Mammary cells yang mengekspresi ER mewakili kelompok minoritas jaringan payudara normal. Maintanance jaringan payudara memerlukan proliferasi dan diferensiasi terkontrol sel-sel punca payudara yang tidak mengekspresi ER- . Beberapa sel punca secara temurun membawa pengekspresian ER- ketika mereka berdiferensiasi, namun mekanisme akuisisi ER- tetap tidak diketahui hingga baru-baru ini. Aksi estrogen pada kelenjar payudara dimediasi melalui aksinya pada sel-sel stromal yang mengekspresi ER (ER-expressing stromal cells) atau kelompok minoritas sel-sel payudara yang mengekspres ER- ; efek ini kemudian diamplifikasi lewat mekanisme parakrin lokal menggunakan faktor-faktor pertumbuhan berbeda (Morani et al. 2008). Peran dari mutasi-mutasi BRCA1/2 dalam kanker payudara telah mapan beberapa tahun lalu (Miki et al. 1994, Wooster et al. 1995). Kanker-kanker payudara dengan BRCA1 termutasi (BRCA1-mutated breast cancers) ditandai oleh ketiadaan ER, reseptor progesteron, dan ekspresi HER2, medullary histologic type, onset usia muda, tingkah laku klinik agresif dengan predileksi viseral. BRCA1 merupakan satu gen penekan tumor multifungsi yang memainkan peran major dalam pengaturan nasib punca/progenitor (Liu et al. 2008). Lebih lanjut, tipe-liar (wild-type) BRCA1 dan Oct1 adalah perlu bagi pengekspresian ER- sementara BRCA1 termutasi mengawali ke satu pengekspresian ER- yang kurang (Hosey et al. 2007). Karena BRCA1 dapat ditenangkan (silenced) pada pasien-pasien dengan bentuk-bentuk sporadik kanker payudara dengan hipermetilasi (Wei et al. 2005) atau mutasi-mutasi spesifik (John et al. 2007), adalah memungkinkan bahwa disregulasi dari BRCA1 atau komponen-komponen lain dari jalur ini dalam sel-sel punca payudara adalah bertanggung jawab bagi banyak hal yang disebut triple-negative breast cancers dan tingkah laku agresif khas mereka secara tipikal lebih melibatkan metastase viseral dari pada metastase tulang. Kalau tidak demikian, bila kanker payudara muncul dalam sel-sel progenitor yang berdiferensiasi yang telah secara temurun membawa pengekspresian ER- , program-program berbeda akan sepertinya dapat mengakses ke sel-sel ini yang memiliki potential untuk meningkatkan kecenderungan sel-sel ini untuk bermetastase ke tulang.

 

Fase metastasis

Metastasis menuju ke tulang merupakan hal yang kerap terjadi pada kanker payudara, beberapa diantaranya disertai komplikasi lain seperti simtoma hiperkalsemia, pathological fractures atau spinal cord compression.[1] Metastasis demikian bersifat osteolitik, yang berarti bahwa osteoklas hasil induksi sel kanker merupakan mediator osteolisis dan mempengaruhi diferensiasi dan aktivitas osteoblas serta osteoklas lain hingga meningkatkan resorpsi tulang.

Tulang merupakan jaringan unik yang terbuat dari matriks protein yang mengandung kalsium dengan kristal hydroxyappatite sehingga mekanisme yang biasa digunakan oleh sel kanker untuk membuat ruang pada matriks ekstraselular dengan penggunaan enzim metaloproteinase matriks tidaklah efektif. Oleh sebab itu, resorpsi tulang yang memungkinkan invasi neoplastik terjadi akibat interaksi antara sel kanker payudara dengan sel endotelial yang dimediasi oleh ekspresi VEGF.VEGF merupakan mitogen angiogenik positif yang bereaksi dengan sel endotelial. Tanpa faktor angiogenik negatif seperti angiostatin, sel endotelial yang berinteraksi dengan VEGF sel kanker melalui pencerap VEGFR-1 dan VEGFR-2, akan meluruhkan matriks ekstraselular, bermigrasi dan membentuk tubulus.