Prof.MUDr. Milan Lukáš, CSc

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty

ISCARE I.V.F. a.s. a 1.LF UK v Praze

Malé molekuly v terapii IBDZačíná nová „post-biologická“ éra v léčbě střevních zánětů?

Přednáška je spozorována společností pfizer

Vývoj nových léků (malé molekuly)

Olivera P et al: GUT 2017;77:155

Rozdíly malé molekuly vs monoklonální protilátky

Olivera P et al: GUT 2017;77:155

Imuno-patogenéze IBD

Danese S et al: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2016;310:G155

Vascular

endothelium

Multiple Steps in Leukocyte

Traffic Control

5Danese S. Gut. 2011:60:998-1008.

Blood flow

Leukocytes

IN

• Leukocyte recruitment

• Angiogenesis

• Coagulation

• Innate immunity

1

• Leukocyte exit

• Tissue edema control

• Bacterial and chemokine clearance

• Lymphangiogenesis

Lymphatic

endothelium

Lymphatic flow

OUT

2

Lymph nodes

3

S1P1 Receptor Modulator

Mechanism of Action1,2

• Transiently reduces

lymphocyte trafficking3

• Binds to S1P1

receptors on naïve

and central memory T

and B lymphocytes3

61. Rivera-Nieves J. Curr Opin Gastroenterol. 2015;31:441-448. 2. Degagne E, Saba JD. Clin Exp Gastroenterol. 2014;7:205-214 3. Horga A, Montalban X. Expert Rev Neurother. 2008;8:699-714.

OZANIMOD u UC (TOUCHSTONE Study)

Sandborn W: N Engl J Med 2016;374:1754

Staro-římský bůh JANUS

JAK- STATS prozánětlivá osa a její aktivace

Olivera P et al: GUT 2017;77:155

Mechanism of action of JAK Inhibitors

1010

10Reduced gene transcription/cytokine production

JAK JAK

STA

T

STA

T

JAK inhibitor

JAK=Janus kinase; STAT=signal transducer and activator of transcription.1. Shuai K, Liu B. Nat Rev Immunol. 2003;3:900-911. 2. Jiang JK et al. J Med Chem. 2008;51:8012-8018.

Cytokine binding to its cell surface

receptor leads to receptor

polymerization1

1

JAKs cannot phosphorylate the

receptors, which therefore cannot dock

STATs2

JAKs cannot phosphorylate STATs,

which cannot dimerize and move to the

nucleus to activate new gene

transcription2

3

JAK inhibitors prevent the

autophosphorylation and activation of

JAK2

2

X

Cytokine

TOFACITINIB u UC (OCTAVE Study)

Sandborn W: N Engl J Med 2017;376:1723-1736

UPADACITINIB (ABT-494) u CN (CELEST study)selektivní JAK-1 inhinbitor v indukci 16.týden (CDAI 220-450)

Sandborn W: UEGW Barcelona 2017:OP 007

FILGOTINIB u CN: post-hoc analýza FITZROY study

Vermeire S: UEGW Barcelona 2017: OP 005

•Per orální podání

•Nižší cena (významně)

•Rychlý nástup účinků (tofacitinib UC)

•Stejná účinnost u anti-TNF naivních /antiTNF selhaných pacientů

•Nepřítomnost imunogenicity

•Krátký biologický poločas (operace)

•Snadný metabolizmus

Potenciální výhody malých molekul

•Krátký biologický poločas - nutnost dvou denních dávek (adherence)

•Efektivita prokazatelná zatím jen u UC nikoliv CN

•Pozice v léčebném armamentariu: a)náhrada imunosuprese; b) náhrada monoklonálních protilátek; c) léčba po selhání anti TNF

•Nežádoucí účinky ??

Potenciální nevýhody (nejasnosti) malých molekul