Embed Size (px)
DESCRIPTION
desain sediaan farmasi
Citation preview
STERILISASI
Istilah sterilisasi yang digunakan pada sediaan – sediaan farmasi berarti, penghancuran secara
lengkap semua mikroba hidup dan spora – sporanya atau penghilangan secara lengkap mikroba
dari sediaan. (Ansel, 1989).
Sterilisasi adalah menghilangkan semua bentuk kehidupan, baik bentuk patogen, nonpatogen,
vegetative, nonvegetativ dari suatu objek atau material. (Agoes, 2009).
Suatu bahan dinyatakan steril bila sama sekali bebas dari mikroorganisme hidup yang patogen
maupun yang tidak, baik dalam bentuk vegetatip maupun dalam bentuk tidak vegetatip (spora).
(Anief, 2005).
Ada 3 alasan utama untuk melakukan sterilisasi dan desinfeksi.
1. Untuk mencegah transmisi penyakit
2. Untuk mencegah pembusukan material oleh mikroorganisme
3. Untuk mencegah kompetisi nutrien dalam media pertumbuhan sehingga memungkinkan
kultur organisme spesifik berbiak untuk keperluan sendiri (seperti produksi ragi) atau untuk
metabolitnya (seperti untuk memproduksi minuman dan antibiotika). (Agoes, 2009).
Lima metode yang umum digunakan untuk mensterilkan produk farmasi :
1. Sterilisasi uap (lembab panas)
2. Sterilisasi panas kering
3. Sterilisasi dengan penyaringan
4. Sterilisasi gas
5. Sterilisasi dengan radiasi pengionan (Ansel, 1989).
Cara sterilisasi menurut FI ed.IV
1. Sterilisasi uap
2. Sterilisasi panas kering
3. Sterilisasi gas
4. Sterilisasi dengan radiasi ion
5. Sterilisasi dengan penyaringan
6. Sterilisasi dengan cara aseptic
Cara sterilisasi secara umum
1. Dengan pemanasan secara kering
2. Dengan pemanasan secara basah
3. Dengan penambahan zat-zat tertentu
4. Dengan cara penyinaran
5. Dengan dengan penyaring bakteri steril
6. Dengan sterilisasi gas
7. Dengan cara aseptic
Pemilihan cara sterilisasi harus mempertimbangkan hal :
1. Stabilitas : sifat kimia, sifat fisika, khasiat, serat, struktur bahan obat tidak boleh mengalami
perubahan setelah proses sterilisasi.
2. Efektifitas : cara sterilisasi yang dipilih akan memberikan hasil maksimal dengan proses yang
sederhana, cepat dan biaya murah.
3. Waktu : lamanya penyeterilan ditentukan oleh bentuk zat, jenis zat, sifat zat dan kecepatan
tercapainya suhu penyeterilan yang merata.
Sterilisasi uap (lembab panas)
Sterilisasi uap dilakukan dalam autoklaf dan menggunakan uap air dengan tekanan. Cara ini
dilakukan sebagai cara yang terpillih pada hampir semua keadaan di mana produk mampu
diperlakukan seperti itu. (Ansel, 1989).
Tekanan uap air yang lazim, temperatur yang dapat dicapai dengan tekanan tersebut, dan
penetapan waktu yang dibutuhkan untuk sterilisasi sesudah sistem mencapai temperatur yang
ditentukan, adalah sebagai berikut :
Tekanan 10 pound (115,5oC), untuk 30 menit
Tekanan 15 pound (121,5oC), untuk 20 menit
Tekanan 20 pound (126,5oC), untuk 15 menit
Dapat dilihat, makin besar tekanan yang dipergunakan makin tinggi temperatur yang dicapa
dan makin pendek waktu yang diutuhkan untuk sterilisasi. (Ansel, 1989).
Suatu siklus otoklaf yang ditetapkan dalam farmakope untuk media atau pereaksi adalah
selama 15 menit pada suhu 121oC kecuali dinyatakan lain. (Anonim, 1995).
Mekanisme penghancuran bakteri oleh uap air panas adalah kerena terjadinya denaturasi dan
koagulasi beberapa protein esensial organisme tersebut. (Ansel, 1989).
Pada umumnya metode sterilisasi ini digunakan untuk sediaan farmasi dan bahan – bahan yang
dapat tahan terhadap temperatur yang dipergunakan dan penembusan uap air, tetapi tidak timbul
efek yang tidak dikehendaki akibat uap air tersebut.metode ini juga dipergunakan untuk larutan
dalam jumlah besar, alat – alat gelas, pembalut operasi dan instrumen. Tidak digunakan untuk
mensterilkan minyak – minyak, minyak lemak, dan sediaan – sediaan lain yang tidak dapat
ditembus oleh uap air atau pensterilan serbuk terbuka yang mungkin rusak oleh uap air jenuh.
