28

BAB 2MUCOUS ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE

2.1. Latar BelakangDidapatkan jumlah yang signifikan kejadian mukosa terkait jaringan limfoid pada manusia, terjadi kurang lebih 1,5 dari 100.000 orang per tahun di Amerika Serikat dan kurang lebih 10 persen dari total Limfoma non-Hodgkins. Frekuensinya bervariasi dengan beragam populasi. Sebagai contoh, pada mereka dengan keturunan Italy frekuensinya mencapai 13 per 100.000 orang per tahun. Frekuensi pada populasi Amerika Serikat MALT didiagnosis sekitar 5% dari NHL setiap tahunnya.4Sedikit jumlah publikasi atau makalah internasional yang membahas mengenai abnormalitas kariotipe yang terkait dengan limfoma MALT. Kebanyakan limfoma MALT merupakan akibat dari agen infeksi, seringnya diakibatkan oleh H.Pylori di lambung. Pada beberapa kasus, seperti di tiroid, limfoma MALT kecenderungan meningkat pada mereka yang menderita penyakit autoimun. Kebanyakan pasien dengan limfoma MALT tidak mengeluhkan gejala yang spesifik. Saat ini sistem staging untuk limfoma MALT masih dalam tahap diskusi.5 Sedikit publikasi ilmiah yang melaporkan hasil pengobatan dari limfoma MALT. Pasien menjalani berbagai variasi kombinasi pengobatan seperti pembedahan, radioterapi dan kemoterapi dan secara keseluruhan angka harapan hidup selama lima tahun sebesar 80 sampai 90 persen. Sementara prognosis pasien dengan limfoma MALT cukup baik.6

2.2. DefinisiMukosa terkait jaringan limfoid adalah jaringan limfoid yang tersebar di sepanjang lapisan mukosa, berukuran sekitar 400 m2. Merupakan komponen yang paling luas dari jaringan limfoid manusia. Permukaan ini melindungi tubuh dari berbagai antigen dengan kuantitas besar. Amandel, patch Peyer di dalam usus kecil, dan usus buntu adalah contoh dari mukosa terkait jaringan limfoid.7Pembagian MALT berdasarkan lokasi, karena itu mukosa terkait jaringan limfoid terbagi menjadi gastrointestinal associated lymphoid tissue (GALT), bronchus associated lymphoid tissue (BALT) bisa dilihat pada gambar 1, Nassal associated lymphoid tissue (NALT), dan Vulvovaginal associated lymphoid tissue (VALT). Jaringan aksesori mukosa terkait jaringan limfoid ada dalam organ aksesori pada saluran pencernaan, terutama kelenjar parotis.7

Gambar 1. Gambar BALT3Mukosa terkait jaringan limfoid dapat terdiri dari kumpulan sel-sel limfoid, atau mungkin termasuk kelenjar getah bening kecil soliter. Kelenjar getah bening terdiri dari daerah pusat germinal dan wilayah berwarna gelap di perifer. Pusat germinal adalah kunci untuk respon imun normal. Lokasi mukosa terkait jaringan limfoid adalah kunci untuk fungsinya. Stimulasi limfosit B menyebabkan produksi imunoglobulin A (IgA) dan IgM dalam patch Peyer, mencegah perlekatan bakteri dan virus untuk epitel, sehingga menghalangi masuk ke lapisan subepitel dari usus.8

2.3. EpidemiologiLymphoma gaster primer (LGP) merupakan penyakit yang jarang, diperkirakan 15% dari semua keganasan di lambung. LGP paling sering disebabkan non-Hodgkins lymphomas sel B, baik mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma derajat rendah atau derajat tinggi, diffuse, large cell lymphoma. Walaupun jarang ditemukan, limfoma non-Hogdkins di saluran pencernaan terutama lambung, diperkirakan 52% dari semua limfoma ekstranodal.9MALT limfoma terjadi kurang lebih 1,5 dari 100.000 orang per tahun di Amerika Serikat dan kurang lebih 10 persen dari total Limfoma non-Hodgkins. Frekuensinya bervariasi dengan beragam populasi. Sebagai contoh, pada mereka dengan keturunan Italy frekuensinya mencapai 13 per 100.000 orang per tahun. Frekuensi pada populasi Amerika Serikat MALT didiagnosis sekitar 5% dari NHL setiap tahunnya. NHL hanya merupakan 4% keganasan kanker non-kulit. Di seluruh dunia NHL terhitung kira-kira 2-3% dari semua keganasan, dan MALT terdiri sekitar 5% dari semua NHL. Walaupun penelitian yang luas belum dilakukan, tidak ada kelompok etnis tertentu atau wilayah geografis menunjukkan kecenderungan yang kuat terjadinya MALT.10 Gambar prevalensi MALT dan presentasi MALT dapat dilihat pada gambar 2 dan 3.

Gambar 2. Prevalensi MALT10

Gambar 3. Persentasi MALT10Tidak ada perbedaan yang signifikan berdasar distribusi ras pada mukosa terkait jaringan limfoid, namun beberapa studi epidemiologi relatif menunjukkan sedikit peningkatan resiko MALT pada kulit putih dibanding kulit hitam. Meskipun diketahui tidak ada perbedaan jenis kelamin mengenai distribusi mukosa terkait jaringan limfoid, laki-laki biasanya memiliki distribusi yang lebih luas dari jaringan limfoid. Namun, menurut beberapa penelitian epidemiologi, MALT sedikit lebih sering terjadi pada wanita dibandingkan pada pria. Kejadian puncak dari MALT adalah selama dekade ketujuh dan kedelapan. Namun, MALT pernah ditemukan pada anak-anak, remaja, dan dewasa muda.10

