Parasitologia

MALÁRIA

• INTRODUÇÃO

A Malária é uma doença infecciosa febril aguda cujos agentes são protozoários transmitidos por vetores. Também é conhecida por vários nomes como “palu-dismo”, “maleita”, “sezão”, “tremedeira” ou até mesmo “batedeira”, de acordo com a região geográfica. É considerada um grave problema de saúde pública mundial, ocorrendo em quase 50% da população, presente em mais de 100 países do mundo. Estima-se que ocorrem milhões de casos novos e 1 milhão de mortes por ano mundialmente, principalmente em crianças menores do que 5 anos e gestantes no continente da África. Já no Brasil, a região endêmica para os casos de malária continua sendo a região amazônica.

É sabido que a maioria dos casos da doença ocorre em regiões rurais, porém também vêm sendo descrito casos em regiões urbanas. É uma doença de noti-ficação compulsória, ou seja, todo o caso suspeito de malária que você presen-ciar, deve ser notificado às autoridades de saúde, seja em uma área endêmica pelo sistema de informação de vigilância epidemiológica da malária (SIVEP-MALÁRIA), quanto em regiões não endêmicas por meio do sistema de informa-ção de agravos de notificação (SINAN).

O agente etiológico dessa infecção pertence ao Filo Apicomplexa, Família Plasmodiidae e Gênero Plasmodium. Quanto as espécies, podem ser divididas em Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malarie e Plasmo-dium ovale. Destas 4 espécies, 3 possuem maior capacidade de habitar o ho-mem e provocar infecção: Plasmodium falciparum, P. vivax e P. malarie, sendo o P. vivax o mais comum. O Plasmodium ovale ocorre apenas em regiões espe-cíficas do continente africano, não sendo identificado ainda no Brasil.

• CICLO BIOLÓGICO

Em relação ao ciclo biológico do Plasmodium sp. Necessariamente deve haver a participação de vetores. Na malária, o vetor do protozoário é o mosquito do gê-nero Anopheles. Catalogadas, há mais de 400 espécies diferentes do Anophe-les, sendo 60 delas encontradas no Brasil. O território brasileiro, a principal es-

pécie é o Anopheles darlingi, também chamado de “muriçoca”, “carapanã”, “so-vela”, “mosquito-prego” e “bicuda”.

O ciclo biológico irá envolver dois hospedeiros: as fêmeas do mosquito vetor e o homem. A infecção pelo protozoário terá início quando os esporozoítos (for-mas do protozoário) infectados são inoculados no ser humano pelas fêmeas do mosquito. Para se ter uma ideia, durante o repasto sanguíneo, uma fêmea é capaz de liberar de 15 a 200 esporozoítos para dentro do organismo do hos-pedeiro, que permanecerão naquele local cerca de 15 a 20 minutos antes de atingir a circulação sanguínea. Esses esporozoítos são formas móveis, apesar de não possuírem cílios e nem flagelos em sua estrutura. Essa capacidade de se locomover está relacionada a reorientação de proteínas da superfície do parasi-to, como a proteína circum-esporozoíto (CS) e a proteína adesiva relacionada com a trombospondina (TRAP). Essas proteínas são essenciais para a invasão do parasito nas células hospedeiras, pois sem elas o esporozoíto perde a sua capacidade de locomoção devido a ausência de estruturas adaptadas para tal. Essas formas possuem determinado tropismo pelas células hepáticas do indiví-duo. Uma vez infectados, os hepatócitos permitirão o desenvolvimento parasi-tário, em média 30 minutos depois de ocorrer a infecção.

Esses esporozoítos podem se diferenciar em trofozoítos pré-eritrocíticos, que vão se multiplicar por reprodução assexuada do tipo esquizogonia e originar os esquizontes teciduais e mais tardiamente darão origem a diversos merozoí-tos que são capazes de infectar os eritrócitos. A essa primeira fase que ocorre no fígado dá-se o nome de ciclo pré-eritrocítico, exo-eritrocítico ou tissular, precedendo o ciclo sanguíneo do parasito.

