MALATTIE MOTONEURONI

7/23/2019 MALATTIE MOTONEURONI

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MALATTIE DEIMOTONEURONI

Silvia Piacentini

Patrizia Piersanti, Aldo Amantini, FrancescaMassaro, Monica Del Mastio, Sandro Sorbi



SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA

ALS: Early history of concepts

•1830 Charles Bell: Reports case of middle aged woman with

Progressive paralysis of limbs and tongue

Preservation of sensation

Pathology: Anterior portion of spinal cord showed

degeneration

Conclusion: ""Anterior column ...of the spinal marrow is

for motion, the posterior column is for sensation...""

•1850 Aran: Describes progressive muscular atrophy (PMA)

Thought to be a primary disease of muscle

•1855 Cruveilhier: Attributes PMA to atopy of anterior horns of spinal cord

•1870 Fritsch and Hitzig: Identify the cortical motor strip of the brain by

electrical stimulation•1869-74 Charcot: Establishes clinical entity of Amyotrophic Lateral

Sclerosis (ALS) based on 20 cases and 5 autopsies

•1879 Kahler and Pick: Identify atrophy of motor cortex in ALS

•1883 Dejerinne: Relates Progressive Bulbar Palsy (PBP) to ALS

•1884 Kahler: PMA, ALS and PBP grouped as "primary degnerations of themotor system"




definizione

Nel 1869 Charcot ha definito l’entità

clinica di sclerosi laterale amiotrofica in

un gruppo di 20 pazienti.

Il termine amiotrofica identificava

l’atrofia muscolare associata a debolezza

e fascicolazioni. Con sclerosi laterale si

identificava l’elemento autoptico (durezza

alla palpazione) di gliosi secondaria alla

degenerazione dei tratti corticospinali

nelle colonne laterali del midollo.




definizione

“Il termine SLA ha due significati. Uno si riferisce a diverse

condizioni dell’età adulta caratterizzate da degenerazione

progressiva dei neuroni di moto. Nel Regno Unito il termine usato

per questo gruppo di malattie è malattia del neurone di moto.

L’altro si riferisce ad una forma specifica di malattia del neurone di

moto in cui sono presenti segni di degenerazione sia del I sia del II

neurone di moto.”

Rowland Rowland andand Shneider Shneider , NEJM, 2001, NEJM, 2001




Neuroni motori

selettivamente

affetti nella SLA

Rowland and Shneider,

NEJM, 2001



EPIDEMIOLOGIA

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La SLA presenta una distribuzione uniforme in tutti i paesi occidentali:

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-incidenza di circa 2-2.5 casi per 100.000 abitanti/anno (il rapporto

maschi:femmine è 1.2:1, con maggiore predominanza maschile nei casi

ad insorgenza giovanile)

-prevalenza compresa tra 3 e 8 casi per 100.000 abitanti.

-l’incidenza aumenta sensibilmente oltre i 74 anni.

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GENETICA

Incidenza 0,4-1,8/100000

Rischio di sviluppare la malattia (l.e. 70 aa):1/2000

N.B: Le ampie famiglie con potere statistico sufficiente per analisi dilinkage sono difficili da identificare per esordio tardivo della malattia,

penetranza età dipendente e breve tempo di sopravvivenza

1

2

3

SALS

90%

FALS 10%

SALS

FALSSOD1

No SOD1



mutSOD1 Alterata conformazione che diviene instabile

Alterata catalisi del rame che porta ad aberrante perossidazione

Formazione di nitrotirosina

Formazione di aggregati di SOD tossici

Formazione di strutture poro-like che alterano la permeabilità di membrana

Conseguenze Cellulari

Alti livelli di mutSOD1 portano a

↑ stress ossidativo

Sensibilità alla tossicità da glutammato

Rallentano il trasporto assonale

↑ Ca intracellulare e mitocondriale

Stimolano l’ apoptosi



Genetica della SLA

10% dei casi di SLA (variabilità genetica e fenotipica)

20% dei casi familiari dovuti a mutazioni SOD1



EPIDEMIOLOGIA

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Circa il 5-10% dei casi presenta una familiarità positiva.

Negli ultimi decenni è stato descritto un lieve incremento dell’incidenza:

(miglioramento delle diagnosi; invecchiamento della popolazione; aumento

effettivo dei casi di malattia)

La malattia è la causa di 1 morte su 7-800.

L’età media di esordio è da 56 a 63 anni, con solo rari casi

descritti prima dei 20 anni.