2.4. PenyebabMeskipun penyebab MALT masih belum diketahui, banyak bukti menunjukkan hubungan yang kuat antara penyakit autoimun dan MALT. Sebuah hubungan kausal yang jelas didapatkan antara infeksi H. pylori dan MALT lambung.11 Stimulasi antigen yang berkelanjutan dipostulasikan sebagai pemicu penting dalam pengembangan dan perkembangan MALT. MALT dari kelenjar ludah sering dikaitkan dengan sindrom Sjogren. MALT tiroid berhubungan dengan tiroiditis Hashimoto. Penyakit Crohn atau penyakit celiac mungkin terlibat dalam asal-usul MALT usus. Infeksi H. pylori telah ditetapkan secara definitif sebagai penyebab MALT. Gastritis dengan H. pylori sering terjadi pada individu yang terdapat limfoma lambung.11

2.5. PatofisiologiLimfoma gaster primer dipercaya berasal dari MALT yang ditemukan di Peyers patches. Sebuah proses respon reaktif benigna terhadap antigen yang masuk menyebabkan pembentukan folikel lymphoid yang berasal dari sel B pada bermacam-macam tingkat perkembangan. Pada tingkatan ini, jaringan disebut sebagai reactive lymphoid hyperplasia atau pseudolymphoma. Progresi berlanjut, terdapat formasi infiltrate seluler diffuse dari small centrocyte-like cells yang berasal dari zona marjinal folikel limfoid dan menginvasi the epithelial lining, membentuk lesi limfoepitelial klasik. Sel ini menstimulasi populasi monoclonal sel B yang masih bergantung pada antigen yang masuk, karakteristik ini disebarkan oleh limfoma derajat rendah pada variasi yang luas ke daerah ekstranodal, termasuk kelenjar saliva, thyroid, dan paru-paru secara kolektif sebagai limfoma MALT atau MALT derajat rendah.12Pada LGP, banyak antigen yang masuk melalui Helicobacter pylori, kemudian mangawali memicu sistem imun induk. Pengobatan dengan rejimen antiH. pylori diduga membantu regresi tumor ini. Di sisi lain, beberapa pasien terdapat LGP derajat tinggi, yang menginfiltrasi consists of large centroblast- like cells yang tidak didapatkan pada bentuk lesi lymphoepithelial klasik seperti yang terlihat pada LGP derajat rendah. Tumor ini memproduksi kloning sel B monoklonal yang mungkin tidak bergantung pada stimuli antigen untuk memicu rantai inisial proses ini.13Walaupun H. pylori mungkin menginisiasi pembentukan tumor ini, autonomous nature LGP derajat tinggi tidak responsive terhadap terapi H. pylori. Hubungan antara limfoma MALT derajat rendah dan tinggi pada lambung masih kontroversi. Bagaimanapun juga limfoma gaster derajat tinggi merupakan progresi dari LGP derajat rendah ke derajat tinggi. Hubungan yang dekat antara keduanya dipercaya berdasar seringnya kehadiran foci dari kedua derajat limfoma tersebut pada lesi yang sama dan tingginya frekuensi abnormalitas cryptogenic yang sama, mengarahkan transformasi dari derajat rendah ke tinggi. Bagaimanapun secara klinis keduanya sangat berbeda. MALT derajat rendah timbul pada stase awal, tumbuh pelan, dan tetap terlokalisir dalam beberapa tahun. MALT derajat rendah mempunyai prognosa yang bagus dengan tingkat kehidupan yang panjang. Berbanding terbalik dengan MALT derajat tinggi yang sama seperti limfoma gaster sekunder, menunjukkan sulit disembuhkan dan prognosa yang kurang bagus.14

2.6. Biologi molekular dari Lymphoma MALTDalam beberapa tahun terakhir, istilah limfoma zona marginal (LZM) digunakan untuk mendefinisikan tiga jenis penyakit limfoma yang sangat mirip yaitu limfoma subtype dari nodal, splenik primer dan tipe MALT limfoma yang terletak di ekstra nodal. Limfoma ini muncul dari beberapa tempat yang berbeda secara anatomis. Serta memunculkan gambaran yang overlapping dari sel B tetapi menggambarkan karakteristik yang hampir sama secara fungsi.15Sedikit jumlah publikasi atau makalah internasional yang membahas mengenai abnormalitas kariotipe yang terkait dengan limfoma MALT. Diawali dari tahun 1989, diketahui penyebab limfoma MALT adalah t(11;18)(q21;q21).16 Pada tahun 1992, mulai diketahui penyebab utama dari MALT dan dibuktikan dari publikasi tahun 1997. Ternyata didapatkan fakta bahwa sepertiga kasus dari MALT limfoma mengalami perubahan sitogenetik. Perubahan yang terjadi adalah trisomy 3, termasuk trisomi parsial 3, trisomi 18 dan rearrangements dari kromosom satu melibatkan delesi pada 1q21 dan 1p34. Jadi diduga terjadi mekanisme patogenesis yang sama dari LZM, walapun secara anatomis berbeda lokasi, pada hampir dari 60 persen kasus. Namun hal ini juga didapatkan pada LZM tipe nodal dan LZM tipe splenik primer.17 Dengan menggunakan tehnik flouresensi ternyata dari hasil yang didapatkan justru terjadinya insiden trisomi 3 hanya berkisar 20 sampai 46%. Alasan dari perbedaan ini adalah diakibatkan kombinasi variasi dari populasi pasien dan definisi penyakit itu sendiri.18 Gambar struktur gen API2-MALT1dapat dilihat pada gambar 4.