Quando o parasito responsável pela infecção for o P. vivax ou o P. ovale, o mosquito Anopheles irá inocular esporozoítos distintos entre si, de maneira que uns irão se diferenciar de forma mais rápida que outros. Os que não se diferen-ciarem podem permanecer em latência dentro do hepatócito, sendo chamados de hipnozoítos. Em concomitância, os esporozoítos que conseguem se replicar adequadamente, seguem com o ciclo pré-eritrocítico e atingem a circulação sanguínea dos pacientes. Os hipnozoítos que permaneceram em latência no

hepatócito serão os grandes responsáveis por originar as recaídas que a doen-ça pode apresentar. Essas recaídas nada mais são do que esses ciclos pré-eritrocíticos que ocorrem em consequência da esquizogonia tardia (reprodução assexuada do tipo esquizogonia) desses parasitos que se mantiveram em la-tência no hepatócito.

Ciclo pré-eritrocítico

Quando o protozoário chega na circulação sanguínea, dá-se origem ao ciclo eritrocítico, que ocorre dentro da hemácia dos hospedeiros. Ele começa quando os merozoítos tissulares que foram liberados pelos hepatócitos invadem os eritrócitos daquele paciente, sendo essa invasão mediada por alguns recepto-res. Na infecção pelo P. falciparum, o receptor será as glicoforinas, enquanto na infecção pelo P. vivax, é a glicoproteína do tipo Duffy. Os merozoítas irão se multiplicar por reprodução assexuada, dando origem a novos merozoítas ap-tos a infectar novos eritrócitos. Esses novos merozoítas formados podem ser em formato de anel (trofozoítas) e alguns irão amadurecer ainda mais, origi-nando os esquizontes. Os esquizontes, por sua vez, possuirão a capacidade de romper a hemácia e liberar os merozoítos formados na circulação daquele paci-ente.

Cabe lembrar que os merozoítos além de darem origem aos trofozoítos, podem originar os gametócitos por meio de uma reprodução sexuada. Esses gametó-citos serão as formas evolutivas que o mosquito vetor, que ao realizar o re-pasto sanguíneo irá ingeri-los, mantendo o ciclo de infecção subsequente.

Ciclo eritrocítico

Algumas particularidades sobre os plasmódios e seu local de infecção devem ser mencionadas. O P. vivax irá invadir apenas os reticulócitos, enquanto o P. falciparum estará disponível para infectar as hemácias de todas as idades. Es-se fato é considerado também um fator que difere ambas as infecções. En-quanto isso, o P. malarie irá preferir infectar hemácias que já se encontram maduras.

No mosquito também irá ocorrer um ciclo evolutivo dos protozoários. Como citado anteriormente, somente os gametócitos irão ser capazes de evoluir no mosquito anofelino, iniciando o processo sexuado ou esporogônico. Em seu intestino médio, alguns fatores como temperatura adequada e pH elevado irão contribuir para a reprodução dos gametócitos, que irão se transformar em ga-metas extracelulares em apenas alguns minutos. O gametócito feminino dará origem ao macrogameta, enquanto o gametócito masculino dará origem a 8 microgametas por meio de um processo denominado exflagelação. Cerca de 30 minutos após esse processo, um microgameta irá fecundar um macrogameta

dando origem a um ovo ou zigoto. 24 horas depois dessa fecundação, o zigoto adquire mobilidade e começa a se movimentar, atravessando a matriz peritrófi-ca que nada mais é do que uma membrana que recobre o alimento, atingindo a parede do intestino médio do mosquito, onde irá se encistar e receberá o nome de oocisto.

Se iniciará, portanto, um ciclo denominado de divisão esporogônica. Esse oocis-to decorrido, em média 9 a 14 dias, irá se romper e os esporozoítos formados serão liberados e disseminados por todo o corpo do anofelino através de sua hemolinfa, até que atingirão as suas glândulas salivares, mais especificamente o canal central da saliva. Desse modo, quando o mosquito for realizar um novo repasto sanguíneo em um indivíduo, o protozoário será injetado naquele epité-lio humano, perpetuando mais uma vez o seu ciclo biológico.

