Malattia da Reflusso Gastro-Esofageo (GERD) e

precancerosi esofagee:aspetti anatomo-patologici

Dott. Claudio Doglioni

U.O. Anatomia Patologica

Ospedale San Raffaele

Intestino100 trilioni di microorganismi10X il numero di cellule del corpo umanoContinuamente esposto a quantità enormi di-cibo-agenti chimici-microorganismi potenzialmente patogeni

Omeostasi energeticaIntegrità immunologicaMovimento continuo

La superficie del tubo digerente

Esofago

• Tubo muscolare (scheletrico e liscio) dal faringe allo stomaco

• Sede mediastinica

• Attraversa il diaframma

• Si congiunge con il cardias gastrico

Esofago: struttura normaleEsofago: struttura normale

Esofago: struttura Esofago: struttura normalenormale

Esofago: struttura Esofago: struttura normalenormale

• Epitelio squamoso

Esofago: struttura Esofago: struttura normalenormale

• Giunzione esofago-gastricaGiunzione esofago-gastrica

Principali cause di esofagite

• Reflusso gastro-esofageo• Farmaci• Infezioni• Materiale ingerito Cibo/agenti corrosivi• Sclerodermia• Malattia di Crohn e di Behcet• Terapia radiante• Traumi• GVHD• Uremia

GERD

• Condizione cronica recidivante

• Morbilità significativa

• Prevalenza del 25-35%

• 40% pirosi una volta al mese

• 14% sintomi una volta alla settimana

• 7% sintomi quotidiani

GERD: complicazioni

• Esofagite

• Stenosi

• Ulcerazione

• Esofago di Barrett

• Adenocarcinoma

Esofagite

Esofago di Barrett:definizione

DEFINITION OF BARRETT’S ESOPHAGUSBarrett’s esophagus is a change in the distal esophageal epitheliumof any length that can be recognized as columnartype mucosa at endoscopy and is confirmed to have intestinalmetaplasia by biopsy of the tubular esophagus. (2008 update)

Esofago di Barrett:definizione

• Modificazione dell’epitelio esofageo– Riconosciuta endoscopicamente– Con metaplasia intestinale all’esame istologico

• Indipendente dalla lunghezza dell’alterazione– Prague C & M criteria

• Non altri epiteli colonnari• Esclude la metaplasia intestinale del

cardia (update 2002)

Quale l’origine dell’eponimo Barrett?

Chi era costui?

Norman Barrett1903-1979

Esofago: struttura Esofago: struttura normalenormale

Esofago di Barrett

Esofago di Barrett

Esofago di Barrett

CDX2 is a sensitive and specific marker CDX2 is a sensitive and specific marker of intestinal differentiation of intestinal differentiation

Esofago di Barrett

• Perché è una patologia significativa• Quali i meccanismi patogenetici• L’evoluzione verso l’adenocarcinoma

– Identificazione e grading della displasia– Alterazioni molecolari – Markers diagnostici

• Problemi diagnostici e di follow-up

Esofago di Barrettdati epidemiologici

• Prevalenza incerta• 1/50-100 soggetti• Aumentato riconoscimento e

maggiore attenzione al problema• Paz EB: rischio AE 30-125x• 0.5-1% incidenza per anno• Paz EB: rischio 10% di sviluppo AE

nel corso della vita

Adenocarcinoma esofageodati epidemiologici

• Incremento degli adenocarcinomi esofagei nei paesi occidentali: incidenza raddoppiata in 10 anni– 5/100.000– 5/10 x nei maschi

Table 2  Vienna classification of epithelial neoplasia of the digestive tract42

Category Classification

1 Negative for neoplasia/dysplasia

2 Indefinite for neoplasia/dysplasia

3 Non-invasive low grade neoplasia

Low grade adenoma/dysplasia

4 Non-invasive high grade neoplasia

4.1 High grade adenoma/dysplasia

4.1 Non-invasive carcinoma (carcinoma in situ)

4.1 Suspicion of invasive carcinoma

5 Invasive neoplasia

5.1 Intramucosal carcinoma

5.2 Submucosal carcinoma or beyond

Esofago di Barrett displasia dibasso grado

Esofago di Barrett displasia di alto grado

Adenocarcinoma EsofageoAdenocarcinoma Esofageo

Adenocarcinoma Esofageo

Adenocarcinoma Esofageo

Spechler NEJM 2002;346:836

Esofago di Barrett > Adenocarcinoma

Patogenesi molecolare Patogenesi molecolare dell’esofago di Barrettdell’esofago di Barrett

• Instabilità cromosomica– GERD

• Acido e Bile > danno tessutale ed infiammazione

• ROS ed ossido nitrico• Danno ossidativo > mutazioni e LOH• Adenocarcinoma esofageo: LOH

– 5q /APC; 9p/p16; 13q/Rb; 17p/p53; 18q/DPC4-Bcl2-DCC

BIOMARKERS IN BARRETT’S ESOPHAGUSMultiple biomarkers have been proposed but very few have actually been adequately studied prospectively. There is promise in the use of nuclear DNA content abnormalities such as aneuploidy and tetraploidy in biopsy specimens in predicting cancer risk, as well as loss of heterozygosity of specific genes such as P16 and P53. In addition, recent studies demonstrate that methylation of P16, RUNX3 and HPP1,as well as demographic characteristics of the patients and BE length are indicators of cancer risk. No biomarkers or panel is currently ready for routine clinical use.

Carcinoma EsofageoCarcinoma Esofageo

• 66aa causa di morte per cancro nel mondo causa di morte per cancro nel mondo

• 1-2% dei tumori maligni1-2% dei tumori maligni

• Variazioni geografiche di incidenzaVariazioni geografiche di incidenza

• 75% maschi75% maschi

• 2 tipi principali2 tipi principali– Carcinoma squamocellulareCarcinoma squamocellulare– AdenocarcinomaAdenocarcinoma

Esofago: struttura normaleEsofago: struttura normale

Esofago: struttura normaleEsofago: struttura normale

• Epitelio squamoso

Carcinoma squamocellulareCarcinoma squamocellulareesofageoesofageo

• Alcool e Fumo principali fattori di rischio

• Variazioni geografiche di incidenza– Cina, Iran, Francia, Italia

• Fattori Dietetici

• Deficit Vitaminici

• Virus– Human Papilloma Virus -HPV

Carcinoma SquamocellulareCarcinoma SquamocellulareEsofageoEsofageo

CarcinomaCarcinomaSquamocellulareSquamocellulare

EsofageoEsofageo