Gambar 4. Struktur gen API2-MALT114

Perubahan dari ekspresi Cmyc oncogen mungkin terlibat sebagai awalan dari terbentuknya limfoma tipe MALT. Peng dan kawan-kawan menemukan bahwa terjadi point mutation pada exon dan intron pada 17 persen dari 54 kasus dan menduga bahwa ini adalah mekanisme awal terbentuknya limfoma tipe MALT. Sejak saat itu, dilakukan pengamatan yang lebih komprehensif dan ditemukan beberapa temuan sitogenetik / molekuler yang penting dalam membedakan ke tiga tipe tadi. Dan sekarang mulai diketahui bahwa ketiga tipe sudah dijadikan tipe tersendiri baik dari klasifikasi REAL ataupun WHO.16,17Permukaan epitel mukosa mengandung sel-sel M, yang merupakan sel-sel yang khusus dinamakan demikian karena mereka menunjukkan microfolds di permukaan luminal mereka dan karena penampilan membran mereka. Peran sel M adalah penyerapan, transportasi, pengolahan, dan penyajian antigen ke sel-sel limfoid subepitel. Sel-sel subepitel termasuk CD4 + tipe 1 T-helper sel (THCs) dan IgD / IgM + B limfosit, yang terakhir adalah antigen-presenting sel (APC) yang berfungsi sebagai sel memori untuk berinteraksi dengan tipe 1 THCs.17Dalam sel-sel M dan sekitarnya, B limfosit, CD4 + limfosit T, dan APC ditemukan, dan sel-sel folikel dendritik (DFCs) yang merupakan satu jenis. Bersama-sama, kelompok sel menjadi "kantung" sel M . Dalam kantung ini diamati area folikel terkait dengan epitel (epitel folikel terkait). Folikel ini, memiliki pusat-pusat germinal asli yang mirip dengan folikel dari limpa dan kelenjar getah bening.18APC lain adalah DFC, yang mengaktifkan beberapa klon tipe 1 THCs, meskipun kurang potensial dibanding limfosit B. Stimulasi CD28 pada tipe 1 THCs oleh B7 hasil co-stimulasi sekresi molekul interleukin 2 (IL-2) dan gamma-interferon oleh tipe 1 THCs. Pengaturan dari respon kekebalan melibatkan penekanan tipe 2 THCs (terlibat dalam kekebalan humoral) gamma-interferon dan produksi IL-10 oleh tipe 2 THCs, yang menghambat tipe 1 THCs. Toleransi terhadap antigen hasil dari kurangnya respon T-limfosit. Seringkali, hal ini disebabkan gagalnya keterlibatan co-stimulasi molekul B-limfosit atau sitokin. Signaling membutuhkan lebih dari sekedar stimulasi reseptor.19Aktivitas pusat-pusat germinal di epitel folikel terkait adalah kunci untuk respon kekebalan. Pusat germinal menyediakan area di mana sejumlah besar sel penting dalam respon imun berkumpul. Di awal respon sel T yang bergantung pada kekebalan tubuh, limfosit B yang dikenal sebagai sel pendiri berkonsentrasi di pusat germinal, membentuk zona gelap, di mana divisi yang cepat dari sel-sel ini terjadi.20Pemilihan limfosit B untuk partisipasi dalam respon imun terjadi berdasarkan interaksi mereka dengan kompleks antigen-antibodi pada permukaan DFCs. Hal ini melibatkan serangkaian langkah yang menghasilkan ekspresi Major histocompatibility compleks II (MHC II) dan peptida yang dihasilkan dari APC. Hal tersebut kemudian mulai proses hypermutation somatik di zona gelap dan, kemudian terjadi imunoglobulin kelas-switching dan generasi sel memori serta prekursor plasma sel di zona cahaya apikal dari pusat germinal.21 Gambar mekanisme efek anti apoptosis API2-MALT1 dapat dilihat pada gambar 5.

Gambar 5. Mekanisme efek anti apoptosis API2-MALT114

Interaksi yang kompleks antara antigen, sel, dan hasil sitokin dalam respon imun yang sangat efisien. Efisiensi mukosa terkait jaringan limfoid juga tergantung pada fungsi yang memadai IgA. Individu dengan kekurangan IgA selektif rentan terhadap infeksi sepanjang permukaan mukosa pada saluran pernapasan, pencernaan, dan genitourinari. Fungsi yang memadai IgA tergantung pada produksi dan akuisisi rantai hubungan (J). Glikoprotein ini diproduksi oleh sel plasma dan penting dalam pembentukan dimer IgA dan IgM pentamers. Telah menunjukkan bahwa pada anak yang memiliki tonsilitis berulang, limfosit B dalam kriptus tonsil tidak menghasilkan rantai J. Rantai J adalah kunci dalam memungkinkan sekretori IgA dan IgM berfungsi sebagai garis pertahanan pertama pada epitel mukosa.22Sekresi IgA sekretorik langsung ke epitel mukosa merupakan mekanisme efektor utama mukosa terkait jaringan limfoid. Akumulasi utama dari jaringan limfoid yang ditemukan dalam lamina propria dari usus. Sel M di atasnya patch Peyer epitel usus memungkinkan transportasi antigen ke jaringan limfoid di bawahnya. Dalam kekurangan IgA selektif, kemampuan penghalang mukosa melemah dan garis pertahanan kedua diaktifkan. Ini terdiri dari partisipasi dan perekrutan sejumlah besar sel kekebalan-kompeten, sehingga terjadinya proses inflamasi yang mengeradikasi antigen dan mengembalikan fungsi pada mukosa. Jika proses ini konstan dan intens, dapat menyebabkan proses inflamasi kronis.23Keganasan yang terjadi pada mukosa terkait jaringan limfoid disebut limfoma MALT atau MALT. MALT adalah manifestasi dari ekstranodal marjinal-zona limfoma. MALT kebanyakan kelas rendah, meskipun minoritas baik yang nyata awalnya sebagai perantara kelas limfoma non-Hodgkin atau berevolusi dari bentuk kelas rendah. Sebagian besar MALT terjadi di perut, dan sekitar 70% dari MALT lambung berhubungan dengan infeksi Helicobacter pylori. Kelainan sitogenetika beberapa telah diidentifikasi, yang paling umum adalah trisomi 3 atau t (11; 18). Kelainan gen tertentu yang bertanggung jawab atas patogenesis MALT belum diidentifikasi. Mutasi sering diidentifikasi pada NHL jarang didapatkan dalam MALT, meskipun telah dilaporkan adanya BCL2 dan TP53.24