Ciclo do mosquito Anopheles

• TRANSMISSÃO

A doença é transmitida por meio dos protozoários que são injetados no orga-nismo humano pela picada das fêmeas do mosquito Anopheles darlingi (mais comumente). O mosquito é habitualmente encontrado em horários crepuscula-res e ao entardecer e amanhecer do dia. Outras formas de transmissão também já foram descritas, como por exemplo a transmissão por meio de transfusões

sanguíneas que, embora infrequente, podem constituir um método eficaz de perpetuação do protozoário, principalmente do Plasmodium vivax e Plasmodi-um malarie. Outros métodos como o compartilhamento de seringas contamina-das com o protozoário, injeções com agulhas contaminadas, acidentes de labo-ratório, transmissão transplacentária e transplantes (principalmente o de medu-la óssea) podem ocorrer. Cabe ressaltar que a transmissão direta de um indiví-duo infectado para outro não ocorre.

• PATOGENIA

A patogenia da malária se dá somente por manifestações oriundas do ciclo eri-trocítico assexuado, devido a ruptura dos eritrócitos e consequente liberação dos merozoítas na circulação sanguínea do hospedeiro. Muito importante lem-brar que o ciclo pré-eritrocítico não é patogênico ao indivíduo e não determina sintomas.

Essa destruição dos eritrócitos irá promover uma resposta imunológica por par-te do hospedeiro, gerando diversas alterações morfológicas e funcionais. Como a doença pode se manifestar de diversas formas clínicas, alguns determinantes parecem estar associados às formas mais ou menos graves, dentre eles: a des-truição dos eritrócitos parasitados, a toxicidade provocada pela liberação de citocinas que o processo proporciona, o sequestro dos eritrócitos contendo o protozoário na rede de capilares (no caso do P. falciparum) e a lesão capilar devido a deposição de imunocomplexos, como é o caso do P. malarie.

Esse processo de destruição dos eritrócitos está presente em todos os tipos de malária, contribuindo para o desenvolvimento de anemia, seja em maior ou em menor grau. Sendo assim, a anemia não tem correlação com a parasitemia apresentada pelo indivíduo, mas sim devido a outros fatores como a destruição dos eritrócitos que não estão parasitados pelo sistema imunológico do hospe-deiro ou até mesmo pelo aumento da fagocitose desses eritrócitos pelo baço. Outros são a participação de autoanticorpos no processo, que possuem afini-dade tanto para o parasito quanto para o eritrócito, e também devido a um de-

terminado grau de disfunção da medula óssea do paciente ocasionada pela li-beração de citocinas, processo também denominado de diseritropoiese.

• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A doença possui um período de incubação que pode variar entre 12 a 17 dias, no caso do P. vivax. Todavia, existem algumas cepas desse plasmódio que vi-vem de preferência em regiões que possuem clima temperado, que apresentam um alargamento do período de incubação. Estas podem ficar sem manifestar sintomas mais de 1 ano após a primo-infecção. O P. Falciparum apresenta, por outro lado, um período de incubação de 9 a 14 dias, em média, o P. ovale de 16 a 18 dias e o P. malarie em torno de 18 a 40 dias, podendo esse prazo ser estendido para anos.

Após o período de incubação, o paciente começa a manifestar os primeiros sin-tomas. Nessa fase inicial predominam-se os sintomas inespecíficos, como por exemplo mal-estar, cefaleia, cansaço e mialgia, que são comuns a todas as for-mas clínicas e que geralmente precedem os episódios de febre, também conhe-cidos por paroxismo malárico. Esse paroxismo é caracterizado por febre e cala-frios que coincide com o período de ruptura dos eritrócitos no final da esquizo-gonia, processo no qual os merozoítos serão liberados na circulação sanguínea do hospedeiro. A febre é alta, normalmente encontra-se temperaturas maiores do que 39ºC e o pulso é filiforme e rápido.

Após algumas horas (cerca de 2 a 6 horas) a febre irá baixar, deixando o paci-ente em um quadro de sudorese profusa e intensa fraqueza que irão durar em média 3 horas, permanecendo o paciente assintomático após esse período. Es-ses paroxismos de febre são características marcantes da malária e ocorrem a cada 2 ou 3 dias e, por isso, dá-se o nome de febre terçã (quando ocorre a ca-da 48 horas), mais comum nos quadros causados por P. vivax, P. falciparum e P. ovale). No caso da febre quartã, os paroxismos ocorrem a cada 72 horas e são mais comuns quando o protozoário é o P. malarie.