Possibili fattori di rischio: l’attività atletica;

il fumo (nelle donne); infezioni virali persistenti

(enterovirus); vivere in aree rurali/montane.

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EPIDEMIOLOGIA

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Gli studi epidemiologici condotti in Italia hanno dimostrato che i dati

complessivi di incidenza, prevalenza e mortalità sono in sostanza

sovrapponibili a quelli di tutto il modo occidentale, nonostante la notevole

differenza genetica, ambientale e socioeconomica. Questo, secondo alcuni

autori, indica che la patogenesi della SLA è da ricerare soprattutto in fattori

genetici o ambientali diffusi.

In uno studio epidemiologico retrospettivo condotto nella provincia di

Modena (Mandrioli et al, Neurology, 2003) sono state segnalate delle discrete

variazioni della distribuzione dei casi all’interno della stessa regione conindici significativamente più alti nelle aree montane.

Negli ultimi anni sono stati istituiti registri regionali per la SLA (PARALS,

TRALS, ecc.) allo scopo, tra l’altro, di rivedere i dati epidemiologici, che

fanno rientrare la SLA nel gruppo delle malattie rare.

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EPIDEMIOLOGIA

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Nel 2003 due differenti studi (Haley; Horner) hanno riportato un aumento di

2 volte della incidenza di SLA nei veterani della guerra del Golfo. Gli autori

ipotizzavano il ruolo di fattori ambientali specifici, ma Weisskopf (2004) ha

posto in relazione il servizio militare di per sé con la mortalità per SLA,

visto che lo studio condotto su una grande coorte un aumento della mortalità

in tutti i settori militari, indipendentemente dal numero di anni di servizio.

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I calciatori professionisti potrebbero avere un aumentato rischio di ammalare

di SLA (Chio, 2005), con una relazione tra la durata dell’attività

professionistica e il rischio di malattia.

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Nel 2000 inchiesta antidopingcalciatori italiani

24000 giocatori (1970-2001)

375 morti totali: 8 x SLA

Numero di morti attese 0.69

Esordio in età giovanile

Prevalentemente bulbare





Ipotesi

o Attività fisica eccessiva?

o Traumi o microtraumi “calcio-specifici”?

o Uso di farmaci (FANS; AA. ramificati) o sostanzetossiche illegali?

o Esposizione a fertilizzanti o erbicidi utilizzati2 4-dic oro enossiacetico

Chiara correlazione tra durataattività professionale e occorrenzadi SLA

Possibile effetto anticipatorio

Età d’ esordio 43 aa



West Nile virus

d



Stress ossidativo



Eccitotossicità

Esistono diversi tipi direcettori-canale

NMDA: >> permeabili al Ca

AMPA: permeabilità variabile(GLUR2 impermeabili)

Pz SLA sporadici hanno ↑ livelli di Glu nel CSF

Nella corteccia motoria il trasportatore del Glu, EAAT2, diminuisce con laprogressione della malattia sia nelle forme sporadiche che nei topi mutSOD1

Degenerazione neuronale daiper-stimolazione deirecettori del glutammato chedetermina l’ingresso di calcio

dall’ambiente extracellulare



Autoimmunità & SLAPresupposti:

nel siero di alcuni pazienti esistono AutoAC anti glicolipidi,gangliosidi e neurofilamenti

In linee cellulari-ALS dimostrata neurotossicità da IgGpoiché determinano l’ingresso di Ca attraverso canali Ca deltipo N-P

Né le terapie immunosoppressive, né la plasmasferesimodificano la storia naturale della malattia



SELETTIVITA’

CELLULARE




(SLA)

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La SLA rappresenta la forma più comune di malattia del neurone di moto nell’uomoadulto.

Si manifesta con ipostenia a carattere progressivo, non associata a sintomi sensitivi,

che si estende progressivamente all’interno di una stessa regione e ad altre regioni

muscolari. La malattia solitamente conduce alla morte in 3-5 anni, ma esiste una

discreta variabilità di decorso, con forme a più lento decorso.

La sintomatologia di esordio è variabile:

-due terzi dei casi: esordio asimmetrico agli arti.-un terzo dei casi: sintomatologia bulbare.

Occasionalmente il sintomo di presentazione della malattia può essere rappresentato

da sintomi dell’insufficienza respiratoria o da apnea ostruttiva notturna _____________________________________________________________________



QUADRO CLINICO

Manifestazioni cliniche

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Sintomi bulbari -disartria

-disfagia

-scialorrea

-atrofia della lingua-fascicolazioni linguali

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I sintomi bulbari rappresentano il sintomo di esordio in circa un terzo dei casi diSLA, soprattutto nelle donne in età menopausale.

