Makalahnya Mekanisme Resistensi Obat Anti Tuberkulosis

7/24/2019 Makalahnya Mekanisme Resistensi Obat Anti Tuberkulosis

1/5

Mekanisme Resistensi Obat Anti Tuberkulosis

Resistensi kuman mikobakterium tuberkulosis terhadap obat antituberkulosis terjadi pada umumnya karena mutasi sel kuman pada tingkat

gen. Gen yang mengalami mutasi ini berperan untuk mengkode enzim

yang menjadi target obat anti tuberkulosis.

Tabel 1. Gen dan protein yang terlibat dalam resistensi anti

tuberkulosis

AntituberculosisDrug

Gene Mutated % of Mutation Product of that gene

Isoniazid katG 40 60 %Catalase

ero!idase

Isoniazid inhA "# 4$ % eductase analog

Isoniazid ahC "0 %&'droero!idase

reductase

Isoniazid kasA (nkno)nCarrier rotein

s'nthase

ifa*isin ro+ , -6 %.ub unit of /A

ol'*eraseP'razina*ide ncA 1 - % P'razina*idase

2tha*butol e*b+ 4 6# %Arabinos'l

transferase

.treto*'cin rs3 0 %iboso*al rotein

."1.treto*'cin rs 0 % "6. r/A

luoro5uinolones g'rA # -4 %D/A g'rase A sub

unit

Dikutip dari Francis J. Curry National Tuberculosis Center !!"

1. ISONIAZID IN! "

#soniazid $ #N% & atau isonicotinic acid hydrazide'"(pyridinecarbo)ylic acid hydrazide termasuk obat yang bersi*at bakterisid

dimana #N% membunuh cepat kuman yang sedang akti* bermultiplikasi.#N% merupakan obat obat anti tuberkulosis yang bersi*at pro drug dimanaobat ini akan dirubah menjadi metabolit akti*nya didalam sel supayamenjadi substansi yang toksik untuk sel mikobakterial. #N% yang telahakti* ini nantinya akan mempengaruhi sintesis asam mikolat. +sammikolat ini merupakan salah satu komponen penting untuk pembentukdinding sel.

,etelah masuk ke dalam sel mikobakterium' #N% diubah menjadibentuk akti*nya oleh enzim katalase - peroksidase $ at G & dimana enzimini dikode oleh gen katG. #N% yang telah akti* ini akan bereaksi denganNicotinamide +denine Dinucleotide $ N+D% & yang merupakan suatu ko*aktor yang terikat pada enzim #nh +. #N% akti* dengan N+D% ini akan

membentuk suatu ikatan ko/alen #N% - N+D. 0nzim #nh + atau enoil acylcarrier protein $ +C1 & reductase merupakan suatu enzim yang berperandalam proses katalisis tahap a2al sintesis asam mikolat dimana enzim inidi kode oleh gen inhA. epekaan terhadap #N% yang disebabkan karenapenggabungan #N% - N+D akan menghambat akti/itas enzimatik #nh+ danakan menghambat sintesis asam mikolat yang merupakan salah satubahan utama sebagai pembentuk dinding sel.

3ekanisme terjadinya resistensi kuman mikobakterium tuberkulosis

terhadap #N% secara biomolekuler dipengaruhi oleh mutasi pada beberapa

gen' tapi mutasi ini terutama terjadi pada gen katG' gen inhA' gen ahpC'

gen ndh dan gen kasA.


2/5

1.1 Gen katGGen kat G ber*ungsi dalam mengkode enzim catalase peroxidase $

at G &. 0nzim ini berperan dalam merobah #N% menjadi metabolitakti*nya supaya #N% bisa berikatan dengan N+D% membentuk ikatan #N%(

N+D. Terjadinya mutasi pada gen katG akan menyebabkan hilangnya

akti/itas enzim catalase perxidase sehingga #N% yang masuk ke dalam

sel tidak dapat dirobah menjadi bentuk akti*nya. #N% yang tidak dalam

bentuk akti*nya tidak dapat mengganggu akti/itas enzim enoil acyl

carrier protein $ +C1 &reductase. Dengan tidak terganggunya kerja enzim

ini maka sintesis asam mikolat untuk pembentuk dinding sel tidak

terganggu dan sel tidak akan mati.

1.# Gen in$A

,etelah terjadi perobahan #N% menjadi bentuk akti*nya' maka #N%ini akan bekerja pada target utamanya yaitu mengganggu #nh + atau

enzim enoyl acyl carrier protein $+C1& reductase melalui adanya ikatan

ko/alen #N% - N+D. Dengan adanya ikatan ini maka terjadi hambatan

akti/itas enzimatik #nh + sehingga mengganggu sintesis asam mikolat.

Terjadinya mutasi pada gen inhA yang berperan dalam mengkode enzim

enoyl acyl carrier protein $ +C1 & reductase akan menyebabkan

terjadinya resistensi terhadap #N%. Resistensi ini terjadi karena adanya

mutasi pada gen inhA yang menyebabkan terjadiny penurunan terhadap

a4nitas ikatan #N% - N+D pada #nh +. Dengan terjadinya gangguan

terhadap a4nitas ikatan #N%(N+D ini menyebabkan kerja enzim #nh + tidak

terganggu. ,elain itu juga dapat terjadi hiperekspresi enzim #nh +

sehingga menyebabkan terjadinya resistensi terhadap #N%.