2.7. GejalaGejala MALT tidak spesifik dan terkait dengan organ yang terlibat. Kebanyakan dari limfoma MALT merupakan akibat dari agen infeksi, kebanyakan diakibatkan oleh H. pylori di lambung. Pada beberapa kasus, seperti di tiroid, limfoma MALT tampaknya meningkat pada mereka dengan penyakit autoimun. Selain itu, pasien dengan limfoma MALT cenderung berisiko untuk mengidap kanker jenis lain. Oleh karena itu, disimpulkan bahwa faktor genetik memainkan peran yang penting akan munculnya limfoma MALT. Secara umum, pasien denga nyeri perut, ulkus dan gejala lokal lainnya terkadang, walaupun jarang, mereka mengeluhkan gejala sistemik berupa kelelahan atau demam.25 Gejala MALT lambung mungkin seperti penyakit ulkus peptikum atau maag, MALT lambung dapat dilihat pada gambar 6,7. Kelelahan kronis, demam ringan, mual, sembelit, tinja tinggal, nyeri epigastrium, penurunan berat badan, anemia, dan sesak napas adalah beberapa gejala yang lebih spesifik yang mungkin terjadi pada pasien dengan MALT lambung. Infeksi pernafasan berulang dapat diamati pada beberapa pasien, terutama pada pasien dengan MALT paru. Pasien dengan MALT konjungtiva dapat bergejala pandangan kabur atau cacat visual-field. Pasien dengan MALT sering memiliki riwayat penyakit terkait autoimun.26

2.8. Diagnosa MALT2.8.1. Faktor resikoMedian usia onset MALT adalah 65 tahun. Menurut beberapa penelitian epidemiologi, MALT sedikit lebih umum pada wanita dibandingkan pada pria dan lebih sering terjadi pada kulit putih daripada kulit hitam.27

Gambar 6. Gambar GALT26

Gambar 7. Gambar histologi GALT262.8.2 Pemeriksaan FisikKebanyakan pasien dengan MALT tidak punya temuan fisik; limfadenopati jarang terjadi.28 Gambar MALT pada kelenjar thyroid dapat dilihat pada gambar 8.

Gambar 8. Thyroid MALT272.8.3 Studi laboratorium Hitung jenis sel darah lengkap dan kimia darah dapat memberikan informasi penting tentang jaringan dan organ yang terkena MALT. Kekebalan fenotip limfosit beredar, limfosit sumsum tulang, atau spesimen biopsi MALT dapat ditentukan dengan analisis aliran cytometric. MALT memiliki imunofenotipe yang mirip dengan marjinal-zona limfoma. MALT hampir selalu menunjukkan hasil negatif untuk Cluster of differentiation (CD) CD10, CD23 dan CD5, tetapi mereka mengekspresikan CD20. Mereka juga mengekspresikan imunoglobulin permukaan yang dibatasi untuk satu jenis rantai ringan (kappa atau lambda) dan, seringkali, baik CD21 dan CD35. MALT tingkat rendah biasanya positif untuk BCL2, sedangkan MALT kelas menengah biasanya negatif untuk BCL2. sitogenetik studi mungkin menunjukkan kelainan kromosom pada sel-sel ganas MALT. Kelainan yang paling umum dideteksi adalah trisomi 3, t (11; 18), dan, lebih jarang, t (1, 4).29

2.8.4 Studi pencitraan Stadium MALT bisa menjadi suatu tantangan (lihat Staging). Pencitraan biasanya tidak membantu untuk memvisualisasikan mukosa terkait jaringan limfoid, tetapi mereka mungkin berguna dalam mendiagnosa dan pementasan MALT. Studi kontras barium dari saluran pencernaan bagian atas, usus kecil, usus besar atau mungkin menunjukkan adanya massa atau infiltrasi dinding usus dalam mukosa terkait jaringan limfoid. Namun, hasil dari studi ini sering tidak spesifik dan mungkin tidak sensitif. Computed tomography (CT) scanning dan magnetik resonance imaging (MRI) Temuan dapat membantu melihat luasnya lesi primer dan kemungkinan metastase, tetapi mereka tidak dapat membantu membedakan lesi ganas atau jinak pada mukosa terkait jaringan limfoid. Positron emisi tomografi (PET) / CT scan menjadi lebih diterima secara luas sebagai berguna dalam pengelolaan MALT. Penyakit lambung kurang mungkin terdeteksi oleh modalitas pencitraan. Dalam satu rangkaian kasus, hanya 42% dari awal mukosa terkait jaringan limfoid diidentifikasi, tapi 100% dari stadium III-IV pasien memiliki studi positif.30

2.8.5 Prosedur endoskopi Endoskopi dapat mengungkapkan kekakuan mukosa dan hiperplasia pada pasien dengan MALT. Diagnosis membutuhkan biopsi. Endoskopi ultrasonografi dapat dilakukan untuk lesi saluran pencernaan, tetapi penerapannya terbatas. H. pylori infeksi juga dapat dideteksi dalam sampel yang diperoleh melalui endoskopi. aspirasi sumsum tulang dan temuan biopsi dapat menunjukkan bukti keterlibatan sumsum tulang oleh MALT tersebut.31