(Ansel, 1989).
Sterilisasi panas kering
Sterilisasi panas kering biasanya dilakukan dengan oven pensteril yang dirancang khusus untuk
tujuan itu. (Ansel, 1989).
Sterilisasi panas kering, biasanya ditetapkan pada temperatur 160o – 170oC dengan waktu tidak
kurang dari 2 jam. (Ansel, 1989).
Rentang suhu khas yang dapat diterima di dalam bejan sterilisasi kosong adalah lebih kurang
15oC, jika alat strilisasi beroperasi pada suhu tidak kurang dari 250oC. (Anonim, 1995).
Sterilisasi panas kering umumnya digunakan untuk senyawa – senyawa yang tidak efektif
disterilkan dengan uap air panas. Senyawa – senyawa tersebut meliputi minyak lemak, gliserin,
berbagai produk minyak tanah seperti petrolatum, petrolatum cair (minyak mineral), paraffin dan
berbagai serbuk yang stabil oleh pemanasan seperti ZnO.(Ansel, 1989).
Sterilisasi dengan penyaringan
Sterilisasi dengan penyaringan tergantung pada penghilangan mikroba secara fisik dengan
adsorbsi pada media penyaring atau dengan makanisme penyaringan, digunakan untuk sterilisasi
larutan yang tidak tahan panas. (Ansel, 1989).
Penyaringan – penyaringan yang ada meliputi :
1. Penyaring berbentuk tabung reaksi disebut sebagai ”lilin penyaring” yang dibuat dari tanah
infusoria yang dikempa (penyaring Berkefeld dan Mandler).
2. Lilin penyaring dibuat dari porselen yang tidak dilapisi (penyaring Pasteur Chamberland,
Doulton, dan Selas).
3. Piringan asbes yang dikempa dipasang ditempat khusus dalam peralatan saringan (penyaring
Seitz dan Swinney).
4. GelasBuchner-jenis corong dengan pegangan gelas yang menjadi satu.(Ansel, 1989).
Ukuran penyaring. Pengukuran porositas membran penyaring dilakukan dengan pengukuran
nominal yang menggambarkan kemampuan membran penyaring untuk menahan mikroba dari
galur tertentu dengan ukuran yang sesuai, bukan dengan penetapan suatu ukuran rata – rata pori
dan pernyataan tentang distribusi ukuran. (Anonim, 1995).
Sterilisasi gas
Beberapa senyawa yang tidak tahan terhadap panas dan uap dapat disterilkan dengan baik
dengan memaparkan gas etilen oksida tau propilen oksida bila dibandingkan dengan cara – cara
lain. (Ansel, 1989).
Keburukan dari etilen oksida adalah sifatnya yang sangat mudah terbakar, walaupun sudah
dicampur dengan gas inert yang sesuai, bersifat mutagenik, dan kemungkinan adanya residu
toksik di dalam bahan yang disterilkan, terutama yang mengandung ion klorida. (Anonim, 1995)
Sterilisasi dengan radiasi pengionan
Tehnik – tehnik yang disediakan untuk sterilisasi beberapa jenis sediaan – sediaan farmasi
dengan sinar gama dan sinar – sinar katoda, tetap penggunaan tehnik – tehnik ini terbatas karena
memerlukan peralatan yang sangat khusus dan pengaruh – pengaruh radiasi pada produk –
produk dan wadah – wadah. (Ansel, 1989).
Keunggulan sterilisasi iradiasi meliputi reaktivitas kimia rendah, residu rendah yang dapat
diukur, dan kenyataan yang membuktikan bahwa variabel yang dikendalikan lebih sedikit.
(Anonim, 1995).
Ada 2 jenis radiasi ion yang digunakan, yaitu disintegrasi radioaktif dari radioisotop (radiasi
gamma) dan radiasi berkas elektron. (Anonim, 1995).
Sterilisasi dengan cara aseptik
Teknik aseptis adalah teknik yang dapat memperkecil kemungkinan terjadi cemaran/
kontaminasi dengan mikroba hingga seminimal mungkin dari bahan yang sudah steril.
Digunakan untuk bahan obat yang tidak dapat disterilkan dengan cara pemanasan atau dengan
cara penyaringan.
Ptoses ini untuk mencegah masuknya mikroba hidup kedalam komponen steril atau komponen
yang melewati proses antara yang mengakibatkan produk setengah jadi atau produk ruahan atau
komponennya bebas dari mikroba hidup.
Bahan obat , zat pembawa, zat pembantu dicampur secara aseptik dalam ruang aseptik hingga
terbentuk obat /larutan injeksi dan dimasukkan kedalam wadah secara aseptik.
Proses aseptik
Tidak termasuk salah satu cara penyeterilan secara mutlak, merupakan cara penanganan bahan
steril dengan tehnik yang dapat memperkecil kemungkinan terjadinya cemaran bakteri
( kontaminsi bakteri ) hingga seminimum mungkin. (Anief, 2005).
