Rho, 22 settembre 2007Associazione Medici Rhodensi e U.O. Gastroenterologia H. di Rho

ANNUAL MEETING 2007Gestione del Paziente con patologie organiche e funzionali del colon

Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali:quale sorveglianza nei pazienti con IBD ?

Aurora BortoliU.O. Gastroenterologia

Ospedale di Rho

Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali

colite ulcerosa e malattia di Crohn sono patologiecomplesse, con ampia variazione nella pratica clinica

frequenteassenteRecidivapost-chirurgica

frequentirareFistole

frequentirareLesioni perianali

raro (20%)sempreCoinvolgimento retto

comuneraraMassa addominale

marcatomoderatoCalo ponderale

frequenteraroDolore addominale

normale/diarreaSOF+

diarreamuco/sangue

FeciUC CD

manifestazionicliniche

Colite Ulcerosa: estensione

quadro endoscopico

Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3

quadro endoscopico

stenosi “cobblestone”afta ulcere

Malattia di Crohn: localizzazione

Guidelines for the management ofInflammatory Bowel Disease in adults

MJ Carter et al on behalf of the IBD Section of the British Society of GastroenterologyGut 2004

Impatto delle IBD sul Paziente(patologia cronica,picco incidenza 20-30 aa e 65 aa)

Problemi:psicologiciorganicisociali

controlli clinico-strumentalitrattamento medicoterapia chirurgica

Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults BSG

Le cure per le IBD

Requisiti generali e aspettative del Paziente:• rapido accesso a visita• tempo e spazio adeguato per informazioni, discussione• supporto clinico ed amministrativo adeguato

• multidisciplinarietà nella diagnosi e terapia• riconoscimento dei limiti locali per diagnosi/terapia e

accesso facilitato, per casi complessi, a Centri diversida quello locale

Rapporto medico-pazientePassato: totale dipendenza dalle decisioni del medicoPresente: paziente non oggetto passivo, ma protagonista del

processo di diagnosi e cura

Al paziente viene riconosciuto:• diritto di conoscere vantaggi/svantaggi delle opzioni

diagnostiche e terapeutiche ed i rischi connessi• diritto di partecipazione al processo decisionale e di rifiuto

Questo implica:• conoscenza/informazione del paziente associazioni• tempo/capacità del medico di spiegare di pazienti

Valutazione degli effetti della terapia:• impatto della malattia e delle cure sulla qualità di vita

Le cure per le IBDMedico di Medicina Generale + Gastroenterologo

• informazione del paziente• monitorare fase della malattia (remissione/recidiva)• monitorare aderenza alla terapia• valutare possibili effetti collaterali della terapia

(clinica + controlli bioumorali)

Follow-up clinico-strumentale specialistico:

• “open access” per recidiva di malattia• “programmato” a cadenza semestrale o annuale

se remissione• controlli strumentali endoscopia, ecografia anse, ecc.

fase acuta:induzione della remissione

quiescenza:mantenimento remissione

Steroidi per os o i.v.MesalazinaCiclosporinaInfliximabAssociazione di farmaci

Steroidi topiciMesalazina per os/topicaImmunomodulatoriInfliximabAssociazione di farmaci

IBD: patologie croniche caratterizzate da fasidi riacutizzazione e fasi di quiescenza

Terapia

Mesalazina (5-ASA): quando utilizzarla

Colite Ulcerosa• Induzione della remissione in UC lieve-moderata• Terapia di mantenimento (prevenzione della recidiva)

Malattia di Crohn• Induzione della remissione• Terapia di mantenimento: dati controversi• Post-intervento chirurgico

• Chemioprevenzione di neoplasia del colon

5-ASA (mesalazina) per osassorbito dallo stomaco e dal tenue prossimale

• diverse formulazioni con differenti sistemi di rilascio ediversi siti di rilascio

• preparazioni a rilascio ritardato per garantire la liberazione del farmacoattivo nell’ileo distale e nel colon

• 5-ASA rivestito da resine a base acrilica e/o incapsulato in microgranulicon dissoluzione pH-dipendente.Composti con azo-legame rilascio della sostanza attiva per interventodelle reduttasi dei batteri del colon

scegliere la mesalazina adeguataalla sede di malattia da trattare

Formulazioni di 5-ASA per os

Copolimeri di pH > 6.5 ileo distale e colonResine acrilicheEudragit FS30D pH e tempo ileo terminale e colon

PentacolAsalex

AsamaxMesalazina RK

Olsalazina batteri del colon colon(5-ASA + 5-ASA)

