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MALADIES AUTO-IMMUNES Pathologies complexes : multifactorielles Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Facteurs Immunologiques Supposés mais non prouvés - Infiltration des lésions par des cellules immuno-compétentes - Réponse aux traitements immuno suppresseurs - Modèles animaux Ex : Diabète insulino-dépendant, polyarthrite rhumatoïde sclérose en plaques

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MALADIES AUTO-IMMUNES

Pathologies complexes : multifactorielles

Facteurs génétiques

Facteursenvironnementaux

Facteurs Immunologiques

Supposés mais non prouvés

- Infiltration des lésions par des cellules immuno-compétentes- Réponse aux traitements immuno suppresseurs- Modèles animaux

Ex : Diabète insulino-dépendant, polyarthrite rhumatoïde sclérose en plaques

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COMPOSANTE GENETIQUE DIFFICILE A CERNER

Probablement plusieurs gènes impliqués (modèles de transmission familiale)

Chaque gène n’aurait pas le même poids dans la susceptibilité

Les pathologies sont hétérogènes avec des histoires naturelles différentes

en fonction des formes cliniques des gènes différents

Le caractère multifactoriel des pathologies auto-immunes complique l’analyse gène de susceptibilité en l ’absence de composante environnementale

pas d ’incidence de la maladie

A ce jour : seuls les gènes du Complexe Majeur d ’Histocompatibilité clairement identifiés (le plus souvent HLA classe II)

Le risque relatif associé à HLA reste faible Ex : SEP DRB1*1501 DQB1*0602 RR 3 (50 % des patients)

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HLA ET AUTO-IMMUNITE

1ère description chez l’Homme : 1971 (Mac Devitt)

Depuis, plus de 30 associations HLA et maladies décrites

Accès à la biologie moléculaire :• notion de séquences spécifiques à risque• la plus documentée DQB ASP-57 nég dans le DID chez l’Homme et la souris NOD

Cependant les mécanismes sous-tendant ces associations restent mal compris du fait :

. de la complexité de ces maladies . de notre ignorance de l’événement déclenchant . de la méconnaissance des autres facteurs génétiques associés . de l’absence de définition de l’Ag cible

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QUELS SONT LES GÈNES DU COMPLEXE HLA IMPLIQUÉS

Complexe HLA 224 gènes

parmi lesquels 128 fonctionnels

40 % fonction immune

De nombreux gènes candidats sont en fort déséquilibre de liaison

difficulté de conclure

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GÈNES DU CMH ET MALADIES AUTO-IMMUNES

Des associations génotypiques aux motifs de séquences :

Comment le CHM sélectionne le peptide antigénique ?

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ALLELES DE SUSCEPTIBILITE A LA PR : LOCUS DRB1

70

60

50

40

30

20

28

18

55

20

13

6 7.73.3 2.6 0.6

*0101/*0102 *0401 *0404 *0405 *0408

p < 0.04 p < 10 - 7 p < 0.04

P.R.

Témoin

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LOCUS DRB1 / PR

DRB1 70 71 72 73 74

*0101 Q R R A A

*0102 Q R R A A

*0401 Q K R A A

*0404 Q R R A A

*0405 Q R R A A

*0408 Q R R A A

*1001 R R R A A

Séquences de susceptibilité

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LOCUS DRB1 / PR

25

50 30

20

10

Séquences de susceptibilité (SE) Variations de l ’aa en position 71

29.8

5

53.7

38.7

23.8

1.5

27.4

16

25.4

22.6

3.5

1.5

SE-SE SE-X K-R R-X K-K R-R

OR = 8.4 OR = 1.8 OR = 20.5 OR = 2

P.R.

Témoin

Human Immunology - 1996

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ASSOCIATION DRB1*04 ET MALADIES AUTO-IMMUNES

Comment les séquences d ’ancrage déterminentdifférentes maladies auto-immunes et permettentde remonter aux épitopes reconnus par les LyT autoréactifs ?