Persyaratan untuk fasilitas pengisian atau proses aseptik lainnya yang didesain, divalidasi dan
dipelihara dengan benar, terutama ditunjukan pada :
1. lingkungan udaran yang bebas dari mikroba viabel yang dirancang dengan benar untuk
memungkinkan pemeliharaan yang efektif dari unit alat pemasok udara.
2. tersedianya tenaga pekerja terlatih, yang dilengkapi dan mengenakan pakaian kerja yang
memadai. (Anonim, 1995)
SEDIAAN STERIL
UNTUK PEMAKAIAN MATA
1. Collyrium
Adalah sediaan berupa larutan steril ,jernih,bebas zarah asing ,isotonus,di gunakan untuk
membersihkan mata dapat di tambahkan zat dapar dan zat pengawet. Kolirium dibuat dengan
melarutkan obat dalam air,saring hingga jernih,masukkan ke dalam wadah,tutup dan
sterilkan. Penyimpanan dalam wadah kaca atau plastic tertutup kedap
Catatan, pada etiket harus tertera:
a. Massa penggunaan setelah tutup di buka
b. ”Obat cuci mata”
Kolirium yang tidak mengandung zat pengawet hanya boleh di gunakan paling lama 24
jam setelah botol di buka tutupnya.Kolirium yang mengandung pengawet dapat di gunakan
paling lama tujuh hari setelah botol di buka tutupnya.
2. Guttae Ophthalmicae
Tetes mata adalah larutan steriil bebas partikel asing merupakan sediaan yang dibuat dan
dikemas sedemikian rupa hingga sesuai digunakan pada mata. Tetes mata juga tersedia
dalam bentuk suspense ,partikel halus dalam bentuk termikroniasi agar tidak menimbulkan
iritasi atau goresan pada kornea.
Hal-hal yang perlu di perhatikan pada pembuatan obat tetes mata :
a. Nilai isotonisitasi. secara ideal obat tetes mata harus memiliki nilai isotonis sama dengan
larutan Nacl 0,9 b/v.
b. Pendaparan. Dimaksud untuk mencegah kenaikan pH yang di sebabkan oleh pelepasan
lambat ion hidroksil oleh wadah kaca.
c. pengawetan. Wadah larut obat mata harus tertutup rapat dan si segel untuk menjamin
sterilitas pada pemakaian pertama.
d. pengental. Ditambahkan untuk meningkatkan kekentalan sehingga obat lebih lama kontak
dengan jaringan.
3. Oculentum(unguenta Ophthalmica /salep mata)
Salep mata adalah salep steril yang di gunakan pada mata. Pada pembutanya bahan obat
di tambahkan sebagai larutan steril atau serbuk pada pembutanya bahan obat di tambahkan
sebagai larutan steril atau serbuk steril termikroniasi pada dasar salaep steril , hasil di
masukkan secara aseptik ke dalam tube steril.
Persyaratan salep mata:
a. Salep mata harus mengandung bahan atau campuran bahan yang sesuai untuk mencegah
pertumbuhan atau memusnahkan mikroba yang mungkin masuk secara tidak sengaja bila
wadah dibuka pada waktu penggunaan.
b. Bahan obat yang ditambahkan ke dalam dasar salep berbentuk larutan atau serbuk halus.
c. Harus bebas dari partikel kasar dan memenuhi syarat kebocoran dan partikel logam pada
uji salep mata.
d. Wadah harus steril,baik pada waktu pengisian maupun penutupan dan wadah harus
tertutup rapat dan disegel untuk menjamin sterilitas pada pemakain pertama.
INJEKSI
1. Pengertian
Injeksi adalah sediaan steril berupa larutan,emulsi atau serbuk yang harus d larutkan atau
disuspensikan lebih dahulu sebelum digunakan ,yang disuntikan dengan cara merobek
jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit atau selaput lender.
Dalam FI.ed.IV,sediaan steriil untuk kegunaan parenteral di golongkan menjadi 5 jenis
yang berbeda:
a. Sediaan berupa larutan dalam air/minyak/pelarut organic yang lain yang di gunakan
untuk injeksi ,di tandai dengan nama,injeksi……..
Dalam FI.ed.III di sebut larutan.
Misalnya:
Inj.Vit.C,pelarutnya aqua pro injection
Inj.Camphor oil,pelarutnya Olea neutralisata ad injection
Inj.luminal,pelarutnya sol petit atau propilenglikol dan air
b. Sediaan padat kering (untuk dilarutkan) atau cairan pekat tidak mengandung dapar,
pengencer atau bahan tambahan lain dan dan larutan yang di peroleh setelah penambahan
pelarut yang sesuai memenuhi persyaratan injeksi,di tandai dengan nama,…..steril.