Dipentum

Microgranuli di tempo digiuno, ileo, colon dxetilcelluosa correlato

Pentasa

Eudragit S, pH=7 ileo distale e colonmicrogranuli

EnterasinEudragit L pH > 6 digiuno, ileo, colonClaversal

Eudragit S, pH > 7 ileo distale e colon dxmicrogranuli tempo

Asacol cpsmicrogranulare

Eudragit S pH > 7 ileo distale e colonAsacol cp

Preparazione Solubilità Sito di rilascioProdotto

Effetti collaterali del 5-ASA

Cefalea, febbre, dolore toracico, perdita di capelliMiscellaneaNeuropatia perifericaNeurologicoSindrome simil-LupusReumatologico

Rush cutaneo, lichen planus, sindrome simil-Kawasaki

DermatologicoPericardite o miocarditeCardiologicoPolmonite interstiziale, broncospasmoPolmonareNeutropenia di media entitàEmatologicoSindrome nefrosica, nefrite interstiziale (rari)Nefrologico

Diarrea, dolore addominale,* nausea/vomito,dispepsia, pancreatite (rara)

Epatotossicità

Gastroentericoed epatico

Effetti collateraliApparato

9% sospensione terapia per E.C. * diarrea-dolore add. 4-6%

5-ASA: monitoraggio della terapia

• Valutare efficacia della terapia per escludere che lamancata risposta alla terapia/peggioramento dei sintomisia imputabile ad intolleranza

• Controllare funzionalità renale ed epatica(inizio terapia e ogni 6 mesi)

• In gravidanza mantenere dose entro i 3 grq FDA classe Bq Basso assorbimento ematicoq Passa la placenta à concentrazione fetale simile a quella materna• Segnalata nefrotossicità fetale ad alte dosi: non superare 3gr/die

• Consentito allattamento (raramente diarrea nel neonato)

Steroidi: quando utilizzarliNei pazienti che non rispondono al 5-ASA ènecessario ricorrere agli steroidi:

- malattia moderata-severa (per os o i.v.)

- risposta 85%- steroido-dipendenti o resistenti 15%

Effetti collaterali degli steroidi

Necrosi asettica testa femoraleSoppressione surrenalica

OsteoporosiDebolezza muscolareAumentata suscettibilità ad infezioniCataratta, glaucoma

Depressione, insonnia, irrequietezza, alterazioni dellapersonalità

Diabete MellitoIpertensioneFacies lunaris, acne, ipertricosi, aumento ponderale

IBD e Osteoporosi: meccanismi eziologici

¯Vit. D, ¯ Calcio

Terapia steroidea

Infiammazione

OsteomalaciaOsteoporosi

Fattori di rischio

• dosaggio giornaliero > 7.5 mg, cumulativo >10 gr• età > 50 anni, menopausa• familiarità per osteoporosi, osteopenia pre-esistente• BMI• Attività clinica di malattia

IBD e OsteoporosiModesto effetto delle IBD su BMD (-0.5)Prevalenza osteoporosi in IBD ≈ 15 %, M≈F, UC≈CDIncidenza fratture 1/100 pz/annoRischio relativo fratture in IBD = + 40 %Incidenza fratture > in CD, M=F

Prevenire o minimizzare l’osteoporosi

• No fumo, poco alcool, nutrizione, attività fisica• Calcio e Vitamina D + difosfonati?• Steroide dosaggio minimo necessario o topico• Valutare alternative terapeutiche

• Esecuzione di MOC nei soggetti a rischio, Rx

“Nuovi corticosteroidi”Beclometasone dipropionato UC(Clipper, Topster, Klostenal)

Budesonide CD(Entocir, Rafton)

Minori effetti collaterali• 80-90% metabolizzato al “1^passaggio” epaticoà metaboliti inattivi• Biodisponibilità sistemica (per os): 9-12% (prednisolone: 80-95%)

Terapia iniziale: UC e CD attività lieveTerapia protratta: pz steroido-dipendenti che nonpossono essere trattati con immunosoppressoriTerapia topica: UC sin., UC estesa + altri farmaci p.o.

Steroidi: monitoraggio della terapia

• Monitorare “tapering” della terapia• Controllare PA, glicemia

• Valutare per osteoporosi

• Gravidanza: farmaco consentito§ FDA classe C§ Segnalato modico aumento di palatoschisi§ Rischio teorico di soppressione surrenalica, nella madre e nel

neonato, per assunzione prolungata (reversibile)

• Consentito allattamento (4 ore dopo assunzione orale)

Immunomodulatori “classici”:quando utilizzarli

la infiammazione tissutale riducendo la popolazione delle cell. immunie/o interferendo con la loro produzione di proteine (< linfociti).

