MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI Definizione Le malattie interstiziali del polmone, o malattie polmonari parenchimali diffuse, sono processi patologici

MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARIMALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARIDefinizioneDefinizione

Le malattie interstiziali del polmone, o malattie polmonari parenchimali diffuse, sono processi patologici caratterizzati da distinti infiltrati cellulari e deposizione di matrice extracellulare (proteine, collagene) nelle regioni polmonari a valle del bronchiolo terminale (acino).

Sebbene i processi infettivi polmonari e alcune forme neoplastiche possono interessare in maniera diffusa le regioni acinari del polmone, tali patologie sono generalmente non considerate come malattie interstiziali diffuse ma devono essere prese in considerazione nella diagnostica differenziale.

Classificazione (1°)Classificazione (1°)

Potrebbero essere classificate in: ad etiologia conosciuta o sconosciuta.

• Da cause ambientali Da cause ambientali (pneumoconiosi)(pneumoconiosi)- - organicheorganiche (alveoliti allergiche strinseche)- - inorganiche fibrosantiinorganiche fibrosanti (silicosi, asbestosi, berilliosi, metalli

pesanti, ecc)- non fibrosanti o da accumulo- non fibrosanti o da accumulo (siderosi, ecc)

• Da farmaciDa farmaciChemoterapici, cardiovascolari, radiazioni, pesticidi, ecc

• Malattie granulomatoseMalattie granulomatoseSarcoidosi, berilliosi, AAE, Wegener, Churg-Strauss, Istiocitosi a cellule di

Langherans, ecc.

• In corso di malattie sistemicheIn corso di malattie sistemiche - Connettiviti- Connettiviti (SSP, RA, LES, ecc)- Vasculiti- Vasculiti (Churg-Strauss, Wegener, arterite di Takayasu e a

cellule giganti, Sindr. Di Good-Pasture, ecc).- Vascolari- Vascolari (Sindr. da Ac antifosfolipidi, Ipertensione Polmonare

Primitiva, Emosiderosi polmonare idiopatica, ecc).

• Polmoniti Interstiziali IdiopatichePolmoniti Interstiziali Idiopatiche - Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF)- Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF)- Altre polmoniti interstiziali oltre la IPF - Altre polmoniti interstiziali oltre la IPF (NSIP, DIP,BOOP, (NSIP, DIP,BOOP,

ecc).ecc).

• Altre malattie diffuse polmonariAltre malattie diffuse polmonariLinfangioleiomiomatosi (LAM), Proteinosi alveolare, microlitiasi alveolare, amiloidosi, scompenso cardiaco congestizio cronico, LIP, ecc).

Classificazione (2°)Classificazione (2°)

APPROCCIO DIAGNOSTICOAPPROCCIO DIAGNOSTICO

• 11aa fase fase

- Anamnesi- Esame obiettivo- Rx del torace- Prove di funzionalità ventilatoria- Esami ematochimici selettivi

• 2a fase2a fase

- HRTC- BAL- Biopsia polmonare

ANAMNESIANAMNESI

• FisiologicaFisiologica- ambientale domestica- ambientale domestica (vicinanza a fabbriche/lavorazioni, hobby, animali domestici, ecc)- ambientale lavorativa- ambientale lavorativa (AAE, polveri organiche e inorganiche, ecc)

- viaggi- viaggi (possibilità di infestazioni parassitiche con susseguente eosinofilia polmonare)

- tabagismo- tabagismo

- assunzione di farmaci- assunzione di farmaci (amiodarone, chemioterapici, radiazioni, ecc(amiodarone, chemioterapici, radiazioni, ecc (*)(*)

• Patologica remotaPatologica remota- anamnesi postiva per malattie del connettivo o vasculiti- patologie che hanno richiesto/richiedono trattamenti farmacologici a lungo termine- malattie neoplastiche con trattamenti radianti e/o chemioterapici - malattie neoplastiche che possono determinare linfangite carcinomatosa

(*) www.pneumotox.com

Patologica prossima Patologica prossima (modalità di comparsa di sintomi e segni)(modalità di comparsa di sintomi e segni)

Dispnea progressivaDispnea progressiva

Tosse con/senza espettorazioneTosse con/senza espettorazione (generalmente secca in fase iniziale)

Rapidità d’insorgenza dei sintomiRapidità d’insorgenza dei sintomi (acuta in: ARDS, infezioni, edema polmonare, AAE, emorragia alveolare diffusa, ecc.)

