacia de Souvenaid®. Los siguientes estudios (Souvenir I y II), en población con EA leve, en fase más temprana, sí demostraron eficacia. El último estudio, LipiDiDiet, plantea la hipótesis de que los mayores beneficios de Souvenaid® se puedan dar en pacientes con EA en fases aún más tempranas, donde una mejora de la transmisión sináptica podría contribuir a mantener el balance entre hiperactividad y acú-mulo de proteína β-amiloide que precede a EA.

En el estudio LipiDiDiet, se ha seleccionado una población de pacientes con EA en estadio muy temprano, con puntuación en el MMSE ≥24, y sin medicación. Se les hace determinación en LCR de proteínas β-amiloide y Tau, RMN funcional, y eva-luación neuropsicológica con NTB. Los resultados de este es-tudio estarán disponibles en un futuro próximo.

Respecto a la percepción subjetiva de los pacientes (más de 5.000) que han recibido Souvenaid®, el 35% manifiesta notar una mejora en la memoria y en la atención, y el 21% reporta percibir estabilización de la EA.

Para concluir, se plantea que el mejor tratamiento de la EA po-dría ser prevenir o retrasar su aparición, y para ello, el papel de la dieta, especialmente la mediterránea, parece relevante(16, 17). La nutrición podría cambiar la historia natural de la EA.

El mejor tratamiento de la EA podría ser prevenir o retrasar su aparición.

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