In rari casi la malattia non progredisce oltre la regione bulbare, delineando il

quadro di paralisi bulbare progressiva.

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QUADRO CLINICO

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Sintomi da I motoneurone -iperreflessia

-spasticità

-segno di Babinski

-incoordinazione

-debolezza

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La debolezza secondaria alla sofferenza del I motoneurone si differenzia da quella correlata al II in

quanto non è necessariamente associata a atrofia muscolare.I pazienti si possono invece lamentare di un rallentamento motorio, di difficoltà nel controllo dei

movimenti o di rigidità muscolare correlata alla spasticità.

Riconoscere l’interessamento del I motoneurone in un paziente con una marcata atrofia muscolare

può non essere semplice:-riuscire ad elicitare i riflessi o.t. in un paziente con grave atrofia muscolare rappresenta un segno di

lesione del I neurone di moto.

-i segni da I neurone di moto possono sparire con la progressione della atrofia.

-indagini utili: stimolazione magnetica transcranica; RM spettroscopia _____________________________________________________________________________



QUADRO CLINICO

Manifestazioni cliniche (I neurone di moto)

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Una piccola percentuale di pazienti non sviluppa mai (o solo in fasi molto

avanzate di malattia) i segni da II neurone di moto.

Questa condizione viene indicata come

sclerosi laterale primaria: simmetrica progressione di una tetraparesi

spastica, associata a sindrome pseudobulbare

(lingua rigida, disartria spastica)

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QUADRO CLINICO

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Sintomi da II motoneurone -debolezza-atrofia muscolare

-fascicolazioni

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I segni e i sintomi da II motoneurone possono essere focali, multifocali o diffusi.L’esordio focale viene spesso erroneamente interpretato come espressione di un

processo focale (radicolopatia cervicale e lombare o neuropatia da entrapment).

L’assenza di segni sensitivi e l’aumento dei riflessi osteotendinei rende poco

probabili la radicolopatia o l’entrapment, che peraltro possono coesistere alla SLA.DD: RMN e EMG.

Le fascicolazioni sono frequenti ma raramente rappresentano il sintomo che

conduce il paziente dal medico; anzi spesso i pazienti non sono consapevoli del

disturbo. ____________________________________________________________



QUADRO CLINICO

Manifestazioni cliniche (II neurone di moto)

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Una minoranza di pazienti (circa il 10%) si presenta senza il coinvolgimento

del I neurone di moto.

Questo quadro clinico si definisce atrofia muscolare progressiva e presentadi solito una progressione più lenta.

-Esistono variati ‘regionali’ in cui la sintomatologia rimane circoscritta agli

arti inferiori o agli arti superiori

-Esistono forme sporadiche benigne caratterizzate da amiotrofia focale, di

solito circoscritta ad un arto, che interessa soprattutto i maschi nella II e III

decade di vita

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QUADRO CLINICO

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Disturbi cognitivi -demenza frontotemporale

-alterazioni isolate dei test di fluenza verbale

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Circa il 5-10% dei pazienti con SLA presenta una demenza di tipo fronto-

temporale.

Alterazioni cognitive più moderate, quando ricercate specificamente, risultano

più frequenti: Lomen-Hoerth ha descritto alterazioni cognitive di varia entità in

circa il 30% di pazienti con SLA; così come ha osservato che circa il 15% diun gruppo di pazienti con demenza frontotemporale rispondeva ai criteri

diagnostici per la SLA.

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CRITERI DIAGNOSTICI

El Escorial World Federation of Neurology, 1994

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Nel 1994 la World Federation of Neurology a El Escorial ha definito

per la prima volta i criteri per la diagnosi della Sclerosi Laterale

Amiotrofica, con lo scopo di incentivare studi clinici e sperimentalinella SLA. Nel 1998 la stessa commissione, a Airlie House, ha rivisto i

criteri fornendo linee guida per il disegno di trial clinici.

Questi criteri risultano formalmente precisi, ma sono talora troppo

restrittivi, soprattutto per un uso clinico di routine, se è vero che circa il20-30% dei pazienti muoiono di SLA senza essersi mai qualificati per

trial terapeutici.