Età di comparsa dei sintomi:Età di comparsa dei sintomi:

- 20-40 aa (sarcoidosi, linfangioleiomiomatosi, istiocitosi, ecc)- >50 aa (IPF o UIP, ecc)

Eventuale pleuriteEventuale pleurite (malattie del connettivo)

Eventuale emottisiEventuale emottisi (emorragia alveolare)

Eventuale pneumotoraceEventuale pneumotorace (linfangioleiomiomatosi, istiocitosi a cellule di Langherans)

ANAMNESIANAMNESI

ESAME OBIETTIVOESAME OBIETTIVOPaucisintomatico. Possibile ippocratismo digitale e crepitii bibasali (fine-inspirazione) (crackles) nella IPF.Possibili segni a carico di altri organi e apparati (connettiviti, sarcoidosi, ecc)

RADIOGRAFIA DEL TORACERADIOGRAFIA DEL TORACE

• Dimensione e forma delle anormalitàDimensione e forma delle anormalità- puntiformi (= 1 mm):- puntiformi (= 1 mm): microlitiasi alveolare, tubercolosi miliare, emosiderosi polmonare idiopatica.

- nodulari (< 5 mm):- nodulari (< 5 mm): silicosi, AEE, sarcoidosi.

- macronodulari (> 5 mm): - macronodulari (> 5 mm): AR, granulomatosi di Wegener (escavati), linfomi, altre neoplasie.

- reticolo-nodulari:- reticolo-nodulari: asbestosi.

- lineari settali (strie di Kerley):- lineari settali (strie di Kerley): scompenso cardiaco congestizio, LAM

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MICROLITIASI MICROLITIASI ALVEOLAREALVEOLARE



MICROLITIASI ALVEOLARE



SILICOSISILICOSI



ARAR



LINFANGIOLEIOMIOMATOSILINFANGIOLEIOMIOMATOSI



LINFANGIOLEIOMIOMATOSILINFANGIOLEIOMIOMATOSI


• Dimensione e forma delle anormalitàDimensione e forma delle anormalità- puntiformi (= 1 mm):- puntiformi (= 1 mm): microlitiasi alveolare, tubercolosi miliare, emosiderosi polmonare idiopatica.

- nodulari (< 5 mm):- nodulari (< 5 mm): silicosi, AEE, sarcoidosi.

- macronodulari (> 5 mm): - macronodulari (> 5 mm): AR, granulomatosi di Wegener (escavati), linfomi, altre neoplasie.

- reticolo-nodulari:- reticolo-nodulari: asbestosi.

- lineari settali (strie di Kerley):- lineari settali (strie di Kerley): scompenso cardiaco congestizio, LAM

• Distribuzione delle anormalitàDistribuzione delle anormalità - centrale o periferica- centrale o periferica

- apici:- apici: sarcoidosi e tbc, silicosi

- medio-toraciche:- medio-toraciche: sarcoidosi e AAE croniche

- basi: - basi: IPF, asbestosi (reticolari o reticolonodulari, periferiche, oscuranti i contorni

cardiaci e del diaframma).



FIBROSI POLMONARE FIBROSI POLMONARE IDIOPATICAIDIOPATICA

Reticolo-micronodulazione periferica prevalente alle regioni

basali oscurante i contorni diaframmatici e cardiaci


• ConfluenzaConfluenzaLa confluenza delle opacità denota il riempimento degli spazi aerei (alveoli).La presenza di un broncogramma aereo è molto utile nel definire un consolidamento polmonare (proteinosi alveolare, emorragia alveolare diffusa, carcinoma bronchiolo-

alveolare, linfoma, ecc).