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P.R.. Pemphigus

Allèle DR4 impliqué DRB1*0401 / *0404 DRB1*0402

R2sidus polymorphes LQ R V (*0404) IDEV (*0402) DRB 67-70-71-86 LQ R G (*0401)

Charge en position DRB71 positive négativeCharge en position 4 négative (D or E) positive (K or R)

Critères pour les peptides P1 : V, L, I, M, F P1 : V, L, I, M, Fsélectionnés P4 : D, E P4 : K, R

P6 : S, T, N, V P6 : S, T, N, V

Auto-antigène Inconnu Desmogléine 3

Réponse T TH1 TH2

CRITERES STRUCTURAUX POUR DES PEPTIDES CANDIDATSDANS DEUX MALADIES AUTO-IMMUNES ASSOCIEES A DR4

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PEPTIDES CANDIDATS DANS LE PEMPHIGUS

MOTIF 1 4 6V K SL R TI NM VF

7 peptides dérives de la séquence de la desmogléine peuvent se fixersélectivement sur la molécule présentatrice DRB1*0402 :

78-93 190-204 251-265 97-111 206-220 512-526

762-786

Possibilité de prédire l ’épitope T reconnu pour un auto-antigène connu

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IMPORTANCE D’IDENTIFIER LA MOLECULE DE PRESENTATION

Exemple de la Sclérose en plaques

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Quelles stratégies pour identifier les gènes impliqués ?

STRATEGIE DE CRIBLAGE ANONYME :

Etude dans un large panel de familles atteintes des fréquences et de la transmission de marqueurs polymorphes (VNTR : Variable Number Tandem Repeat), répartis sur l ’ensemble du génome

Objectif : repérer des régions chromosomiques à risque

STRATEGIE GENES CANDIDATS :

1 - Sélectionner un gène dont le produit est potentiellement impliqué dans la physiopathologie de la maladie

2 - Déterminer l ’existence d ’un polymorphisme de ce gène (SNP : Single Nucleotide Polymorphism) - soit à partir des banques de données (séquençage du génome humain) - soit en séquençant le gène sur un panel d ’individus

3 - Tester le(s) SNP caractérisé(s) sur des familles atteintes :- analyses de transmission du polymorphisme . «Familles triplets » informatives +++ : test TDT

. « Familles à cas multiples » : test IBD

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PRINCIPE DES METHODES STATISTIQUES : TEST IBD

ab

cd

ad

ad

ac

bc

bd

1 germain a une chance sur 4 de partager 2 H avec le patient IBD2 : 25 %1 germain a une chance sur 2 de partager 1 H avec le patient IBD1 : 50 %1 germain a une chance sur 4 de partager 0 H avec le patient IBD0 : 25 %

En analysant 100 familles de paires de germains atteints pour un marqueur donné : attendu (si pas de liaison) observé

IBD2 25 (25%) 40 (40%) distorsion par rapport à IBD1 50 (50%) 55 (55%) transmission du marqueur IBD0 25 (25%) 5 ( 5%) au hasard gène de susceptibilité

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PRINCIPE DES METHODES STRATISTIQUES TDT(Transmission Disequilibrium Test)

allèle 1- Soit un marqueur biallélique SNP

allèle 2

- Sélectionner parmi les familles de triplets celles où, au moins, un parent est hétérozygote pour le SNP

Allèle 1

Allèle 2

Allèle 1

Allèle 1

Allèle 1

Allèle 2

- Si l’allèle n’est pas lié à la maladie, la probabilité de transmission de l’allèle 2 du patient serait de 50 % Sur 100 parents informatifs allèle1/allèle 2, le résultat attendu serait

. fréquence allèle 2 transmis : 50 . fréquence allèle 2 non transmis : 50

- En cas de liaison avec la maladie, fréquence augmentée de l’allèle 2 transmis à l’enfant atteint ex 70 % allèle 2 impliqué dans la susceptibilité génétique

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CONTRAINTES POUR CE TYPE D’ETUDE

Prélèvements des patients et de leurs parents

Disposer d’un grand nombre de familles (seuls les parents hétérozygotes sont informatifs)

AVANTAGES

Se libérer de l’utilisation d ’une population contrôle(biais dans l’appariement)

Les familles sont leur propres contrôles

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ASSOCIATION DE L’HAPLOTYPE DRB1*1501-DQB1*0602

AVEC LA S.E.P.