1.% Gen a$p&Gen ahpC merupakan gen yang bertanggung ja2ab dalam

mengkode enzim alkyl hydroperoksidase reductase $ +hpC & dimana

enzim ini ber*ungsi sebagai reduktase antioksidan. Jika gen katG

mengalami mutasi maka terjadi o/er ekspresi pada region intergen o)yR(

ahpC sehingga meningkatkan kerja enzim +hpC untuk mengatasi

hilangnya *ungsi gen katG mela2an stres oksidati*.

1.' Gen nd$Gen ndh berperan dalam mengkode Nicitinamide Adenine

Dinucleotide $N+D%& dehydrogenase yang merupakan suatu ko *aktor

dimana ko *aktor ini akan terikat pada enzim #nh +. N+D% akan berikatan

dengan #N% yang telah akti* dengan membentuk ikatan ko/alen #N% - N+D

dimana dengan adanya ikatan ini akan menyebabkan hambatan terhadap

akti/itas enzimatik #nh + sehingga menghambat pembentukan asam

mikolat. Terjadinya mutasi pada gen ndh akan menyebabkan gangguan

pada proses oksidasi N+D% menjadi N+D sehingga terjadi peningkatan

rasio N+D%5N+D. 1eningkatan rasio N+D%5N+D menandakan dimana

terdapat akumulasi N+D% dan penurunan N+D. Tingginya kadar N+D% inidapat menyebabkan hambatan untuk terikatnya ikatan #N% - N+D pada

bagian akti* dari enzim #nh + sehingganya kerja dari enzim #nh+ tidak

terganggu.

1.( Gen kasA1ada suatu penelitian didapatkan bah2a sekitar 6! 7 dari kasus resisten#N% terjadi mutasi pada gen kasA$68&. Fungsi gen kasA adalah mengkodeenzim ketoacyl ( +C1 synthase dimana enzim ini merupakan salah satuenzim yang berperan dalam sintesis asam mikolat dimana terjadi elongasidari asam lemak intermediet' untuk pembentukan dinding sel. #N% bekerjamenghambat kerja enzin ini sehingga mengganggu pembentukan dinding


3/5

sel. Dengan terjadinya mutasi pada gen kas+ maka #N% tidak dapatmengganggu kerja enzim ini$69'6:& Namun beberapa penelitianmenunjukkan bah2a mutasi pada gen ini bersamaan dengan terjadinyamutasi pada gen lain yang menyebabkan terjadinya resistensi terhadap#N%.

. RI)AM*ISIN

Ri*ampisin pertama kali diperkenalkan pada tahun 68; sebagaiobat yang e*ekti* sebagai anti tuberkulosis. Ri*ampisin terutamabekerja membunuh kuman yang mengalami metabolisme lambatdan membunuh kuman yang persisten$:&.


4/5

utama dari kerja etambutol adalah pada enzim ara!inosyl

trans"erase yaitu suatu enzim yang terlibat dalam proses

pembentukan dinding sel bakteri dimana enzim ini di kode oleh genem!' gen em!A dan em!C. 0nzim ara!inosyl trans"erase ini

berperan dalam pembentukan arabinan yang merupakan salah satu

komponen arabinogalaktan pada dinding sel 3.T@. +kan terjadi

suatu proses dimana asam mikolat berikatan pada gugus D(

arabinose dari arabinogalaktan. #katan ini membentuk komplek

mycolyl#ara!ino$alactan#peptido$lycan pada dinding sel. Dengan

pemberian etambutol maka akan terjadi gangguan pada sintesis

arabinogalaktan' yang pada akhirnya juga tidak akan terbentuknya

ikatan komplek mycolyl#ara!ino$alactan#peptido$lycan pada

dinding sel. ondisi ini menyebabkan terjadinya peningkatan

permeabilitas dinding sel sehingga memudahkan

masuknya obat - obat antituberkulosis lainnya. ,elain itu juga akanterjadi penumpukan asam mikolat di dalam sel sehinggamenyebabkan sel mati.

Terjadinya mutasi pada lokus gen em! yang berperan

dalam mengkode enzim ara!inosyl trans"erase menyebabkan

perobahan pada enzim ini yang juga menyebabkan berobahnya

target untuk etambutol. %al ini menyebabkan etambutol tidak

dapat mengganggu kerja enzim ara!inosyltrans"erase dalam

pembentukan arabinan sehingga pembentukan dinding sel tidak

terganggu. ,elain itu juga dapat terjadi hiperekspresi dari enzim ini

yang juga dapat menyebabkan terjadinya resistensi terhadap

etambutol.

>. STR+*TOMISIN

,treptomisin $


5/5

Tolong editinlagi yaaa

makasiiih

Documents

Makalahnya Mekanisme Resistensi Obat Anti Tuberkulosis