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CRITERI DIAGNOSTICI

Criteri diagnostici di El Escorial per la diagnosi di SLA (rivisti)

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La diagnosi di SLA richiede:

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La presenza di:

Segni di degenerazione del II neurone di moto (clinici, neurofisiologici, neuropatologici) in una o

più regioni (bulbare, cervicale, toracica e lombosacrale)

Segni di degenerazione del I neurone di moto (anamnestica o clinica) in una o più regioni.

Segni e sintomi di progressione nella stessa o in altre regioni

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L’assenza di:Evidenza neurofisiologica o neuropatologica di altri processi che possano spiegare i segni clinici.

Evidenza neuroradiologica di altri processi patologici che possano spiegare i segni clinici e

neurofisiologici osservati.

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CRITERI DIAGNOSTICI:

elementi inconsistenti con la diagnosi di SLA

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Disturbi sensitivi

Disturbi sfinterici

Disfunzioni del sistema nervoso autonomicoDisturbi visivi e oftalmoplegia

Disturbi del movimento di tipo cerebellare o extrapiramidale

Demenza tipo Alzheimer

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Disturbi Sensitivi: il 18% dei pazienti presenta alterazioni della soglia per la sensibilità vibratoria

I motoneuroni del nucleo di Onufrowicz che controllano i muscoli dello sfintere della vescica e dello sfintere anale

sono risparmiati. Tuttavia circa il 30% dei pazienti presenta anomalie urodinamiche.

Raramente i pazienti hanno decubiti, probabilmente in relazione alla normale funzionalità sensitiva e autonomica; tra

l’altro le fibrille collagene della pelle dei pazienti con SLA differisce da quella della popolazione sana. I decubiti sono

più frequenti nei pazienti mantenuti a lungo in vita con ventilazione assistita

I muscoli estrinseci dell’occhio non sono colpiti, tuttavia sono state descritte alterazioni dei saccadi o

dell’inseguimento lento.

Demenza: si manifesta in circa il 5% dei pazienti con un quadro di demenza frontotemporale



Diagnosi di SLA: gradi di certezza diagnostica

(criteri di Airlie House, 1998) __________________________________________________________________________________

Basati sul numero di regioni interessate da segni clinici di I e II neurone di moto

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Clinicamente definita segni di I e II motoneurone in almeno tre regioni

Clinicamente definita, segni di I e II motoneurone in una regione e il pz è portatore

con conferma di laboratorio di una mutazione genetica patogena per la SLA

Clinicamente probabile segni di I e II motoneurone in almeno due regioni e segni di Imotoneurone in una regione rostrale ai segni di II motoneurone.

Clinicamente probabile con segni di I motoneurone in una o più regioni e segni di II motoneurone

conferma di laboratorio motoneurone documentati con l’EMG in almeno due regioni.

Possibile segni di I e II motoneurone in una regione; oppure segni di I

motoneurone in almeno due regioni; oppure segni di I e II

motoneurone in due regioni senza segni di I motoneurone rostrali ai

segni di II motoneurone.

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DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Altre malattie del neurone di moto:

-sclerosi laterale primaria

solo I neurone di moto-atrofia muscolare spinale progressiva solo II neurone di moto

-atrofia muscolare ereditaria ad insorgenza in età adulta solo II neurone di moto

-atrofia muscolare spinale focale (segmentaria) solo II neurone di moto

-sindrome post-polio solo II neurone di moto

Altre malattie neuromuscolari:

-neuropatia motoria multifocale a blocchi di conduzione (solo II neurone di moto) EMG

-miopatie (es. miosite a corpi inclusi) biopsia muscolare

-sindromi miasteniche

Altre malattie neurodegenerative:-siringomielia o siringobulbia RM

-mielopatia cervicale RM

Patologie infettive

-neuroborreliosi es. liquor

-HIV



INDAGINI DIAGNOSTICHE

Esami ematochimici:VES, proteina C reattiva, emocromo, ALT, AST, LDH, TSH,

Vit. B12, folati, elettroforesi delle sieroproteine,

immunoelettroforesi, CK, creatinina, glicemia.

Esame elettromiografico:

valutazione dei muscoli degli arti inferiori e superiori, del

distretto cranico e del tronco; studio della conduzione motoria e

sensitiva dei principali nervi, con particolare attenzione nellaricerca di blocchi di conduzione. Test di Desmedt.

RM encefalo e midollo



Quali esami Neurofisiologici?

EMG (registr intramuscolare)

ENG (studi di conduzione)

PEM (stim magneticatranscranica/spinale)

PES (stim elettricann. misti o sensitivi)

Potenziali di Fascicolazione



Potenziali di Fascicolazione

I Potenziali di fascicolazione costituiscono un reperto clinico

caratteristico della SLA.