DR OU DQ ?

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ANALYSE DE FAMILLES TRIOS SEP PAR TDT

- 170 familles SEP- 76 parents informatifs : DRB1*1501 - DQB1*0602

DRB1* X DQB1* X

0%

25%

50%

75%

100%

n = 62

n = 14

observed expected

Transmis Non transmis

Liaison avec la SEP p < 10-7

(Science 1997)

Chez les Caucasiens : DRB1*1501 et DQB1*0602 en déséquilibre de liaison absolu

QUESTION : DR? ou DQ ?

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DISTRIBUTION DES ALLELES DRB1*15 et DRQ1*0602DANS LA POPULATION MARTINIQUAISE

CONTROLES LOCAUX CONTROLES MARTINIQUAIS (n = 200) (n = 100)

*1501 (88 %) * 1501 ( 13 %)DRB1*15 26 % *1502 (12 %) 21 % * 1502 (13 %) *1503 ( 0 %) * 1503 (74 %)

*1501 (10 %)DQB1*0602 21 % *1501 (100 %) 29 % *1503 (48 %)

*1101 (21 %) autres (21 %)

CONCLUSION CHEZ LES MARTINIQUAIS

*1503 sous-type de DR15 le plus fréquent

42 % des allèles DQB1*0602 non associés à DRB1*15

Tissue Antigens - 2001

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ASSOCIATION DR-DQ ET SEP EN MARTINIQUE

CONTROLES S.E.P. (n = 100) (n = 63)

DRB1*15 21 % (n = 21) 39.7 % (n = 25) p 0.01 OR = 2.47

DRB1*1501 3 % (n = 3) 12.7 % (n = 8) p < 0.05 OR = 4.70 DRB1*1503 15 % (n = 15) 28.5 % (n = 18) p < 0.05 OR = 2.26

DQB1 *0602 29.0 % (n = 29) 49.2 % (n = 31) OR = 2.01 DQB1*0602 15.2 % (12 / 79) 15.4 % (6 / 39) NS(DR15 neg)

CONCLUSION Chez les Martiniquais : DQB1*0602 rôle neutre dans la S.E.P.

: DRB1*1501 et *1503 impliqués

DR > DQTissue Antigens 2003

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DRB1*1501 et *1503 plus important que DQB1*0602

Dans la S.E.P., le peptide MBP 85-99 est considéré comme un peptideimmuno-dominant potentiellement auto-antigénique

Sa présentation est HLA-DRB1*1501-DQB1*0602 restreinte

Hypothèse : si DRB1*1501 et *1503 jouent un rôle réel dans la maladieen présentant MPB 85-99, ils doivent partager les mêmes capacités deprésentation pour ce peptide

ETUDES FONCTIONNELLES

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APPROCHE MÉTHODOLOGIQUE

Une lignée T CD4 spécifique du peptide 85-99 a été générée chez unsujet DRB1*1501-*0401

La spécificité de la lignée est contrôlée par un test de prolifération :IS > 2 cpm > 500

La lignée est testée dans différents contextes de présentation DRB1*1501, DRB1*1503, DRB1*0401

La restitution HLA-DRB1 est confirmée par des tests de blocage avecun anticorps monoclonal anti-DR (L243)