2.8.6 Temuan histologisMukosa terkait jaringan limfoid ditandai dengan sejumlah besar sel kekebalan-kompeten dalam lamina propria dari lapisan mukosa dari banyak organ.32Diselingi antara sel-sel epitel mukosa adalah sel M, yang memiliki penampilan dan membran microfolds eksternal beberapa. Jaringan limfoid menduduki lamina propria dari pencernaan, urogenital, dan mukosa pernafasan berisi, padat-luar pewarnaan wilayah yang mengandung limfosit T kecil (zona gelap) dan wilayah yang lebih ringan-pewarnaan yang mengandung sel besar (B limfosit dan sel plasma). Bersama-sama, daerah merupakan pusat germinal, yang terdiri dari lubang DFCs yang mendukung cepat membagi sel B. Zona mantel mengelilingi pusat germinal dan berisi kecil, sel B beristirahat. Pusat-pusat germinal juga mengandung CD4 + sel T dan makrofag.33Di ileum, lamina propria mungkin berisi ratusan nodul agregat yang membentuk patch Peyer. Dalam amandel, epitel didistribusikan melalui jaringan limfoid. Lekukan kecil dalam bentuk jaringan tonsil tonsil kriptus. Jaringan limfoid di amandel berbentuk padat dan lebih nodular. Kelenjar mukosa mungkin tersebar di antara epitelium permukaan jaringan tonsil. Epitel skuamosa bertingkat terlihat pada tonsil palatina dan bahasa, dan epitel semu dan kolumnar bersilia terlihat pada amandel dan faring tubaric.34MALT adalah B-sel limfoma yang terdiri dari limfosit kecil hingga menengah yang memiliki kontur nuklir tidak teratur dan sitoplasma berlimpah. MALT tingkat intermediate dibedakan dari tingkat rendah MALT oleh adanya cluster atau lembaran sel blastlike berubah dengan atau tanpa latar belakang MALT tingkat rendah. Jika tidak ada latar belakang kehadiran MALT tingkat rendah, bentuk morfologi peralihan kelas dibedakan dari penyebaran limfoma sel B besar.35Tema pemersatu dalam MALT adalah produksi sebuah menyebar menyusup yang menyerang struktur epitel dan mengganggu epitel, sehingga lesi lymphoepithelial. Folikel limfoid reaktif yang hadir dan menjadi disusupi dan dijajah oleh limfosit neoplastik. Dengan demikian, MALT paling rendah kelas B-sel limfoma yang mengekspresikan sel-B antigen CD19 dan CD20 dan imunoglobulin permukaan monotypic (biasanya IgM tanpa IgD). Penanda CD23, yang negatif di hampir semua MALT, berguna untuk membedakan MALT dari limfoma sel mantel.35Laporan Terbatas menggambarkan anomali kromosom yang mungkin memiliki makna prognostik yang signifikan. Kehadiran trisomi 3 dapat menunjukkan rendah dan kemungkinan respon terhadap anti Helicobacter terapi antibiotik. Translokasi t (11; 18) (Q21, Q21) menghasilkan transkrip fusi API2-MALT1, tetapi tampaknya tidak memiliki dampak prognostik negatif.37

Tabel 1. Diagnosa nongastric MALT.36

Tabel 2. Diagnosa gastric MALT.36

2.9. Differential diagnosa Helicobacter Pylori Infection Lymphoma, B-Cell Lymphoma, Diffuse Large Cell Lymphoma, Non-Hodgkin.382.10. StagingStaging MALT menggunakan definisi yang sama dengan NHL lainnya; MALT adalah, menurut definisi, ekstranodal berasal. Tahap IE: Limfoma hadir hanya dalam 1 daerah atau organ di luar kelenjar getah bening. Tahap IIE: Limfoma hadir hanya dalam 1 daerah atau organ di luar kelenjar getah bening dan di kelenjar getah bening di sekitarnya. Kelenjar getah bening yang lain di sisi diafragma yang sama juga mungkin terlibat. Tahap IIIE: Limfoma hadir di kedua sisi diafragma. Hal ini juga mungkin telah menyebar ke daerah atau organ dekat kelenjar getah bening dan / atau limpa. Stadium IV: Limfoma menyebar luas ke beberapa organ, dengan atau tanpa keterlibatan kelenjar getah bening.39

Tabel 3. Staging MALT36

2.11. PenatalaksanaanMALT telah direklasifikasi sebagai jenis limfoma zona ekstranodal marjinal. Manajemen berbeda diperlukan untuk MALT lambung dan non lambung. MALT non lambung yang paling umum di kepala dan leher, paru-paru, dan cavum orbita (Gambar MALT cavum orbita dapat dilihat pada gambar 9) MALT non lambung ini tidak terkait dengan H. pylori dan ditatalaksana dengan menggunakan modalitas standar untuk MALT. Termasuk radiasi, kemoterapi, dan monoklonal antibodi. Secara umum, pasien dengan penyakit stadium IE-II dapat diobati dengan terapi radiasi local regional dan / atau operasi. Sistem staging untuk menggambarkan limfoma MALT masih dalam tahap diskusi. Namun, sudah menjadi standard baku bahwa pasien dengan limfoma MALT dievaluasi kelenjar getah bening lainnya untuk menghindari kecurigaan adanya tanda-tanda keganasan. Dari anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan petanda kanker sampai biopsi sumsum tulang dapat dilakukan untuk mengetahui apakah telah terjadi penyebaran ke organ lain.40