• MALÁRIA NÃO COMPLICADA

A malária não complicada normalmente é causada pelas cepas de P. vivax, ova-le e malarie. Não possuem o hábito de acometer órgãos nobres como o coração e o cérebro dos seus hospedeiros e não possui um alto índice de mortalidade, mas podem ocorrer casos de ruptura esplênica ou até mesmo hiperparasitemia em pacientes com asplenia.

Nesses pacientes encontra-se a febre terçã, quando causada pelo P. vivax e a febre quartã, quando causada pelo P. malarie, processos estes acompanhados de intensa debilidade física, náuseas e vômitos. Ao examinar o paciente, o mesmo se encontrará pálido devido à anemia que quase sempre estará presen-te, além de haver uma esplenomegalia, hepatomegalia e icterícia (que não é muito comum). Também pode ser encontrado a concomitância da infecção pelo vírus herpes simples labial, sendo responsável pela ativação da doença.

Um quadro denominado síndrome da esplenomegalia tropical pode vir a acon-tecer em indivíduos adultos e jovens que estejam altamente expostos a infec-ção pelos protozoários. Neles se pode encontrar esplenomegalia de monta, além de hepatomegalia e pancitopenia (anemia, leucopenia e plaquetopenia). A proteinúria acentuada, hipoalbuminemia e edema também são situações co-muns de acometerem pacientes com malária pelo P. malarie que não recebe-ram o tratamento adequado. À essa tríade dá-se o nome de síndrome nefrótica da febre quartã.

• MALÁRIA GRAVE E COMPLICADA

A malária grave e complicada normalmente é causada pelas cepas de P. falci-parum. Ele é capaz de provocar sintomas mais graves em decorrência de seu efeito microvascular, possuindo enorme potencial de fatalidade quando não tratado ou tratado incorretamente. Existem alguns grupos que evoluem com casos fatais, como por exemplo: adultos não-imunes, crianças, gestantes, ido-sos, imunossuprimidos e portadores de doenças como as hemoglobinopatias. Em gestantes, o acometimento da placenta pode provocar um quadro de baixo

peso ao nascer, abortamento espontâneo, natimortalidade ou até mesmo uma infecção congênita.

Sabe-se que o Plasmodium vivax, dentre os outros subtipos, é o mais bem adaptado, infectando então hemácias jovens preferencialmente. Sendo assim, a sua parasitemia não costuma atingir níveis muito elevados, atingindo em torno de 1% de hemácias parasitadas, se tornando um subtipo menos agressivo do que os demais em decorrência desses motivos. O P. falciparum é o menos adaptado de todos os subtipos. Sendo capaz de infectar todos os tipos de he-mácias, desde jovens a adultas, e a sua parasitemia cresce rapidamente, evolu-indo para malária grave em torno de 1 semana. Um outro fator que contribui para a sua parasitemia ser mais elevada é o fato de que o P. falciparum possui um período de incubação mais curto quando comparado com os demais, ge-rando quadros mais graves da doença.

A hipoglicemia é um sintoma comum apresentado pelos pacientes infectados com o protozoário e tende a ser agravada em decorrência do tratamento com a utilização de quininas, que podem provocar uma hiperinsulinemia nos pacientes como efeito adverso. O aparecimento de convulsões pode ser comum (caracte-rizando o processo denominado de malária cerebral), vômitos de repetição, fe-bre, icterícia e alterações de consciência também são sintomas comuns e estão associados a um pior prognóstico da doença. Assim, podem preceder determi-nadas formas clínicas da doença, como a malária cerebral, uma insuficiência renal aguda, edema pulmonar agudo e hemoglobinúria. Além disso, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), hemorragias retinianas, desconforto epigástrico e trombocitopenia grave também já foram citados.

Existem algumas variantes que são importantes serem entendidas, como por exemplo a malária álgida. Ela está relacionada com a parasitemia elevada, em torno de 2% das hemácias do corpo humano parasitadas, atingindo até 30% dos eritrócitos. Nela pode-se encontrar um quadro franco de insuficiência renal com depleção de volume, obstrução vascular e depósito de imunocomplexos além de sintomas que denotam gravidade, como prostração, alteração do nível de consciência, dispneia, convulsões, hemorragias, entre outros.