Azatioprina (AZA)/6-Mercaptopurina (6-MP)•IBD cronicamente attiva, steroido-dipendente osteroido-resistente ± IFX

•CD fistolizzante dopo antibiotici ± IFX•CD operato, ad alto rischio recidiva

Methotrexate (MTX)•CD luminale, se fallimento AZA/6-MP ± IFX

Ciclosporina (CyA)•UC severa, resistente a steroidi e.v.

40-75% induzione e mantenimento remissioneFino al 30% inefficacia N.B. tempi di attesa prima di efficacia

15-30% effetti collaterali

Azatioprina e 6-Mercaptopurina

Reazioni di tipo allergico (dose-indipendenti)compaiono in genere entro 3-4 settimanepancreatite, febbre, epatite, rush cutanei, artralgie,astenia, diarrea, dolore addominale?,nausea/vomito?

Reazioni non allergiche (dose-dipendenti)possono comparire in qualsiasi momentoleucopenia, trombocitopenia, epatotossicità,nausea/vomito?, infezioni, neoplasie?

Rischio di linfoma aumentato di 4 volte (controindicazione rischio > 10 v.)

Ipotesi: farmaci, severità della malattia, combinazione Tx + malattia

Rischio di linfoma aumentato di 4 volte (controindicazione rischio > 10 v.)

Ipotesi: farmaci, severità della malattia, combinazione Tx + malattia

Le alternative alle tiopurine non sono prive di rischi:• Infiammazione incontrollata• Ripetizione di Tx steroidea• Immunosoppressori alternativi

SurgeryMcGovern and Jewell, GUT 2005Lewis, Gastroenterology 2001

2852973142685823477UCCDMFPz TiopPz Tot

arruolamento

The use of thiopurines for the treatment of inflammatory boweldiseases in clinical practice: a multicenter, retrospective study

S. Saibeni*, T. Virgilio*, L. Spina°, R. D’Incà^, M. Paccagnella^, A. Bortoli”, M. Peli”, R. Sablich$,E. Colombo&, C.M. Girelli=, G. Casella§, A. Grasso©, R. de Franchis*, M. Vecchi°

on behalf of GSMII (Gruppo di Studio per le Malattie Infiammatorie Intestinali)

0123456789

10

CD UC

myelotoxicity liver toxicity pancreatitis systemicinfection other/unsp.

0

5

10

15

20

CD UC

side effects long-lasting patient decision inefficacycancer infection pregnancy other/unsp.

Effetti collaterali: 27.3% Sospensione Tx: 18.3%

AZA/6-MP: monitoraggio della terapia

• Inizio Tx: dosi crescenti, refratte nella giornata,dopo i pasti (per evitare reaz. di ipersensibilità G-I)

• Controllare emocromo >1° mese, quindi dopo 1mese e ogni 3 mesi per tutta la durata della terapia

• Funzionalità epatica (ogni 6 mesi)

• Controllare aderenza alla Tx ed efficacia

IBD: farmaci e gravidanza

Azatioprina/6-MP• FDA classe D• Può essere associata a ritardata crescita e prematurità, non teratogenica• Occasionalmente: alterata immunità fetale, ritardo nella crescita o

prematurità, mielosoppressione

AZA va continuata in gravidanza, se consideriamo cheabbia un ruolo importante nel controllo della malattia.

Non iniziare in gravidanza (complicanze, ritardato inizio di attività)

Non superare 2 mg/Kg/die

• Escreta nel latte materno ad alte concentrazioni, non consentitoallattamento (rischio per il feto: nefrotossicità e immunosoppressione)

Efficacia in induzione e mantenimento remissione nella MdCDati scarsi e contrastanti in CU

10-20% effetti collaterali

Methotrexate

Reazioni precoci “gastrointestinali”nausea, vomito, diarrea, stomatite

Epatotossicitàdall’epatite acuta fino alla cirrosi epatica(fino al 20% dei Pz trattati per psoriasi)

Polmonite da ipersensibilitàMielotossicità

Methotrexate: monitoraggiodella terapia

• Emocromo e funzionalità epatica (ogni 3 mesi)

• Contraccezione

• Gravidanza: farmaco controindicatoq FDA classe Xq Aumento della abortività e teratogenicitàq Gravidanza da evitare nei 6 mesi dopo la sospensione

del farmaco

Efficacia (75-85%) in CU severa refrattaria a steroidi e.v.Mantenimento (40-60%) per os

30-50% effetti collaterali

Ciclosporina

E.C. minori 31-51%Ipertensione arteriosa, epatotossicità, parestesie,cefalea, nausea/vomito, tremori, iperplasia gengivale,ipertricosi, squilibri elettrolitici (Mg++), cefalea,anafilassi

E.C. maggiori 0-17%infezioni opportunistiche, alterazioni renali,neurotossicità

Prima del trattamento* Mg, colesterolo, emocromo, funzionalità epatica e renale

Durante trattamento (1^,2^,4^ sett., quindi 1v./mese)* E.E. (emocromo, funzionalità renale ed epatica)* Concentrazione ematica Cys A (100-200 ng/ml)* Monitoraggio P.A.