Il loro riscontro nella registrazione EMG è utile nella diagnosi

di SLA, particolarmente se di lunga durata e polifasici, e

quando vi è evidenza di denervazione attiva o

denervazione cronica.

La loro assenza può far sorgere un dubbio diagnostico,

ma non preclude la diagnosi di SLA.

Potenziali di fascicolazione si riscontrano in soggetti normali

(fascicolazioni benigne)



FascicolazioniBenigne nella SLA

• Intermittenti (limitate ad

alcune sedi)

• Escursione clinica più

piccola

• Potenziali semplici, stabili

e di forma costante

• Favorite da caffeina,

fatica,esercizio, tabacco

• Origine: assone/nervo

terminale

• Diffuse e profuse (sovente

assocciate a crampi)

• Escursione clinica evidente

• Potenziali complessi, instabili,

incostanti, componenti “come

and go” (multiunit component)

• Sempre associate a

denervazione motoria

• Origine: rostrale alle corna

anteriori



Muscoli utili

Lingua: alta specificità (genio-glosso), faciale,

massetere, sternocleidom.

Parete toracica : intercostali e diaframma,addominali (retto addome sup. T8-T12)

Paraspinali toracici

Eminenza tenar vs ipotenar

Arti: almeno due mm. innervati da radicidifferenti



INDAGINI DIAGNOSTICHE

Esame del liquor:

Glicorrachia, proteinorrachia, citologia, isoelettrofocusingAnti Hu, Anti MAG

Sierologia per Borrelia, HIV

Esami neurofisiologici:

Potenziali evocati sensitivi e motori

P300

Diagnostica reumatologica:

RA, ANA, anti-DNA

Anti-AchR, anti-Musk

Biopsia muscolare

Dosaggio urinario di mercurio, piombo, arsenico.



CONCLUSIONI

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La diagnosi di SLA è soprattutto clinica e quando gli elementiclinici e la storia di malattia hanno caratteristiche tipiche, porre

diagnosi di SLA non presenta particolari difficoltà.

Le indagini diagnostiche neurofisiologiche, neuroradiologiche, di

laboratorio si rendono necessarie, soprattutto nelle fasi precoci dimalattia, quando la sintomatologia focale o la presenza di segni

isolati di I o di II neurone di moto, rendono necessario porre in

diagnosi differenziale altre patologie.

Gli studi epidemiologici, che mostrano indici uniformi in tutto il

mondo occidentale, forniscono spunti per indagini sui meccanismi

patogenetici della malattia.

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Riluzolo

Unico farmaco approvato (FDA 1996)

aumenta la sopravvivenza di 2-3

mesi

inibisce il rilascio Glu

attiva rec.postsinaptici del Glu

inibisce canali al Na

2+

Voltaggiodipendenti



DISFAGIA: segni e sintomiEccessive secrezioni, scialorrea

Scarso controllo della linguaTosse durante il pasto

Voce debole

Ritardo o assenza di elevazione laringea (vedi

pomo d’adamo)

Rialzi della temperatura

Ricorrenti broncopolmoniti



Deglutizione: trattamento

• Generale: mirato al recupero

attenzione,sensibilità,respirazione

• Aspecifico : per favorire controllo orale e

recupero prassie

• Specifico

posturetecniche di compenso

modificazione consistenza del cibo



Deglutizione : interventoCurare l’efficacia della tosse.

Finchè la lingua lo permette, lavorare sulle varie

posizioni che questa può assumere nella fase

deglutitoria.Curare coordinazione tra respirazione e deglutizione.

Curare la posizione della persona durante i pasti

Attenzione

CARATTERISTICHE DEL CIBO



“MODIFICABILI”

OMOGENEITA’: presenza di particelle frammentate

VISCOSITA’: scivolamento del cibo

COMPATTEZZA: dipende dalla capacità di coesione

delle particelle del cibo

VOLUME del bolo

TEMPERATURA, SAPORE, COLORE, APPETIBILITA’



Liquidi: soluzioni

Piccolo quantità

Riempire il bicchiere a metà

Preferire bevande fredde, frizzanti

Consistenza sciroppo

Eventuale addensante o acqua-gel



Solidi: consigli

Evitare alimenti non omogenei (minestre a

pezzi..)

Tagliare a pezzi piccoli

Usare salse o olio per rendere omogenei e

aumentare la viscosità

Frullare se la masticazione è difficile e lalingua poco mobile

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