Gambar 9. MALT cavum orbita dan metastase sub pleura39

Sedikit publikasi ilmiah yang melaporkan hasil pengobatan dari limfoma MALT gaster. Pasien menjalani berbagai variasi kombinasi pengobatan seperti pembedahan, radioterapi dan kemoterapi dan secara keseluruhan angka harapan hidup selama lima tahun sebesar 80 sampai 90 persen. Sementara prognosis pasien dengan limfoma MALT cukup baik. Pada kasus dari 93 pasien yang berasal dari Italy dan Switzerland Selatan dengan limfoma MALT gaster lowgrade tidak didapatkan perbedaan yang bermakan antara pasien yang menjalani, kemoterapi saja, pembedahan saja, pembedahan dilanjutkan dengan kemoterapi atau radiasi atau dengan antibiotik H .pylori .41Pendekatan modalitas onkologi seperti, kemoterapi, radioterapi dan pembedahan bisa dijadikan pilihan. Sayangnya, tidak ada studi yang bersifat random untuk membantu dalam memutuskan modalitas yang harus digunakan. Kemoterapi tidak pernah dievaluasi secara adekuat, sebab jarang diberikan setelah dilakukan pembedahan atau radioterapi.42Laporan awal dari International Extrabodal Lymphoma Study Group , trial fase II, menyebutkan bahwa anti CD-20 rituximab cukup berperan secara signifikan untuk limfoma MALT gaster.42Sementara tatalaksana pembedahan menunjukkan bukti yang kuat dalam mengontrol penyakit tampaknya sudah mulai bergeser semenjak digunakan endoskopi. Dimana tepi yang bebas sayatan tidak menjamin timbulnya rekurensi. Sebab limfoma MALT merupakan penyakit multifocal. Jika pembedahan dilakukan, maka total gastrektomi memiliki kesembuhan lebih baik. Namun operasi ini meningkatkan risiko kematian dan menurunkan kualitas hidup dari pasien.43 MALT pada kelenjar parotis dapat dilihat pada gambar 10.

Gambar 10. MALT kelenjar parotis43

Pasien yang kambuh, serta pasien dengan stadium III / IV pada presentasi penyakit, diberikan seperti rejimen yang biasanya digunakan untuk limfoma folikel (yaitu, rituximab, CVP [klorambusil, vinkristin, prednison], fludarabine, FND [fludarabine, mitoxantrone, deksametason], dll). Namun pasien dengan MALT non lambung yang berubah menjadi limfoma sel-B besar harus diobati dengan rejimen yang sesuai untuk penyakit yang terakhir, (misalnya, R-CHOP [rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, dan prednison]).44MALT Lambung adalah MALT paling umum dan dipelajari dengan baik. Neoplasma ini sangat berkaitan erat dengan H. pylori, dengan ditemukannya organisme ini di lebih dari 90% dari spesimen patologis MALT.

2.11.1. Terapi suportifAda bukti kuat yang menunjukkan bahwa dengan membasmi H. pylori dengan antibiotik dapat menurunkan angka dari limfoma MALT. Dalam sebuah serial kasus dilaporkan dari 49 pasien dengan stage I diberikan antibiotik dan didapatkan 97 persen pasien (95% CI, 88,2%-99,9%), dan tergapat regresi limfoma MALT pada 67 persen pasien. Dengan rata-rata waktu 5 bulan (dengan range 3 sampai 18 bulan). 45 Pengobatan dengan PPI dan antibiotika untuk membasmi H. pylori adalah modalitas yang paling penting yang digunakan dalam terapi MALT lambung, sehingga regresi sampai dengan 75% pada beberapa kasus bentuk tingkat rendah, tapi minoritas untuk MALT bentuk tingkat menengah. Pengobatan dengan kombinasi amoksisilin, klaritromisin, dan PPI hasil tingkat pemberantasan 90%. Rejimen alternatif metronidazol, klaritromisin, dan PPI mencapai hasil yang sama. Kehadiran t (11; 18) (Q21, Q21) translokasi menunjukkan prediksi respon yang buruk terhadap terapi. MALT lambung merupakan kelas paling rendah maka mungkin akan tetap berada lokal dan tidak metastase dalam beberapa tahun. Pengobatan dengan kemoterapi, operasi, atau radioterapi (terpisah atau kombinasi) belum terbukti lebih unggul terhadap pengobatan antibiotik. Karena itu disarankan pendekatan konservatif dengan onkologi dan endoskopi tindak lanjut. Dalam kasus di mana diamati tidak ada respon awal terhadap terapi anti Helicobacter, rejimen alternatif direkomendasikan untuk digunakan selama pengobatan kedua. Perkembangan penyakit yang telah menginfiltrasi ke mukosa muskularis, serosa, atau kelenjar getah bening perigastrik secara signifikan memiliki tingkat respons lebih rendah. Pasien yang memiliki penyakit tahap IE-II dimana H. pylori negatif biasanya menerima terapi radiasi atau rituximab.47

AntibiotikAntibiotik merupakan agen andalan dalam pemberantasan H. pylori, etiologi utama dalam MALT lambung. KlaritromisinMenghambat pertumbuhan bakteri, kemungkinan dengan menghalangi disosiasi peptidil tRNA dari ribosom, menyebabkan RNA-dependent sintesis protein. MetronidazoleAntibiotik berbasis cincin imidazol yang aktif terhadap berbagai bakteri anaerob dan protozoa. Digunakan dalam kombinasi dengan agen antimikroba lain (kecuali untuk Clostridium difficile enterocolitis).52

Proton Pump InhibitorPenghambat pompa proton digunakan dalam kombinasi dengan antibiotik untuk pemberantasan H. pylori. OmeprazoleMengurangi sekresi asam lambung oleh sel parietal menghambat pompa H + / K +-ATP.53