Em relação as alterações encontradas nos exames laboratoriais, elas são um tanto quanto inespecíficas e não permitem confirmar o diagnóstico de malária somente com esses achados. É necessário a correlação com a clínica apresen-tada pelo paciente e também de outros achados importantes na história. Dentre as alterações mais encontradas, estão a anemia grave, hipoglicemia, acidose metabólica, insuficiência renal, hiperlactatemia e hiperparasitemia.

• DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de malária pode ser feito clinicamente ou associado a exames laboratoriais. Se o paciente em questão tiver sintomatologia clínica compatível com malária e, ainda, tiver passado ou for residente de uma região endêmica para malária, possuir esplenomegalia ao exame físico, anemia e febre, o diag-nóstico de malária deverá ser levantado. Todavia, o diagnóstico de certeza da infecção pelo protozoário só é possível por meio da demonstração do parasito em meios laboratoriais ou de antígenos que estejam relacionados a eles, cole-tados no sangue periférico desse hospedeiro.

A pesquisa do protozoário no sangue periférico continua sendo o método de escolha no diagnóstico de malária, seja pelo método denominado de gota es-pessa ou pelo esfregaço sanguíneo. Por ser um método barato, de simples rea-lização e fácil execução, tem sido o exame mais utilizado no mundo para a con-firmação diagnóstica de malária. Ao se utilizar dessas técnicas, é possível de-monstrar o parasita dentro das hemácias do material colhido com o auxílio de um microscópio óptico.

O método da gota espessa, portanto, é o padrão ouro segundo o Ministério da Saúde. Além de demonstrar o parasita infectando as hemácias, é capaz de rea-lizar a diferenciação específica das espécies por meio da análise morfológica e dos seus diferentes estágios de evolução, e também de determinar a densidade parasitária como medida de avaliação do prognóstico daquele indivíduo (nos casos da infecção pelo P. falciparum).

Exame da gota espessa http://biologia206.blogspot.com/2011/07/tecnica-de-esfregaco-de-sangue.html

O esfregaço delgado é uma técnica que possui baixa sensibilidade em compa-ração com a gota espessa, porém possui a vantagem de diferenciar mais espe-cificamente os plasmódios por meio da análise de sua morfologia e alterações encontradas nas hemácias parasitadas.

Um outro meio de realizar o diagnóstico é por meio dos testes rápidos. A maio-ria deles é baseada em antígenos parasitários, com exceção do P. falciparum que é baseado a proteína histidina. Como vantagem, eles são exames rápidos, fornecendo o resultado em torno de 10 a 20 minutos, não necessitam de mi-croscópico para a leitura do exame (podem ser feitos a olho nu) e podem ser realizados por qualquer pessoa e em qualquer lugar. Sua especificidade e sen-sibilidade são mais de 90%, porém ainda inferiores a gota espessa e ao esfre-gaço. Como desvantagem, não permitem a diferenciação do subtipo de Plas-modium que está causando a infecção, apenas demonstrando se o paciente está infectado ou não.

• TRATAMENTO

O tratamento dessa parasitose tem como objetivo a interrupção da esquizo-gonia sanguínea, que é o processo responsável pela patogenia e pelas mani-festações clínicas apresentadas pelo paciente, além da destruição das formas

latentes formadas no ciclo tecidual, que são as chamadas hipnozoítas, proces-so este importante para evitar as recaídas futuras da doença. E, a interrupção da transmissão do parasito.

Nos pacientes que estão com a forma não complicada da malária, causada pe-lo P. vivax e malarie, para tratar o período agudo o medicamento de escolha é a Cloroquina, capaz de matar tanto o P. vivax quanto o P. malarie e P. ovale, feito por via oral devido a benignidade do quadro, na maioria das vezes. Esse medicamento irá agir nos gametócitos do ciclo sanguíneo, destruindo-os. Se faz a associação da Cloroquina por 3 dias com a Primaquina por 7 dias. E lembre-se de que o medicamento que erradicará os hipnozoítas é a Primaquina! A Primaquina, por sua vez, é um medicamento que está contraindicado em gestantes devido a sua teratogenicidade. Aí agora você deve estar se pergun-tando: “então como as gestantes se livram dos hipnozoítos nesses casos?”. Não se livram.