PROTEINOSI POLMONARE ALVEOLAREPROTEINOSI POLMONARE ALVEOLARE



PROTEINOSI ALVEOLARE


• ConfluenzaConfluenzaLa confluenza delle opacità denota il riempimento degli spazi aerei (alveoli).La presenza di un broncogramma aereo è molto utile nel definire un consolidamento polmonare (proteinosi alveolare, emorragia alveolare diffusa, carcinoma bronchiolo-

alveolare, linfoma, ecc).

• Coinvolgimento pleurico e linfoadenopatie mediastinicheCoinvolgimento pleurico e linfoadenopatie mediastiniche- Il coinvolgimento pleurico (con/senza versamento) è caratteristico dell’asbestosi (placche pleuriche), delle connettiviti (versamento pleurico in AR e LES), chilotorace (LAM).- La presenza di adenopatie ilari, spesso simmetriche, è caratteristico della sarcoidosi; può essere altresì presente, generalmente monolaterali, nella tbc e nei linfomi. La contemporanea presenza di adenopatie calcifiche spesso si riscontrano nella silicosi e nella tbc (talvolta nella sarcoidosi cronica).



ASBESTOSIASBESTOSI

ASBESTOSIASBESTOSI



Prove di funzionalita’ ventilatoriaProve di funzionalita’ ventilatoria : nella maggioranza dei pazienti con pneumopatia diffusa è presente un deficit ventilatorio di tipo restrittivorestrittivo.In pneumopatie diffuse in fase avanzata e nelle quali una compromissione delle vie aeree è associata al danno parenchimale, può essere presente un deficit ventilatorio di tipo misto (es.: sarcoidosi avanzata, LAM).

Diffusione polmonare del CO Diffusione polmonare del CO (DLCO(DLCO) : ridotto

Emogasanalisi Emogasanalisi : ridotta PaO2, PaCO2

Esami ematochimici selezionatiEsami ematochimici selezionati (oltre agli ematochimici di routine):• ANA, ENA, pANCA, cANCA (Scl-70, Jo-1, anti-DNA doppia elica, ecc)ANA, ENA, pANCA, cANCA (Scl-70, Jo-1, anti-DNA doppia elica, ecc)• ACE• Precipitine

Scintigrafia polmonare con Ga-67Scintigrafia polmonare con Ga-67 : può essere positivo in molte forme di pneumopatie diffuse, ma con scarsa specificità e sensibilità. Il suo uso come test in grado di monitorare l’attività della malattia è stato abbandonato per il carico radioattivo che comporta.

HRTC : tomografia computerizzata ad alta risoluzioneHRTC : tomografia computerizzata ad alta risoluzione

Valutando analiticamente:- la distribuzione anatomica delle lesioni (regioni apicali, medie, basali, periferiche o centrali).- l’aspetto morfologico delle lesioni.

è possibile una corretta diagnosi di prima-scelta nel 75-90% dei pazienti con forme importanti di pneumopatie diffuse (sarcoidosi, silicosi, IPF, ecc).

I maggiori vantaggi che l’HRCT fornisce sono:• riscontro precoce di lesioni polmonari non evidenziabili all’Rx del torace,• possibile differenziazione di una pneumopatia diffusa da un’altra,• possibile giudizio di reversibilità del processo (generalmente il riscontro di “vetro smerigliato” è a favore di reversibilità, mentre un aspetto reticolare, solitamente espressione di fibrosi, è più indicativo di irreversibilità delle lesioni, così come la presenza di cisti.


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CONNETTIVITICONNETTIVITI







Alveolar microlithiasisAlveolar microlithiasisLAMLAM

PAPPAP







IPFIPF

LAVAGGIO BRONCO-ALVEOLARE (BAL)LAVAGGIO BRONCO-ALVEOLARE (BAL)

Metodica relativamente semplice e sicura che incrementa le possibilità diagnostiche delle pneumopatie diffuse senza dover ricorrere alla biopsia polmonare chirurgica; deve essere affiancato alla HRTC.Consiste nell’instillazione in un segmento broncopolmonare, durante l’indagine broncofibroscopica, di idonea quantità di soluzione fisiologica al fine di “lavare” la componenete alveolare di tale segmento; il successivo parziale recupero della soluzione mediante aspirazione permetterà di analizzare le componenti chimico-proteiche e cellulari che sono state asportate dal “polmone profondo”.