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0

4000

8000

DRB1*1501APC

NO PEPTIDE

MBP 85-99

MBP 85-99 + L2431/100

MBP 85-99 + L2431/500

Figure 1 : Expérience de blocage de la reconnaissance du peptide MBP 8589

Figure 2 : HLA de la lignée T MBP 85-89 spécifique

L ’APC DRB1*1503 présente le peptide MBP 85-89à la lignée T spécifique avec la même efficacité

que l ’APC 1501 (IS = 30)

0

5000

10000

15000

DRB1*1501APC

DRB1*0401APC

NO PEPTIDE

MBP 85-99

CONTROLPEPTIDE

ETUDES FONCTIONNELLES : ROLE DE DR

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LE COMPLEXE DRB1*1501-DRA-MBP 85-99

et DRB1*1503-DRA-MBP 85-99

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Une étude génétique chez des sujets non caucasiens suggère que DRest plus important que DQ dans la génétique HLA de la SEP

Au niveau du locus DR, deux allèles proches sont impliqués :. DRB1*1501 Caucasiens. DRB1*1501 Martiniquais

et *1503

Les caractéristiques structurelles de *1501 et *1503 sont en accord avecles données fonctionnelles

L ’ensemble de ces résultats suggère que l’association DR / SEP rendplus vraisemblablement compte d’un rôle direct de DR dans la maladieque d ’un déséquilibre de liaison avec un autre gène non identifié

CONCLUSION

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Les molécules HLA contrôlent la réponse T auto-immune à deux niveaux :

- en sélectionnant le répertoire T des cellules matures

- en sélectionnant le répertoire de peptides présentés au lymphocytes T

IMPLICATION DES MOLECULES HLA DANS LE PROCESSUS AUTO-IMMUN

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LES LECONS DU MODELE ANIMAL : LES SOURIS TRANSGENIQUES

Comment HLA sélectionne le répertoire T ?

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ANALYSE DES SOURIS DOUBLEMENT TRANSGÉNIQUESPOUR HLA ET TCR (SANTAMARIA ET AL - 1997)

Souris NOD (I-Ag7) transgénique pour un TCR spécifique d’un antigènedes cellules beta de Langerhans

. accélération du DID

. le TCR transgénique (VB11) positivement sélectionné

Souris transgénique croisée avec des souris I-Ab, I-Aq, I-Ak

. le nombre total de thymocytes est réduit

. le nombre de T CD4 VB11 est

. l ’animal est protégé du diabète

CONCLUSION : le HLA protège la souris NOD via une sélection négative (valable pour ce transgène)

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ANALYSE DES SOURIS DOUBLEMENT TRANSGÉNIQUESPOUR HLA ET TCR (MATHIS ET AL - 1998)

Souris NOD (I-Ag7) transgénique pour un TCR spécifique de l ’insuline

. insulite massive à 3 semaines

. diabète à 20 semaines

Croisement de la souris transgénique avec une souris I-Ab

. la souris I-Ag7b montre une incidence réduite de DID comparée à la souris I-Ag7 homozygote. pas d ’évidence d ’une délétion du TCR transgénique. du nombre de LyT utilisant un TCR endogène

CONCLUSION : Le HLA protège du diabète pour une sélection positive de clones T endogènes à effet protecteur

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MALADIES AUTO-IMMUNES ET DIFFERENCIATION T

Comment HLA sélectionne Th1 / Th2 ?

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L ’AFFINITE HLA-PEPTIDE CONTRÔLE LA DIFFERENCIATION Th1/Th2

Génotype Peptide Affinité Différenciation CMH-peptide T

A. SW (H-2 S) EAIQPGCIGGP K +++ Th1

APL : EAIQPGCIGGP + / - Th2

BIO.PL (H-2 u) ASQ M RPSQR +++ Th1 APL : ASQ R RPSQR + / - Th2

A.SW (H-2 S) EAIQPGCIGG P K +++ Th1 APL : EAIQPGCIGG A K + / - Th2

Une affinité élevée d ’une molécule HLA pour un peptide favoriseune différenciation Th1