Dalam FI.edisi III di sebut berupa zat padat kering.jika akan di suntikkan di tambah zat
pembawa yang cocok dan steril,hasilnya merupakan larutan yang memenuhi syarat
larutan injeksi.
Misalnya: Inj.Dihydrostreptomycin sulfat steril
c. Sediaan padat kering dengan bahan pembawa yang sesuai membentuk larutan yang
memenuhi persyaratan untuk suspensi steril setelah penambahan bahan pembawa yang
sesuai
d. sediaan berupa suspense serbuk dalam medium cair yang sesuai dan tidak disuntikan
secara intravena / saluran spinal
e. Sediaan berupa emulsi, mengandung satu atau lebih dapar, pengencer atau bahan
tambahan lain, ditandai dengan nama,…… untuk injeksi.
Macam-macam cara penyuntikan
a. Injeksi intrakutan (intradermal)
Dimasukkan dalam kulit untuk diagnose, volume yang disuntikan yaitu 0,1ml-0,2ml.
b. Injeksi subkutan
Yaitu disuntikan kedalam jaringan dibawah kulit, volume yang disuntikan tidak lebih
dari 1ml. Umumnya larutan bersifat isotonik, pH netral, absorpsinya lambat.
c. Injeksi intramuskuler
Yaitu disuntikan kedalam otot, injeksi bisa dalam bentuk larutan, suspense atau
emulsi, dapat diserap dengan cepat / lambat dengan tujuan mendapatkan efek terapi
yang lama.
d. Injeksi intravenous
Yaitu disuntikan melalui vena, bentuknya berupa larutan dan suspensi.
e. Injeksi intraarterium (i.a)
Yaitu disuntikan kedalam pembuluh darah arteri/perifer/tepi
f. Injeksi intraktor/intrakardinal (i.kd)
disuntikan langsung kedalam otot jantung atau ventriculus.
g. Injeksi intratekal (i.t) intraspinal, intrasistermal (i.s), intradural (i.d), subaraknoid
Disuntikan langsung ke dalam saluran sumsum tulang belakang pada dasar otak yang
ada cairan cerebrospinalnya.
SUSUNAN ISI ( KOMPONEN) OBAT SUNTIK
1. Bahan obat/zat berkhasiat
2. Zat pembawa atau pelarut
3. Bahan pembantu/zat tambahan
4. Wadah dan tutup
a. Bahan obat berkhasiat
1) Memenuhi syarat yang tercantum sesuai monoghrafinya masing-masing dalam
farmakope
2) Pada etiketnya tercantum : p.i (pro injection)
3) Obat yang beretiket p.a (pro analisa). walaupun secara kimiawi obat beretiket p.a
terjamin kualitasnya, tetapi belum tentu memenuhi syarat untuk injeksi.
b. Zat pembawa dan pelarut
Dibedakan menjadi 2 bagian:
1) zat pembawa berair : Umumnya digunakan air untuk injeksi. Disamping itu dapat
pula digunakan injeksi NaCl, injeksi glukosa, injeksi.
Air untuk injeksi di buat dengan cara menyuling kembali air suling segar dengan
alat kaca netral atau wadah logam yang dilengkapi dengan labu percik. Hasil sulingan
pertama di buang, sulingan selanjutnya ditampung dalam wadah yang cocok dan
segera digunakan.
Jika dikamsudkan sebagai pelarut sebuk untuk injeksi, harus disterilkan dengan
cara sterilisasi A, segera setelah diwadahkan.
2) zat pembawa tidak berair : umunya digunakan minyak untuk injeksi (ole pro
injection). Misalnya Ol. Sesami, Ol. Olivarum, Ol.Archidis. Pembawa tidak berair
diperlukan apabila:
a) Bahan obatnya sukar larut dalam air
b) Bahan obatnya tidak stabil
c) Dikehendaki efek depoterapi
Syarat-syarat minyak untuk injeksi
1. Harus jernih pada suhu 0°
2. Tidak berbau tengik
3. Bilangan asam 0,2-0,9
4. Bilangan iodium 79-128
5. Bilangan penyabunan 185-200
6. Harus bebas minyak mineral
c. Bahan pembantu/zat tambahan
1) Untuk mendapatkan pH yang optimal
pH optimal untuk darah atau cairan tubuh yang lain adlah 7,4 dan disebut isohidri.