• Alveolite neutrofilicaAlveolite neutrofilica : IPF, asbestosi, ecc: IPF, asbestosi, ecc

• Alveolite linfocitica (CD4+/CD8+)Alveolite linfocitica (CD4+/CD8+) : sarcoidosi, AAE, ecc: sarcoidosi, AAE, ecc

• Alveolite eosinofilicaAlveolite eosinofilica : sindr. ipereosinofila, Churg-Strauss, ecc: sindr. ipereosinofila, Churg-Strauss, ecc

BIOPSIA POLMONAREBIOPSIA POLMONARE

- Permette di fare diagnosi certa della malattia interstiziale in causa. - Pertanto, permette di impostare, laddove possibile, il trattamento corretto.Nei casi dubbi non dovrebbero essere istituiti trattamenti in grado di modificare il quadro istopatologico prima che la biopsia polmonare venga effettuata.

Possibili biopsie polmonari

• TBLBTBLB (Trans Bronchial Lung Biopsy):(Trans Bronchial Lung Biopsy): biopsie piccole (sarcoidosi, altre granulomatosi, PAP, linfangiti carcinomatose).

• Biopsia chirurgica:Biopsia chirurgica: toracotomica (minima), VATS. (IPF, ecc).

POLMONITI INTERSTIZIALI IDIOPATICHEPOLMONITI INTERSTIZIALI IDIOPATICHE

Sono un gruppo di malattie interstiziali del polmone che comprende varie entità clinico-patologiche con diversi aspetti l’una dall’altra, ad etiologia sconosciuta.

ClassificazioneClassificazione

A) A) FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF)FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF)

B) B) FIBROSI POLMONARI DIVERSE DALLA IPFFIBROSI POLMONARI DIVERSE DALLA IPF• Polmonite Interstiziale Acuta (AIP)• Polmonite Interstiziale Desquamativa (DIP)• Bronchiolite Respiratoria-assciata a Malattia Interstiziale Polmonare (RB-ILD)• Polmonite Interstiziale Linfocitica (LIP)• Polmonite Organizzativa Criptogenetica (COP)• Polmonite Interstiziale Non-Specifica (NSIP)

FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF) FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF) (Hamman & Rich ?)(Hamman & Rich ?)

DefinizioneDefinizione Forma specifica di pneumopatia interstiziale cronica fibrosante ad etiologia sconosciuta che richiede, dal punto di vista diagnostico, una biopsia polmonare caratterizzata da un preciso quadro istopatologico (UIP), nonché:

• l’esclusione di possibili altre etiologie conosciute (farmaci, esposizioni ambientali, connettiviti, ecc)• prove di funzionalità respiratoria alterate (deficit restrittivo) con ipossiemia e deficit DLCO• caratteristico aspetto Rx o HRCT del torace.

Criteri minoriCriteri minori1. età > 50 aa2. insorgenza subdola con dispnea3. durata della malattia > 3-6 mesi4. crepitii inspiratori (“crackles”) bibasali all’auscultazione del torace

FIBROSI POLMONARE IDIOPATICAFIBROSI POLMONARE IDIOPATICA

EpidemiologiaEpidemiologia - Più frequente nei maschi, età tra 40 e 70 aa (media 66), non presenta

variazioni geografiche; prevalenza in aumento (da 3-6 a 13-20 casi per 100.000).

EtiologiaEtiologia - Sconosciuta; è probabile che fattori multipli di rischio possano agire su predisposizione genetica (?).- Fattori di rischio- Fattori di rischio (?): fumo, infezioni virali, esposizioni lavorative, antidepressivi (imipramina), reflusso gastro-esofageo.