GravidanzaFDA classe CPuò essere associata a ritardo della crescita, prematurità, non teratogenicaConsiderare per attacchi severi (steroido-refrattarietà, rischio di colectomiaurgente): ritarda/evita chirurgia, permette maturazione del fetoNon consentito allattamento (escreta nel latte materno:rischio per il feto dinefrotossicità e immunosoppressione)

Cys A: monitoraggio della terapia

AntibioticiIndicazioniMalattia perianaleMalattia di Crohn piccolo intestinoFasi acute di malattia

MetronidazoloEffetti collateraliNeuropatia periferica

GravidanzaCicli brevi (7Cicli brevi (7--10 gg) di terapia non sono dannosi (II10 gg) di terapia non sono dannosi (II°° ee

IIIIII°° trimtrim.).)

IBD: cosa/come monitorareTerapia• Aderenza alla terapia• Efficacia della terapia: clinica, ev. endoscopia• Effetti collaterali terapia medica

Clinica• Controlli clinici periodici (visite, es. ematici)• Accesso precoce se recidiva

Endoscopia: quando dopo la diagnosi?1. alla recidiva (se cambia l’approccio terapeutico)2. se malattia severa (valutare ev. estensione della

malattia, prognosi, risposta alla terapia)3. malattia refrattaria alla terapia instaurata

4. sorveglianza rischio di ca del colon

Mortalità cancro-correlatanelle IBD

17

8

75

Altre neoplasieCCRAltre cause

Persson, Gastroenterology 1996

Viscido, Digest Liver Dis 2001

FamiliareSporadicoHNPCCFAPIBD

CCR IBD correlato

2%

IBD e neoplasia

Eaden, Gut 2001

Globale: 3.7%

Pancolite: 5.4%

Incidenza: 3 x 1000/annoRR 4.4 RR 8.6 RR 12.7

1-10 anni 11-20 anni 21-30 anni

UC: fattori di rischio per CCR

• Età alla diagnosi• Lunga durata di malattia• Colite estesa (pancolite)• Malattia cronicamente attiva• Storia familiare di CRC

•Colangite sclerosante•primitiva associata•Non terapia con 5-ASA•Ileo-Retto Anastomosi•Mutazione p53

Lashner 2002 - Eaden 2002 - Lofberg 1999 - Soetikno 2002 - Sharan 2002

UC: fattori che riducono il rischio di CCR

-53%

-75%

-81%

-74%

-56%

-84%

-67%

-100% -80% -60% -40% -20% 0%

Red

uct

ion

in U

C C

RC

ris

k

Any 5-ASA

Regular 5-ASA

Mesalazine > 1.2 g/day

Systemic steroids

Local steroids

> 2 hospital visits

Regular colonoscopy

Eaden, APT 2000

Programma di sorveglianza/prevenzione:Controlli clinici regolari, Colonoscopia di sorveglianza,Chemioprevenzione Itzkowitz, Gastroenterology 2004

5-ASA

0123456789

Overall Disease duration> 10 years

No surgery

Rel

ativ

e ris

k

Munkholm 1993

CCR nella malattia di Crohn

Rischio di CCR nella malattia di Crohn inferiore al rischio nellacolite ulcerosa

Inflammatory Bowel Disease: From Bench to Bedside,Williams & Wilkins 1994

Come nella colite ulcerosa screening e sorveglianza in pazienticon malattia di Crohn del colon, di simile durata ed estensione

DB Sachar, Gut 1994

Pancolite

SCREENING: 8-10 anni dall’inizio dei sintomi

SORVEGLIANZA: ogni 3 anni (1 anno per PSC)

Colite sinistra

SCREENING: 15-20 anni dall’inizio dei sintomi

SORVEGLIANZA: ogni 5 anni (1 anno per PSC)

BIOPSIE: 2-4 ogni 10 cm (5 cm retto-sigma) + lesioni atipiche (> 33 bx)

•Eseguire la sorveglianza quando la malattia è in remissione•Ridurre i tempi con l’aumento della durata di malattia

Itzkowitz, Inflamm Bowel Dis 2005

Eaden, Gut 2002

CCR: sorveglianza in UC

…termino spontaneamente…grazie per la vostra

attenzione!

……terminotermino spontaneamentespontaneamente……grazie per la vostragrazie per la vostra

attenzione!attenzione!

PradaBortoli