Karena tidak semua bahan obat stabil pada pH cairan tubuh, sering ijeksi dibuat di luar
pH cairan tubuh dan berdasarkan kestabilan bahan tersebut. pH dapat diatur dengan
cara yaitu penambhan zat tunggal, misalnya asam untuk alkaloida, basa untuk golongan
sulfa; penambahan larutan dapar, misalnya dapar fosfat untuk injeksi, dapar borat untuk
injeksi mata. Yang perlu diperhatikan pada penambhan dapar yaitu cairan tubuh lainya
tidak mempunyai kapasitas dapar, kecuali darah. Pada umumnya larutan dapat
menyebabkan larutan injeksi menjadi hipertonis. Bahan obat akan diaborpsi bila
kapasitas dapar sudah hilang, maka sebaiknya obat didapar tidak jauh dari isohidri. Jika
kestabilan obat pada pH yang jauh dari isohidri, sebaiknya obat tidak usah didapar,
karena perlu waktu lama untuk meniadakan kapasitas dapar.
2) Untuk mendapatkan larutan yang isotonis
Larutan obat suntik dikatakan isotonis jika : mempunyai tekanan osmotis sama
dengan tekanan osmosis cairan tubuh yang nilainya sama dengan ttekanan osmotis
larutan NaCl 0,9% b/v. mempunyai titik beku sama dengan titik beku cairan tubuh,
yaitu -0,52. Jika larutan injeksi mempunyai tekanan osmotis lebih besar dari larutan
NaCl 0,9% b/vdisebut “hipertonis”, jika lebih kecil dari larutan NaCl 0,9% b/v disebut
“hipotonis”
Jika larutan injeksi yang hipertonis disuntikan, air dalam sel akan ditarik keluar dari
sel, sehimgga sel akan mengkerut, tetapi keadaan ini bersifat sementara dan tidak
menyebabkan rusaknya sel tersebut hanya menimbulkan rasa sakit.
Jika larutan injeksi yang hipotonis disuntikan, air dilarutan injeksi akan diserap dan
masuk kedalam sel, akibatnya dia akan mengembang dan menyebabkan pecahnya sel
itu , keadaan ini bersifat tetap. Jika yang pecah itu sel darah merah, disebut
“Haemolisa”. Pecahnya sel ini akan dibawa aliran darah dan dapat menyumbat
pembuluh darah yang kecil.
3) Untuk mendapatkan isoioni
Yang dimaksud isoioni adalah larutan injeksi tersebut mengandung ion-ion yang
sama dengan ion-ion yang terdapat dalam darah, yaitu: K+ , Na+, Mg++, Ca++, Cl- .
isoioni diperlukan pada penyuntikan dalam jumlah besar, misalnya pada infuse
intravena.
4) Sebagai zat bakterisida/bakteriostatik
Zat bakteriostatik perlu ditambahkan jika: bahan obat tidak disterilkan, larutan
injeksi dibuat secara aseptic. Bila larutan injeksi disterilkan dengan cara penyaringan
melalui penyaring bakteri steril. Bila larutan injeksi disterilkan dengan cara pemanasan
pada suhu 98°-100° selama 30 menit. Bila larutan injeksi diberikan dalam wadah
takaran berganda.
5) Sebagai zat pemati rasa setempat/anestetika local
Digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada tempat dilakukan penyuntikan, yang
disebebkan larutan injeksi tersebut terlalu asam.
6) Sebagai stabilisator
Digunakan untuk menjaga stabilitas larutan injeksi dalam penyimpanan. Stabilisator
digunakan untuk:
a) Mencegah terjadinya oksidasi oleh udara, dengan cara:
mencegah udara diatas larutan injeksi dengan gas inert, misalnya gas N2 atau
gas CO2
menambah antioksidan untuk larutan injeksi yang tidak tahan terhadap O2
dari udara.
b) Mencegah terjadinya endapan alkaloid oleh sifat alkalis dari gelas. Untuk itu
dapat dengan menambah chelating agent EDTA (etilen diamin tertra asetat)
untuk mengikat ion logam yang lepas dari gelas/wadah kaca atau menambah
HCL sehingga bersuasana asam.
c) Mencegah terjadinya perubahan pH dengan menambah larutan dapar.
d) Menambah /menaikan kelarutan bahan obat, misalnya injeksi luminal dalam
Sol.petit, penambahan Etilendiamin pada injeksi Thiophyllin.
PRODUKSI SEDIAAN STERIL
Produksi obat steril adalah aktivitas yang sangat kritis, karena produk yang dihasilkan
dituntut mempunyai jaminan kualitas yang tinggi, mengingat resikonya yang sangat besar
apabila sampai produk yang dihasilkan tidak steril. Resiko terbesar ditanggung oleh pasien yaitu
terkena infeksi tambahan akibat dari produk yang digunakan tidak steril, bahkan bisa sampai
menyebabkan kematian.
Untuk itu produksi obat steril sesuai dengan persyaratan CPOB Tahun 2006 yang
ditambah dengan supplement tahun 2009 menetapkan persyaratan yang sangat ketat untuk
produksi obat steril. Persyaratan itu meliputi bahan awal yang digunakan, peralatan yang
digunakan, lingkungan dimana kegiatan produksi dilakukan, system dan prosedur yang
digunakan, personel yang terlibat serta fasilitas penunjang lainnya.