Patogenesi Patogenesi - Processo molto complesso che coinvolgerebbe:• una primitiva fase di danno polmonareuna primitiva fase di danno polmonare• una secondaria risposta immunologica con precoce risposta citochinica e una secondaria risposta immunologica con precoce risposta citochinica e

richiamo di cellule infiammatorierichiamo di cellule infiammatorie• un eccessivo processo riparativo fibrogeneticoun eccessivo processo riparativo fibrogenetico


Istopatologia Istopatologia - A piccolo ingrandimento aspetto eterogeneo caratterizzato da alternanza di zone di polmone normale, infiammazione interstiziale, fibrosi e zone a “nido d’ape”; le alterazioni sono più evidenti nelle zone più periferiche, subpleuriche del polmone.L’infiammazione interstizialeL’infiammazione interstiziale è caratterizzata da infiltrazione dei setti alveolari di linfociti e plasmacellule, con iperplasia dei pneumociti di II ordine.Le zone fibroticheLe zone fibrotiche sono composte da collagene denso con presenza di “foci fibroblastici”.“foci fibroblastici”.

Quadro eterogeneo nel tempo e nello spazio!Quadro eterogeneo nel tempo e nello spazio!

UIPUIPUsual Interstitial Pneumonia

SintomiSintomi - Dispnea da sforzo ingravescente per mesi, con possibile tosse stizzosa.

Esame obiettivoEsame obiettivo - Possibile cianosi, specie dopo sforzo; frequente “ippocratismo digitale semplice”. All’auscultazione del torace, nelle fasi iniziali, presenza di rantoli crepitantirantoli crepitanti fine-inspirazione alle basi; nelle fasi avanzate possibile estensione a tutte le zone del torace e per tutta l’inspirazione.Possibile comparsa, nelle fasi avanzate, di ipertensione polmonare e cuore polmonare.

Esami diagnosticiEsami diagnostici- - Esami ematochimici:Esami ematochimici: di scarsa utilità in quanto non specifici per l’IPF; possono essere d’aiuto permettendo di escludere altre patologie (es: Ac anti-nucleari in connettiviti).- - PFR:PFR: danno ventilatorio di tipo restrittivo con ridotta DLCO.

- - Lavaggio BroncoalveolareLavaggio Broncoalveolare (BAL) (BAL):: reperto aspecifico mostrando un aumento della cellularità totale con neutrofilia (70-90%) e/o eosinifilia (40-60%); serve anzitutto on quanto permette d’escludere altre patologie quali infezioni, specialmente tbc, e neoplasie.


Radiografia del torace:Radiografia del torace: usualmente reticolazione/reticolo-nodulazione bibasale (60-80%), prevalente alla periferia del polmone (60%); possibile comparsa di aspetto a “nido d’ape” nelle fasi avanzate”; perdita progressiva di “volume polmonare”.



Tomografia compiuterizzata ad alta risoluzione (HRTC).Tomografia compiuterizzata ad alta risoluzione (HRTC). Ha completamente stravolto in questi ultimi 10 anni l’approccio diagnostico a questa patologia; la sua interpretazione è strettamente correlata all’esperienza del radiologo e va valutata insieme ai dati clinici. L’HRTC può evidenziare la malattia molto prima che questa si manifesti all’Rx. L’aspetto tipico evidenzia reticolazione grossolana nelle regioni basali, posteriore nelle prime fasi, periferica/sub-pleurica. Alterazioni cistiche “a nido d’ape”e bronchiectasie divengono evidenti per la trazione fibrotica.




Prognosi.Prognosi. Infausta: 50% di mortalità a 3 anni dalla diagnosi, non solo per insufficienza respiratoria ma anche per la possibile comparsa di cardiopatia (20%), infezioni, carcinoma polmonare (10%). Non esistono indicatori sufficientemente certi che possano predire la progressione della malattia (giovane età di comparsa?, cellularità>fibrosi nelle biopsie?, effetto protettivo del fumo?).

Terapia.Terapia. Non vi è alcuna terapia standardizzata efficace nel trattamento dell’IPF.L’IPF è attualmente la principale condizione in cui è indicato il trapianto polmonare: trapianto di polmone singolo con sopravvivenza a 1 e 5 anni è rispettivamente 71% e 49% (* dati USA 1999).