Gambar 11. Terapi gastric MALT.36

Gambar 12. 3 bulan Follow up gastric MALT.36

Gambar 13. 6 bulan follow up gastric MALT36

2.11.2. Terapi sistemik2.11.2.1. KemoterapiBeberapa data menunjukkan bahwa klorambusil bisa diberikan pada limfoma gastrik dengan grade rendah. Namun hanya satu nonrandomized trial yang mencoba mengukur efektivitas kemoterapi dengan agen alkilasi pada limfoma MALT. Dalam studi ini, diberikan siklofosfamid,100 mg/hari atau klorambusil, 6 mg/hari (dengan rata-rata pengobatan 18 bulan; antara 8-24 bulan). Dan didapatkan 75 persen resolusi komplit. 5 pasien relaps pada 12 sampai 96 bulan. Kemoterapi untuk MALT belum dipelajari secara ekstensif, tetapi secara historis, pengobatan yang digunakan sama seperti kemoterapi yang digunakan untuk NHL tingkat rendah. Beberapa rejimen monoterapi tradisional telah digunakan untuk MALT, termasuk klorambusil, siklofosfamid, atau fludarabine. Selain itu, rejimen kombinasi standar seperti CHOP (siklofosfamid, adriamycin [hydroxydaunomycin], Oncovin [vincristine], dan prednison) telah digunakan dengan sukses. Konjungtiva MALT telah diobati dengan interferon alfa-2a. Gastrointestinal MALT yang pertama diobati dengan rejimen antibiotik untuk membasmi H. pylori. Dalam kasus di mana regimen antibiotik gagal, kemoterapi harus digunakan, meskipun belum diteliti secara luas. Penilaian klinis dokter yang merawat adalah penting dalam keadaan ini, ia harus memilih rejimen sekunder yang bekerja di NHL lainnya. Sebuah studi kecil, nonrandomized menevaluasi agen tunggal (klorambusil dan siklofosfamid) dalam pengobatan MALT lambung tingkat rendah. Remisi lengkap dicapai pada 75% pasien. MALT tingkat menengah memerlukan kemoterapi standar serupa dengan yang digunakan di NHL lain tingkat menengah (misalnya, limfoma diffuse sel-B besar).47

2.11.2.2. AntineoplastikAntineoplastik pada MALT mengganggu aktivitas proliferasi dan menginduksi kematian sel limfosit B dalam berkembang biak. Cyclophosphamide Berubah terutama di hati menjadi metabolit alkilasi aktif. Metabolit mengganggu pertumbuhan sel-sel ganas yang cepat berkembang biak. Mekanisme kerja diduga melibatkan silang DNA sel tumor. Doxorubicin Menghasilkan perubahan konformasi DNA dan mengganggu RNA polimerase, menyebabkan penghambatan sintesis protein. Vincristine Vinca alkaloid diekstrak dari tanaman Catharanthus rosea. Diberikannya efek terapi pada sel dengan mengganggu mikrotubulus dari serat gelendong mitosis, menyebabkan penangkapan siklus sel metaphasic. Pengubah respon biologis Pengubah respon Biologis menekan sel-sel kekebalan yang terlibat dalam MALT. PrednisoneDimetabolisme oleh hati untuk prednisolon metabolit aktif. Mengikat secara ekstensif untuk albumin dan transcortin. Sebagian terikat melintasi membran sel dan berikatan dengan reseptor sitoplasmik spesifik, menginduksi respon dengan memodifikasi transkripsi dan, akhirnya, sintesis protein. Prednisolon selanjutnya dimetabolisme menjadi senyawa yang tidak aktif. Digunakan sebagai komponen dari kombinasi kemoterapi CHOP rejimen. FludarabineAnalog nukleotida vidarabine diubah menjadi 2-fluoro-ara-A yang masuk sel dan terfosforilasi untuk membentuk metabolit aktif 2-fluoro-ara-ATP, yang menghambat sintesis Deoxyribonukleat (DNA).

EtoposidMenghambat topoisomerase II dan menyebabkan kerusakan DNA untai, menyebabkan proliferasi sel untuk menangkap di bagian akhir G2 S atau awal dari siklus sel. MitoxantroneMenghambat proliferasi sel oleh DNA topoisomerase II terinterkalasi. BleomycinGlycopeptide antibiotik yang menghambat sintesis DNA. Untuk ukuran paliatif dalam pengelolaan beberapa neoplasma. KlorambusilAlkylates dan lintas-link untai DNA, menghambat replikasi DNA dan transkripsi Ribo nucleat acid (RNA).49

2.11.2.3. Antibodi monoklonalAntibodi monoklonal rekayasa genetika chimeric murine / antibodi monoklonal manusia diarahkan terhadap protein yang terlibat dalam inisiasi siklus sel. Antibodi anti-CD20 monoklonal, telah dilaporkan untuk mencapai remisi pada pasien dengan MALT lambung dengan kondisi yang baik tidak responsif terhadap terapi anti H. pylori atau yang tidak terinfeksi H. pylori. RituximabRekayasa genetika chimeric murine / antibodi monoklonal manusia ditujukan terhadap antigen CD20 yang ditemukan pada permukaan limfosit B normal dan ganas. Antibodi adalah imunoglobulin IgG1-kappa mengandung cahaya dan murine berat rantai urutan variabel wilayah dan manusia urutan wilayah konstan.51

2.11.3. Terapi radiasiSerupa dengan kemoterapi, efikasi dari radioterapi lokal tidak diteliti secara luas untuk mengatasi limfoma MALT. Namun, Pada studi minimal di Amerika 17 pasien dengan stage I-II limfoma MALT lambung tanpa ada bukti infeksi dari H. pylori atau dengan limfoma persisten setelah diberikan antibiotik. Keduanya ditatalaksanan dengan radiasi saja (1,5 Gy fraksinasi dalam 4 minggu diberikan didaerah perut dan kelenjar getah bening sekitar, dengan total dosis rata-rata 30 Gy). Didapatkan hasil yang cukup menjanjikan dengan hasil biopsi 100 persen mengalami resolusi komplit (dengan follow up selama 27 bulan).43 kemanjuran terapi radiasi untuk MALT lambung telah dibuktikan dalam beberapa percobaan kecil. Pasien dengan MALT lambung yang akan menerima manfaat maksimal dari terapi radiasi adalah mereka yang masih berada di wilayah yang terbatas yang dapat dimasukkan dalam bidang pengobatan radiasi tunggal dan yang kasusnya pengobatan antibiotik telah gagal. Pengobatan dengan terapi radiasi telah mencapai remisi jangka panjang ( 8 y dalam satu seri) pada pasien dipilih dengan MALT lambung. dosis optimal, karakteristik pasien, dan peran dalam pengobatan armamentarium untuk MALT lambung tidak baik digambarkan, tetapi dosis yang dianjurkan secara umum adalah di kisaran 3000-3600 cGy. Radioterapi mungkin sangat efektif untuk MALT jaringan lunak orbital. Perhatian diperlukan pada pasien dengan infiltrasi tumor ke dalam serosa; pengobatan yang berhasil dapat menyebabkan perforasi lambung, yang memerlukan intervensi bedah segera. keganasan sekunder dapat terjadi pada sebagian kecil pasien MALT lambung dengan terapi radiasi.48