1. PERSONEL
Perlengkapan pakaian mulai dari baju, tutup kepala, sepatu, masker dan goggle yang
digunakan harus dipastikan sesuai persyaratan untuk ruang steril. Misalnya baju harus bebas
serat dan sterile, sarung tangan harus bersih, bebas dari serbuk talk dan disterilkan, goggle juga
harus bisa disterilkan. Demikian juga lap yang digunakan harus dijamin tidak melepaskan
partikel dan steril. Jangan gunakan lap bahan latex di ruang steril karena meskipun bebas serat
namun sangat mudah ditumbuhi jamur.
Jumlah peronel di ruang produksi harus dibatasi karena semakin banyak personel akan
semakin besar resiko pencemarannya. Hal akan sangat mudah teramati pada hasil pemantauan
partikel secara kontinyu (PMS = Particle monitoring system), harus ditetapkan maksimum
prsonel yang ada didalam ruangan. Petugas yang melakukan sampling harus memahami benar
prinsip ini.
Harus dipastikan bahwa semua prosedur kerja yang diperlukan sudah tersedia, dimengerti
dengan baik oleh semua personel serta diikuti dengan benar.
Support dari managemen juga sangat menentukan, mengingat biaya operasional untuk
produksi steril relative lebih mahal diandingkan produksi non steril.
2. MESIN DAN PERALATAN
Semua mesin dan peralatan yang digunakan harus memenuhi persyaratan untuk
digunakan di ruang steril. Tidak boleh ada bagan mesin yang berkarat atau melepaskan partikel.
Vakum cleaner untuk pembersihan harus yang standar clean room, mop atau alat pel juga harus
khusus untuk clean room. Pastikan motor penggerak mixer atau mesin filling tidak mengandung
carbon brush yang berpotensi melepaskan partikel.
Peralatan yang tidak memenuhi syarat untuk di ruang steril segera dikeluarkan dan
diganti dengan yang memiliki desain sesuai CPOB. Selain itu pastikan bahwa semua mesin
sudah dirawat dengan baik sehingga dapat berfungsi dengan baik sesuai spesifikasi yang
ditetapkan. Kebersihan mesin harus selalu terjaga, dan pastikan bahwa semua peralatan yang
digunakan sudah disterilkan, dengan sterilizer yang sudah tervalidasi.
Pastikan cara penaganan ampul yang telah disterilkan dilakukan dengan benar sehingga
terjamin sterilitasnya pada saat digunaan, misalnya cara memindahkan ampul dari oven ke feeder
mesin filling harus menggunaan movable LAF.
Peralatan filtrasi juga harus dipastikan kebersihannya, sudah disterilkan dengan sterilizer
yang sudah tervalidasi, cara melakukan pengujian integrity filter serta melakukan assembling
peralatan filter steril harus dilakukan dibawah LAF. Proses filtrasi dan tampungan hasil filtrasi
juga harus dilakukan dibawah LAF sehingga resko kontaminasi bisa diminimalisir.
Sanitaizer yang digunakan harus khusus untuk ruang steril, misalnya jika menggunakan
alcohol 70% harus disaring dengan filter 0,2 mikron.
3. LINGKUNGAN
Lingkungan di ruang produksi steril sangat berpengaruh terhadap kualitas produk yang
dihasilkan. Hasil pemantuan lingkungan secara mikrobiologi dan hasil pantau PMS merupakan
indicator kualitas lingkungan. Jika masih ditemukan kecenderungan hasil yang kurang baik pada
kedua data pemantauan tersebut berarti ada sesuatu yang salah di ruangan tersebut, harus dicari
root cousenya dan segera dilakukan perbaikan.
Lingkungan sangat dipernagaruhi oleh kondisi HVAC system (Heating Ventilating and
Air Conditioning), karena kondisi HVAC yang baik akan menamin terjaganya kualitas udara
selama proses, untuk itu harus dilakukan kualifikasi terhadap system HVAC di ruang steril.
Suhu, kelembaban, kecepatan aliran, perbedaan tekanan udara, pola aliran, jumlah pertukaran
udara, jumlah particle di udara serta jumlah cemaran mikroba di udara adalah beberapa
parameter yang harus dikendalikan di ruang steril.
Jumlah air borne particle yang tinggi disertai jumlah cemaran mikroba diudara yang
tinggi, meskipun kondisi at rest menandakan bahwa terdapat kerusakan pada system HVAC.
Sebaliknya jika hasil pantau air borne particle dan jumlah mikroa diudara masih masuk
persyaratan namun hasil cemaran dipermukaan dinding atau lantai tinggi maka biasanya
disebabkan oleh pembersihan dan sanitasi yang kurang sempurna, segera lakukan perbaikan dan
pantau efektifitasnya.