Já nos casos onde o indivíduo apresenta a forma complicada da malária pelo P. vivax, o manejo do doente será um pouco diferente. Utiliza-se a mesma medi-cação (Cloroquina), porém agora ela é feita pela via intravenosa.

Nos casos de malária não complicada causada pelo P. falciparum, se parte do pressuposto de que esse subtipo é resistente à Primaquina. Logo, a medicação de escolha para o tratamento será o Artemeter e a Lumefantrina pela via oral durante 3 dias. Todavia, essa combinação não será capaz de atuar nos game-tócitos, continuando a ser infectante para o mosquito. Para garantir que os ga-metócitos sejam erradicados, uma dose única de Primaquina é dada para esse paciente. Esse paciente ainda pode utilizar como alternativa a associação do Artesunato com a Mefloquina por 3 dias, associada também a Primaquina. Uma vantagem da utilização do Artemeter é que ele é um remédio aprovado para ser utilizado em gestantes.

Nas gestantes, como não podem utilizar a Primaquina, o esquema de escolha para o tratamento da malária não complicada pelo P. falciparum é a associa-ção de uma Quinina por 3 dias com a Clindamicina por 5 dias.

Na malária grave pelo P. falciparum, todo o tratamento deverá ser feito pela via parenteral. O medicamento de escolha é o Artesunato venoso, capaz de erradicar o plasmódio da corrente sanguínea de seu hospedeiro em cerca de 12 a 24 horas de utilização e é um fármaco aprovado para utilização durante a gravidez. Lembrar de sempre associar à Clindamicina no tratamento. Uma al-ternativa seria a administração de Artemeter + Lumefantrina só que agora por via intramuscular associado à Clindamicina. Cabe lembrar que também é feito a Primaquina nesses casos para destruir o gametócito.

Além da terapia medicamentosa, se realizam as medidas de suporte, como: re-posição volêmica cautelosa, avaliação constante da função renal do paciente, avaliação de anemia e necessidade de hemotransfusão e avaliação dos distúr-bios hidroeletrolíticos.

• PROFILAXIA

A profilaxia dessa parasitose pode ser dividida em dois grandes grupos: coleti-vo e individual. Dentre as medidas de proteção individual, destaca-se a profila-xia de contato, que é o meio no qual o indivíduo impede que haja o contato com o mosquito vetor da doença. Uma vez que o mosquito Anopheles tem prefe-rência por se alimentar à noite, é recomendado que as pessoas evitem sair para as regiões endêmicas nessa hora do dia. O uso de repelentes também é uma medida indicada para impedir o contato com o mosquito, lembrando que a sua utilização não é recomendada em crianças menores de 2 anos. Além disso, a colocação de telas em portas e janelas, assim como mosquiteiros na hora de dormir pode ajudar no impedimento do contato com o mosquito.

Outras medidas como a orientação da população sobre as formas de prevenção da doença, assim como o seu tratamento precoce, também é uma forma que vem diminuindo bastante o número de casos de malária no Brasil.

Há ainda ações de curto prazo que podem ser aplicadas para viajantes interna-cionais e alguns grupos especiais que viajam com frequência para as regiões de alta transmissão da malária, como militares, missionários, diplomatas e qual-

quer outro trabalhador que seja vinculado a um projeto científico no qual a du-ração não ultrapasse 2 meses. Ademais, indivíduos esplenectomizados por se-rem mais propensos a desenvolverem infecções mais graves, também deverão ser categorizados como um grupo prioritário para receber a quimioprofilaxia.

Dentre as medidas coletivas, podem ser citadas a borrifação das paredes dos domicílios com inseticidas, uma vez que é sabido que os mosquitos do gênero Anopheles gostam de repousar sobre essas paredes após o repasto sanguíneo. A melhora do saneamento básico também é um fator que contribui para a re-dução dos casos coletivos de malária, evitando a formação de criadouros do mosquito.

Quando a profilaxia para os viajantes estiver indicada, normalmente as drogas de escolha são a Cloroquina, Doxiciclina, Mefloquina e Primaquina. Lembran-do que a Doxiciclina é um medicamento contraindicado em crianças e em ges-tantes.