Polmoniti da ipersensibilitàPolmoniti da ipersensibilità(AAE, Alveoliti Allergiche Estrinseche(AAE, Alveoliti Allergiche Estrinseche)

DefinizioneDefinizione. Infiammazione immuno-mediata dei Infiammazione immuno-mediata dei bronchioli terminali e alveoli indotta, in soggetti bronchioli terminali e alveoli indotta, in soggetti predisposti, dalla inalazione ripetuta di antigeni predisposti, dalla inalazione ripetuta di antigeni organici.organici.

- E’ quasi sempre una malattia professionale- Può essere acuta o cronica- Si sviluppa solo in una piccola parte dei soggetti esposti- La reazione immunologica è sempre la stessa, indipendentemente dall’antigene

ANTIGENE

Actynomiceti termofili

B. cereus

Deiezioni aviarie

Penicillum casei

Cryptosoma corticale

Sitophylus granarius

MALATTIA

Polmone del contadinoBissinosi, bagassosi

Mal. dei condizionatori

Pidgeon’s lung

Mal. dei lavoratori caseari

Suberosi

Mal. del mugnaio

Patogenesi.Patogenesi.

L’antigene deve essere abbastanza piccolo da penetrare fino all’alveolo (generalmente < 3 di diametro), dove sviluppa appunto un’alveolite; questa èsempre la lesione iniziale.

Deve esistere una predisposizione alla malattia.

La reazione iniziale è di tipo III (IgG ed IgA). Raramente si evidenziano IgE specifiche per l’antigene (tranne nel caso degli isocianati MDI e TDI).

Importante anche la degranulazione dei mastociti, l’attivazione dei T citotossici (CD8+) e del complemento. Se l’esposizione persiste, la flogosi diventa cronica e cellulo-mediata (IV tipo).

Polmonite da ipersensibilità

Forma acuta. Alveolite linfocitaria con infiltrazione interstiziale, e alveolare, di linfociti, mastociti, macrofagi, neutrofili (polmonite interstiziale cellulare).

Forma subacuta. Caratterizzata dallapresenza di granulomi senza caseosi, simili a quelli della sarcoidosi.

Forma cronica. Fibrosi interstiziale

Istopatologia





La gravità ed il tipo di sintomi dipendono dalla duratadell’esposizione e dalla quantità di antigene inalato.

Polmonite da ipersensibilità

FORMA ACUTAEsposizione massiva ed episodica

Quadro simil-polmoniteQuadro asmatico francoSi risolve con l’allontanamentodalla fonte antigenica

FORMA CRONICAEsposizione subdola e continuata

Quadro sfumato.Febbricola, malessereEvoluzione verso lafibrosi interstiziale.Insuff. respiratoria

Rx toraceRx torace.Quadro radiologico di pneumopatia interstiziale (infiltrati interstiziali e alveolari, micronodulazione nelle fasi acute; fibrosi nelle forme croniche).

AAE: INDAGINI





BAL.BAL. Aumento della cellularità totale con linfocitosi (CD8+) e conseguente riduzione del rapporto CD4+/CD8+ nel BAL (nelle forme acute può essere presente anche neutrofilia).

SpirometriaSpirometria.. Quadro restrittivo e riduzione della DLCO

Precipitine ???

Test di esposizione specifico?

AAE: INDAGINI

Polmoniti da ipersensibilità : criteri diagnostici

fondamentali

sussidiari

• Rilievo di esposizione all’antigene documentata• Anamnesi lavorativa, indagini microbiologiche • Sintomi compatibili con una AAE, insorgenti dopo alcune ore dalla esposizione all’antigene• aspetto radiografico compatibile

• rantoli crepitanti basali• alterazioni del DLCO• ipossiemia e deficit ventilatorio di tipo restrittivo• alveolite linfocitaria nel BAL• aspetti istologici compatibili con una PI

Polmonite da ipersensibilità : diagnosi differenziale

FORME ACUTE :• febbre da umidificatori (inalazione di endotossine di origine batterica o fungina )• polmoniti interstiziali da virus, mycoplasmi, clamidie e rickettsie)• Asma allergica

FORME CRONICHE : • sarcoidosi• fibrosi primitive idiopatiche

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