Malformaciones CongénitasMalformaciones Congénitas

Generalidades de Malformaciones Generalidades de Malformaciones CongénitasCongénitasGenes involucrados en el desarrollo del Genes involucrados en el desarrollo del corazón y malformaciones congénitascorazón y malformaciones congénitas

Estimado estudiante, esta charla esta destinada a ser un complemento al tema de cardiovascular.

No se requiere memorizar las tasas de incidencia, pero si tener claro cuales son las 3 más frecuentes y lo relacionado con Fallot, conducto arterioso persistente, que fueron cubiertos en los seminarios.

Sobre los genes, conocer aquellos que están mencionados en el Lagman y esta persentación.

También visitar la página web sobre la embriología de corazón donde se muestran los centros germinativos.

Anomalías CongénitasAnomalías Congénitas

La incidencia de anormalidades La incidencia de anormalidades morfogenéticas, originadas morfogenéticas, originadas durante el desarrollo embrionario, durante el desarrollo embrionario, son más altas de lo reportado. son más altas de lo reportado.

Sus causas son un combinación de Sus causas son un combinación de factores ambientales y genèticos.factores ambientales y genèticos.

Abortos espontáneos durante el primer Abortos espontáneos durante el primer trimestre de gestacióntrimestre de gestación

Se estima que el 50% de concepciones humanas Se estima que el 50% de concepciones humanas se interrumpen 5 o 6 días después de la se interrumpen 5 o 6 días después de la concepción (antes de la implantación).concepción (antes de la implantación).

De los embarazos reconocidos, el 15% termina De los embarazos reconocidos, el 15% termina en un aborto espontáneo antes de las 12 en un aborto espontáneo antes de las 12 semanas.semanas.

En estos abortos espontáneos se han observado En estos abortos espontáneos se han observado un 80 a 85% de anormalidades estructurales.un 80 a 85% de anormalidades estructurales.

También se han realizado muchos estudios, También se han realizado muchos estudios, donde se demuestran grandes alteraciones donde se demuestran grandes alteraciones cromosómicas.cromosómicas.

Mortalidad perinatal y Mortalidad perinatal y anormalidades congénitasanormalidades congénitas

Incluye a todos los infantes que nacen muertos Incluye a todos los infantes que nacen muertos despuès de 28 semanas de gestación.despuès de 28 semanas de gestación.

25% a 30% se debe a serias anormalidades 25% a 30% se debe a serias anormalidades estructurales.estructurales.

El 80% de estos casos están implicados El 80% de estos casos están implicados factores genéticos.factores genéticos.

Hay dos grandes grupos.Hay dos grandes grupos.

Anormalidades estructurales congénitas de Anormalidades estructurales congénitas de mayor frecuencia (tipo 1= severas)mayor frecuencia (tipo 1= severas)

Cardiovascular (10)Cardiovascular (10)– Defecto ventral ventricular (2.5)Defecto ventral ventricular (2.5)– Defecto ventral atrial (1)Defecto ventral atrial (1)– Ductus arterioso (1)Ductus arterioso (1)

Sistema Nervioso Central (10)Sistema Nervioso Central (10)– Anencefalia (1)Anencefalia (1)– Hidrocefalia (1)Hidrocefalia (1)– Microcefalia (1)Microcefalia (1)– Espína bífida (1)Espína bífida (1)

Número ( ) indica incidencia Número ( ) indica incidencia por cada 1000 nacimientospor cada 1000 nacimientos

Anormalidades estructurales congénitas de Anormalidades estructurales congénitas de mayor frecuencia (tipo 1= severas)mayor frecuencia (tipo 1= severas)

Gastrointestinal (4)Gastrointestinal (4)– Labio / paladar leporino (1.5)Labio / paladar leporino (1.5)– Hernia diafragmática (0.5)Hernia diafragmática (0.5)– Atresia esofágica (0.3)Atresia esofágica (0.3)– Ano imperforado (0.2)Ano imperforado (0.2)

Urogenital (4)Urogenital (4)– Agenesia renal bilateral (2)Agenesia renal bilateral (2)– Riñones poliquísticos infantil (0.02)Riñones poliquísticos infantil (0.02)

Número ( ) indica incidencia Número ( ) indica incidencia por cada 1000 nacimientospor cada 1000 nacimientos

Anormalidades estructurales Anormalidades estructurales congénitas (tipo 2= leves)congénitas (tipo 2= leves)

Ejemplos:Ejemplos:– Manchas en el irisManchas en el iris– Huesesillos en el labioHuesesillos en el labio– Polidactilia Polidactilia – Pezòn supernumerarioPezòn supernumerario– Hernia umbilicalHernia umbilical

¿Son estas malformaciones ¿Son estas malformaciones originadas por un único gen o son originadas por un único gen o son

varios genes involucradosvarios genes involucrados

Existen ambas alternativas Existen ambas alternativas

Modelo típico de un único genModelo típico de un único gen

Son los responsables del 7.5% de todas las Son los responsables del 7.5% de todas las anormalidades congénitas.anormalidades congénitas.