Selain factor HVAC perlu juga diperhatikan kondisi bangunan, pastikan bahwa
permukaan dinding, lantai, jendela, plafon kondisinya baik, tidak ada lubang, tidak retak,
mengelupas atau kerusakan lainnya yang berpotensi menjadi sarang debu dan sulit dibersihkan.
Jika ditemukan kerusakan segera lakukan perbaikan.
Pastikan bahwa prosedur pembersihan dan santitasi sudah dilakukan dengan benar
termasuk plafon, dinding, lantai, meja kerja, lampu, jendela, pintu, pipa utility jika ada, switch
listrik, kabel, troly, movable LAF, supply difuser dan return air grille.
Yang juga perlu diperhatikan adalah prosedur keluar masuknya barang harus
dilaksanakan dengan benar, alur barang masuk dan keluar harus mengikuti SOP yang berlaku,
alat alat yang kotor harus segera dikeluarkan untuk dibersihkan, alat alat ukur dan peralatan
lainnya yang akan dibawa masuk ke ruang steril harus disterilkan atau minimal disanitasi. Tool
yang digunakan untuk pengoperasian/pemeliharaan mesin harus dedicated untuk ruang steril,
tidak boleh sharing dengan produksi non steril, sehingga menghilangkan resiko kontaminasi
silang melalui tool.
Indikator lain yang dapat dijadikan ukuran bahwa kondisi ruangan sudah bersih adalah
tingkat reject produk akibat kontaminasi partikel pada visual ispection, biasanya bila tingkat
reject kontaminasi partikel lebih dari 3% besar kemungkinan ada kontribusi kondisi lingkungan
yang kurang baik.
3.1. HVAC (Heating Ventilation Air Conditioning)
SISTEM TATA UDARA (Air Handling System/ AHS)
Salah satu aspek CPOB 2006 di Bab III mengemukakan tentang Bangunan dan Fasilitas.Prinsipnya
adalah untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain, konstruksi dan letak yang memadai, serta di sesuaikan
kondisinya dan di rawat dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain
ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil terjadinya kekeliruan, pencemaran silang dan
kesalahan lain, dan memudahkan pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindari
pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat. Salah
satu faktor yang menentukan kualitas obat adalah kondisi lingkungan tempat dimana produk tersebut dibuat/ di
produksi. Kondisi lingkungan yang kritis terhadap kualitas produk, antara lain adalah :
Cahaya
Suhu
Kelembaban relatif
Kontaminasi mikroba
Kontaminasi partikel
Sebagai upaya mengendalikan kondisi lingkungan tersebut, maka setiap industri farmasi wajib memiliki
Air Handling System. Seluruh regulatory code (WHO TRS 902/2002; WHOTRS 908/2003 DAN OIC/S 2006)
mensyaratkan Sistem Tata Udara harus dikendalikan dan dikualifikasi. AHS sering disebut juga HVAC (Heating,
Ventilating and Air Conditioning). Sistem tata udara tidak hanya mengatur mengontrol suhu ruangan (misalnya
AC konvensional) melainkan juga kelembaban, tingkat kebersihan (sesuai dengan kelas ruangan yang
dipersyaratkan), tekanan udara, dan sebagainya. Sistem tata udara yang di gunakan tergantung dari jenis produk
yang dibuat dan tingkat kelas ruang yang di gunakan, misalnya ruang produksi sterile, beta-laktam, non sterile,
sefalosporine dan sebagainya.
Baik dalam CPOB (2001) maupun cGMP, penentuan kelas ditentukan oleh parameter-parameter
dibawah ini :
Jumlah partikel di udara lingkungan
Jumlah mikroba
Jumlah pergantian udara (Air change)
Air flow, pola aliran udara
Filter
Perbedaan tekanan antar ruang
Suhu dan kelembaban relatif
Pelaksanaan proses produksi memerlukan pengaturan lingkungan produksi yang ketat. Salah satu hal
yang krusial adalah pengaturan sistem tata udara ruang produksi. Hal ini ditujukan untuk mengantisipasi berbagai
kontaminasi produk.
Parameter Pembagian kelas ruangan
Jumlah partikel di udara lingkungan
Jumlah mikroba di udara lingkungan dan pada permukaan objek
Jumlah pergantian udara/air cycle (cycle per hour/cph)
Kecepatan alir udara & pola aliran udara
Filter (jenis & posisi)
Perbedaan tekanan antar ruang (?P)
Suhu (T) dan kelembaban udara (RH)
Standar Lingkungan Produksi & Kebersihan
1) Ruang kelas 1 (white area)
Jumlah partikel (tapi bukan kuman patogen/non patogen) ukuran ? ¢ 0,5µ max 100/cubicfeet. Untuk
mencapainya diperlukan LAF / Laminar Air Flow. Pertukaran udara 20- 40 kali perjam.
contoh : ruang produksi sediaan injeksi, tanpa tindakan sterilisasi lanjutan (pengolahan aseptis)
2) Ruang kelas 2 (green area)
Jumlah partikel (tapi bukan kuman patogen/non patogen) ukuran ? ¢ 0,5µ max10.000/cubic feet.