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Pour une même densité de complexe HLA/peptidela nature de la molécule HLA contrôle la différenciation Th1/ Th2

Génotype Chargement in vitro Densité complexe Différenciation CPA du peptide CMH-peptide Th1 / Th2

H - 2 S 0.1 µM + / - Th2 10.0 µM +++ Th1

H - 2 b 10.0 µM + / - Th2 100.0 µM +++ Th2Chez la souris H-2b, le génotype CMH contrôle la différenciation

fonctionnelle Th1/Th2 en sélectionnant un répertoire T de faibleaffinité pour le complexe CMH-peptide

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INTERACTIONS HLA / AUTRES SYSTEMES GENETIQUES

Exemple de la sclérose en plaques : HLA et CTLA-4

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ARGUMENTS EN FAVEUR CTLA-4 GENE CANDIDAT

CTLA-4 localisé en 2q33 : région identifiée par Ebers et al (1996) commepotentiellement à risque dans la SEP

Rôle de CTLA-4 dans la régulation de l’activation lymphocytaire T

Le traitement par un anticorps anti-CTLA-4 de souris EAE : sévérité de la maladie +++

Chez l’homme : CTLA-4 gène potentiellement candidat dans plusieurs maladiesauto-immunes (diabète, maladie de Basedow, maladie d ’Addison, thyroïdite deAshimoto)

Dans la sclérose en plaques, aucune étude concluante portant sur les polymorphismes connus - SNP A/G en position 49 de l’exon 1 - microsatellite (AT)n en position 642 de l’exon 4 - SNP C/T en position -308 du promoteur

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STRATEGIE

1 - Existe-t-il d ’autres polymorphismes (SNP) encore non décrits du gène CTLA-4 qui pourraient être informatifs ?

Réponse : 149 sujets contrôle sains séquencés . mise en évidence d ’un nouveau polymorphisme SNP caractérisé par une substitution C/T avec fréquence de T = 9.4 %

2 - Mise en place de conditions expérimentales simples permettant de génotyper ce nouveau SNP dans une large cohorte d ’individus . Choix PCR-SSP

3 - Génotypage de 1233 individus appartenant à 411 familles triplets SEP (banque nationale sclérose en plaques)

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GENE CTLA-4 (CD152) ET SCLEROSE EN PLAQUES

C

T

F1 M1 O1 F2 M2 O2

F1 M1

O1

C/C C/T

C/T

F2 M2

O2

C/T C/C

C/C

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ANALYSE TDT SUR SNP C/T DE CTLA-4

Parents informatifs Allèle C Allèle C Témoin p hétérozygotes C/T transmis non transmis %

Familles SEP 126 75 51 59.8 0.03(n = 411)

Familles DR15+ 66 48 18 73.1 0.0002 (n = 215)

Familles DR15- 60 27 33 45.0 NS(n = 196)

La comparaison de la transmission de l’allèle C dans le sens groupes DR15+et DR15- 2 = 10, p < 0.002

Argument : - en faveur de l ’hétérogénéïté génétique de la SEP - en faveur d ’une interaction CTLA-4 / DR15

RESULTATS

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REPLICATION DE L’ETUDE SUR UNE COHORTE INDEPENDANTE

Résultats non contradictoires avec les données préliminaires négativesà partir des autres SNPs connus et déjà étudiés . SNP -308 négatif sur les familles testées (49 T, 46 NT) . pas de déséquilibre de liaison avec -308 (p = 0.29)

199 Familles triplets SEP d ’Europe du Sud : Italie (n = 113), Portugal (n = 86)

Parents informatifs Allèle C Allèle C Témoin p hétérozygotes C/T transmis non transmis %

Familles SEP 67 46 21 68.7 0.002(n = 199)

Familles DR15+ 21 16 5 76.2 0.02 (n = 60)

Familles DR15- 46 30 16 65.2 0.04(n = 139)

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GENE CTLA-4 ET SCLEROSE EN PLAQUES