Algunas veces afectan un solo órgano o tienen efectos Algunas veces afectan un solo órgano o tienen efectos en múltiples òrganos o tejidos.en múltiples òrganos o tejidos.

Su patrón de herencia puede ser dominante o Su patrón de herencia puede ser dominante o recesivo, ligado al X o no.recesivo, ligado al X o no.

Ejemplos típicos : acondroplasia, craneosistinosis, Ejemplos típicos : acondroplasia, craneosistinosis, oesteogenesis imperfecta, sòlo por citar algunos oesteogenesis imperfecta, sòlo por citar algunos ejemplos.ejemplos.

Genes de Señales de TransducciónGenes de Señales de Transducción

Factores de crecimiento extracelulares, son proteFactores de crecimiento extracelulares, son proteíínas que nas que estimulan a las cestimulan a las céélulas a dividirse y diferenciarse en los diversos lulas a dividirse y diferenciarse en los diversos tejidos.tejidos.

Uno de ellos el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Los Uno de ellos el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Los efectos de estas proteínas, estefectos de estas proteínas, estáán mediadosn mediados

por una familia de proteína transmembrana tirosina quinasa. por una familia de proteína transmembrana tirosina quinasa.

Gen Cromosomas Síndrome Síndromes Craneosinostosis

FGFR1 FGFR2 FGFR3

8q11 10q25 4p16

Pfeiffer Apert Crouzon Crouzon (con achanthosis nigricans)

Displasias Esqueléticas

FGFR3 4p16 Acondroplasia Hipocondroplasia Displasia Tanatoforica

Herencia multifactorial Herencia multifactorial

Malformaciones congénitas Malformaciones congénitas asociadas a varios genes e asociadas a varios genes e

interacción con factores interacción con factores ambientales.ambientales.

Explican la gran mayoría de malformaciones congénitas.

Defectos cardíacosDefectos cardíacos Anomalías cardíacas y vasculares, Anomalías cardíacas y vasculares,

integran la categoría más grande de integran la categoría más grande de defectos congénitos.defectos congénitos.

1% de malformaciones en niños nacidos 1% de malformaciones en niños nacidos vivos.vivos.

En mortinatos es 10 veces más alta.En mortinatos es 10 veces más alta. De tipo multifactorial y monogenéticosDe tipo multifactorial y monogenéticos Trisomía 18, defectos cardíacos en Trisomía 18, defectos cardíacos en

100%100% Casi el 33% de niños con alteraciones Casi el 33% de niños con alteraciones

cromosómicas tienen defectos cromosómicas tienen defectos cardíacos.cardíacos.

Tipos de Anormalidades congénitasTipos de Anormalidades congénitas

He procedido por efectos funcionales He procedido por efectos funcionales a dar dos grupos. a dar dos grupos.

– Aquellos que se ven más involucrados Aquellos que se ven más involucrados en la conducción de la contractibilidad en la conducción de la contractibilidad (los genes que estimulan el proceso de (los genes que estimulan el proceso de contractibilidad).contractibilidad).

– Aquellos involucrados en el desarrollo Aquellos involucrados en el desarrollo en sí del corazón (morfología) en sí del corazón (morfología)

Potenciales de acción Potenciales de acción de las células nodalesde las células nodales

El proceso de contracción El proceso de contracción del corazón es impulso del corazón es impulso coordinado, donde están coordinado, donde están involucradas las células del involucradas las células del sistema de conducción nodal.sistema de conducción nodal.

El cual al se evalúa en la El cual al se evalúa en la clínica por el clínica por el ecocardiograma. ecocardiograma.

Anormalidades de origen genético Anormalidades de origen genético asociadas a la conducciónasociadas a la conducción

Estas pueden ocurrir:Estas pueden ocurrir:– durante el desarrollo embrionario y la aparición de durante el desarrollo embrionario y la aparición de

errores congénitos, errores congénitos, – pueden ser adquiridos por daños ambientales o pueden ser adquiridos por daños ambientales o

factores isquémicosfactores isquémicos– En menor frecuencia por genes heredadosEn menor frecuencia por genes heredados

En donde median factores genéticos En donde median factores genéticos en la conducciónen la conducción

Están las llamadas canelopatías.Están las llamadas canelopatías.– El proceso de contracción muscular, así como la El proceso de contracción muscular, así como la

propagación de cualquier impulso nervioso, es propagación de cualquier impulso nervioso, es mediado por la apertura y cierre coordinado de mediado por la apertura y cierre coordinado de canales transmembrana.canales transmembrana.

– Estos canales permiten el paso de iones.Estos canales permiten el paso de iones.– Para el caso muscular, el calcio es vital.Para el caso muscular, el calcio es vital.