Pertukaran udara 20-40 kali perjam
contoh : ruang produksi sediaan injeksi, dengan tindakan sterilisasi lanjutan (pengolahan-sterilisasi)
3) Ruang kelas 3 (grey area)
Jumlah partikel (tapi bukan kuman patogen/non patogen) ukuran ? ¢ 0,5µ max100.000/cubic feet.
Pertukaran udara 5-20 kali perjam
Jumlah partikel tidak ditetapkan
Pertukaran udara tidak ditetapkan, sebaiknya 5 – 20 kali/jam
contoh :
- ruang pengemasan sekunder
- ruang gudang bahan baku
- ruang gudang bahan kemas
- ruang gudang obat jadi
- ruang ganti pakaian kerja
- ruang kamar mandi, toilet
Industri farmasi membutuhkan kondisi udara dimana harus bebas oleh pratikel debu, bersuhu tertentu,
kelembaban tertentu, dan tekanan tertentu juga. Adapun system alat yang digunakan untuk membuat kondisi
tersebut disebut HVAC, dimana dengan adanya HVAC kondisi udara akan dapat di manage sehingga sesuai
dengan persyaratan CPOB 2006 (Carapembuatan obat yang baik).
Masih ada 1 kelas lagi yang harus diatur kondisi ruangannya yakni kelas E dimana pada CPOB2001
disebut juga ruang grey area, dan CPOB 2006 digunakan sebagai ruang produksi non steril. Persyaratan partikel
debu yang di saring adalah antara 0, 5 sampai 5 mikrometer karena di udara partikel inilah yang bisa melayang-
layang terbang dan berbahaya untuk produk (penyebab cross contamination). Sedangkan yang lebih kecil itu dari
0, 5 jumlahnya jarang, sedangkan yang lebih dari 5 mikro itu partikel tidak akan melayang-layang karena terlalu
berat. Secara garis besar, komponen dari HVAC merupakan AC split, dimana mempunyai kondensor dan blower,
dan AHU. Blower digunakan untuk menghisap udara, pada AC spit maka komponen tersebut berada diluar.
4. PROSEDUR
Pastikan bahwa semua prosedur sudah tertulis didalam protocol yang sudah direview oleh
semua departemen terkait misalnya Produksi, QC, QA.
Pastikan bahwa semua kegiatan tahap demi tahap tertulis dalam protocol secara jelas,
sehingga bisa dimengerti oleh semua Tim. Harus dibuat timetable serta PICnya mulai dari
persiapan, pelaksanaan, sampai pengamatan hasilnya.
Sebelum pelaksanaan harus diadakan meeting kordinasi terlebih dahulu untuk
menjelaskan rincian setiap kegiatan secara detail kepada seluruh Tim sekaligus mengecek
kesiapannya.
Pada saat pelaksanaan semua tim harus mengikuti prosedur yang sudah tertulis
diprotokol, tidak diperkenankan untuk mengubah protokol yang sudah disahkan.
5. FASILITAS PENUNJANG
Fasilitas penunjang seperti WFI, compressed air, Nitrogen, oksigen, LPG harus dicek
kesiapannya. Untuk WFI biasanya diproduksi dengan distiller dan di simpan dalam storage tank
dan disirkulasi 24 jam pada suhu 80oC, harus dipastikan kualitasnya sesuai specifikasi dan sudah
dilakukan validasi, hal sangat penting karena WFI akan digunakan untuk melarutkan media.
Udara tekan atau gas yang kontak langsung dengan produk juga harus memenuhi
spesifikasi yang ditetapkan, misalnya jika menggunakan gas N2 harus dipilih gas N2 yang
mempunyai kemurnian tinggi, disaring dengan filter 0,22 mikron, filternya harus sudah
disterilkan sebelumnya serta diuji integritynya. Selang selang termasuk conector dan clamp
yang digunakan harus sudah dicuci bersih, dan disterilkan dengan sterilizer yang sudah
tervalidasi, segera ganti jika ada conector atau clamp yang mulai berkarat, bocor atau ada
kerusakan lainya.
Sumber tenaga listrik harus disiapakan cadangan sebgaia antisipas jika listrik PLN mati,
besarnya daya genset cadangan harus cukup untuk menghidupak system HVAC dan penerangan
di ruang produksi steril. Harus disiapkan prosedur untuk antisipasi listrik PLN mati, dan
peralihan dari PLN ke genset harus bisa dilakukan sesegera mungkin, jangan terlalu lama.