2.11.4. Terapi bedah Pembedahan memang cukup luas digunakan pada beberapa tahun lalu. Cogliati melaporkan review histology dari limfoma MALT grade rendah ( 48 pasien dengan stage IE dan 21 dengan stage IIE): 45 pasien menjalani pembedahan saja; 12 pasien menjalani pembedahan dan adjuvant kemoterapi; 11 pasien menjalani pembedahan dan radiasi; dan 1 pasien menjalani pembedahan, kemoterapi dan radioterapi. Dan didapatkan angka harapan hidup 5-tahun sebesar 91% (95% untuk stage IE dan 82 % untuk stage IIE).48 Pembedahan memiliki kegunaan penting meskipun perannya terbatas dalam pengobatan MALT lambung. Morbiditas dikaitkan dengan gastrektomi parsial atau total yang cukup besar, dan tidak diperlukan, dalam banyak kasus. Efektivitas antibiotik, kemoterapi, dan terapi antibodi monoklonal telah secara signifikan mengurangi kebutuhan untuk dilakukan prosedur ini. Demikian pula, debulking jarang dilakukan. Pembedahan untuk MALT nongastrointestinal sebagian besar digunakan untuk Excisional biopsi paru-paru atau jaringan lunak orbital. Kehadiran penyakit mikroskopis di situs lain dan kemanjuran terapi lainnya telah membuat terapi bedah merupakan ajuvan daripada komponen kuratif pengobatan.49

Pada pasien dengan infeksi H. pylori dalam hubungannya dengan MALT, MALT terutama lambung, terapi baris pertama adalah pengobatan untuk infeksi H. Pylori. Pada pasien dengan tingkat rendah MALT yang tidak terinfeksi H. pylori atau yang MALT tidak berespon terhadap pengobatan H. pylori, pilihan pada pasien tanpa gejala meliputi observasi terhadap intervensi aktif. Jika pengobatan diperlukan, perawatan yang sama dengan yang digunakan untuk NHL tingkat rendah. Contohnya adalah satu-agen terapi seperti klorambusil, siklofosfamid, fludarabine, atau rituximab. Kombinasi agen kemoterapi dengan atau tanpa rituximab juga dapat digunakan. Pasien dengan MALT sel besar diperlakukan dengan kemoterapi kombinasi (biasanya regimen CHOP), dengan atau tanpa rituximab.50

Gambar 14. Penatalaksanaan non gastric MALT36

2.12. Perawatan Rawat Jalan Selanjutnya Pasien dengan MALT harus terus menerima pemeriksaan serial untuk meningkatkan frekuensi selama beberapa tahun setelah berhasil menyelesaikan terapi.

Gambar 15. Follow up endoskopi.36

2.13. Prognosa Secara umum, MALT tingkat rendah adalah neoplasma indolen dengan prognosis yang cukup baik. MALT yang tidak dibasmi oleh pengobatan infeksi H. pylori tidak dapat disembuhkan tetapi berhubungan dengan kursus panjang. Meskipun grade intermediate, diffuse, MALT sel B besar adalah keganasan yang lebih agresif, tingkat penyembuhan mungkin mencapai 90% untuk stadium penyakit IE dan sekitar 30-40% untuk tahap IIIE luas atau penyakit ive. Hasil-hasil ini mirip dengan non-MALT menengah kelas NHL. MALT Lambung memiliki prognosis tahap-dependen. Tingkat kelangsungan hidup untuk penyakit stadium IE adalah 93% pada 5 tahun dan 58% pada 10 tahun jangka panjang respon terhadap anti H. pylori pengobatan sendiri telah dilaporkan.. Nongastrointestinal MALT yang paling umum di kepala dan leher, adneksa mata, dan paru-paru. Beberapa penelitian kecil telah melaporkan bahwa observasi saja mungkin tepat pada pasien tertentu dengan MALT adneksa mata. Prognosis tergantung pada grade tumor, dengan kelangsungan hidup jangka panjang mungkin bagi pasien dengan tumor grade rendah. Namun, mencapai penyembuhan lebih sulit pada pasien dengan MALT dalam stadium lanjut. Gunakan Indeks prognosis Internasional - dengan mempertimbangkan usia, Ann Arbor tahap, laktat dehidrogenase (LDH) tingkat, jumlah situs ekstranodal, dan status kinerja - telah lebih baik ditandai rendah, menengah, dan kelompok berisiko tinggi. Tingkat ketahanan hidup lima tahun dalam kelompok-kelompok ini 99% untuk resiko rendah; 85-88%, menengah kelompok berisiko, dan 72%, untuk kelompok berisiko tinggi. Pasien dengan stadium awal MALT mungkin dapat disembuhkan dengan kemoterapi. Risiko dan manfaat terapi bedah atau radiasi untuk MALT harus dipertimbangkan sebelum melanjutkan.543