Otros tipos son las asociadas a conexinas y uniones Otros tipos son las asociadas a conexinas y uniones tipo GAP, desordenes neuromusculares como tipo GAP, desordenes neuromusculares como distrofias y malformaciones congénitas que alteren la distrofias y malformaciones congénitas que alteren la adecuada contracción del músculo cardíaco.adecuada contracción del músculo cardíaco.

Defectos Congénitos MorfológicosDefectos Congénitos Morfológicos

El sistema cardiovascular tiene su origen en el mesodermo El sistema cardiovascular tiene su origen en el mesodermo cardiogénico en el extremo craneal del disco embrionario.cardiogénico en el extremo craneal del disco embrionario.

De esta área surgen los vasos sanguíneos y llamado tubo De esta área surgen los vasos sanguíneos y llamado tubo cardiáco.cardiáco.

La pregunta que surge es si el corazón debe iniciar su La pregunta que surge es si el corazón debe iniciar su funcionamiento al día 22 y como es origen muy temprano, funcionamiento al día 22 y como es origen muy temprano, ¿por qué surgen tal variedad de anomalías? y además ¿por ¿por qué surgen tal variedad de anomalías? y además ¿por qué son de las más frecuentes?qué son de las más frecuentes?

Defectos congénitos del corazón y su incidencia por cada 1000 nacidos vivosDefectos congénitos del corazón y su incidencia por cada 1000 nacidos vivos

Los eventos más tempranos surgen de la region Los eventos más tempranos surgen de la region lateral del mesodermo.lateral del mesodermo.

Hay una cascada de factores de transcripción que Hay una cascada de factores de transcripción que regulan dicho proceso.regulan dicho proceso.

Otros efectos son mediados por proteinas secretadas, Otros efectos son mediados por proteinas secretadas, como FGF, BMP y WNT.como FGF, BMP y WNT.

Descubrimientos recientes han cambiado la forma de Descubrimientos recientes han cambiado la forma de visualizar el desarrollo cardíaco.visualizar el desarrollo cardíaco.

Se ha descubierto que existen dos Se ha descubierto que existen dos campos germinativos.campos germinativos.

Se denominan:Se denominan:– FHF o primer campo cardíacoFHF o primer campo cardíaco

Contribuye a la formación del ventrículo Contribuye a la formación del ventrículo izquierdo, izquierdo,

– SHF o segundo campo cardíacoSHF o segundo campo cardíaco

SHFSHF

Se localizan en posición medial y dorsal, a los primeros Se localizan en posición medial y dorsal, a los primeros cardiomiocitos en diferenciarse.cardiomiocitos en diferenciarse.

Dan origen gran parte del corazón, al subdividirse en una Dan origen gran parte del corazón, al subdividirse en una gran variedad de linajes. Como el ventrículo derecho, gran variedad de linajes. Como el ventrículo derecho, senos venosos, atrios y otras estructuras.senos venosos, atrios y otras estructuras.

El afectar por eventos mutagénicos uno o algunos de sus El afectar por eventos mutagénicos uno o algunos de sus linajes, es capaz de alterar estructuras específicas del linajes, es capaz de alterar estructuras específicas del corazón, y no todo el corazón en sí mismo. corazón, y no todo el corazón en sí mismo.

¿Qué originan estas ¿Qué originan estas mutaciones y mutaciones y alteraciones?alteraciones?

Agentes ambientales Agentes ambientales (teratógenos)(teratógenos)

Mutaciones que se heredanMutaciones que se heredan

Errores en la migración de Errores en la migración de cromosomascromosomas

Modelo de Mutagenésis Ambiental

Patologías de origen genético

Presencia de la mutaciPresencia de la mutacióón en diversos tejidos, según el momento de n en diversos tejidos, según el momento de apariciaparicióón en el desarrollo embrionario.n en el desarrollo embrionario.

Conclusión FinalConclusión Final El corazón por su importancia biológica es el órgano que presenta el El corazón por su importancia biológica es el órgano que presenta el

mayor número de malformaciones congénitas, y si ha estas incluimos mayor número de malformaciones congénitas, y si ha estas incluimos las vasculares, su numero se incrementaría. las vasculares, su numero se incrementaría.

Se ha descubierto recientemente la aparición de otro centro germinal Se ha descubierto recientemente la aparición de otro centro germinal que ayuda a entender sus diversas patologías, pero no las explica que ayuda a entender sus diversas patologías, pero no las explica completamente.completamente.

No podemos afirmar que todas las malformaciones congénitas son No podemos afirmar que todas las malformaciones congénitas son debidas a factores géneticos heredados.debidas a factores géneticos heredados.

Pero siempre que hay una malformaciòn, existe una expresión Pero siempre que hay una malformaciòn, existe una expresión incorrecta de un gen o su producto (proteìna) no puede funcionar incorrecta de un gen o su producto (proteìna) no puede funcionar adecuadamente.adecuadamente.

Muchas malformaciones son provocadas por efectos ambientales – Muchas malformaciones son provocadas por efectos ambientales – genéticos en conjunto.genéticos en conjunto.