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FARMACO QUIMICA II

UNIVERSIDAD ANDRÉS BELLO FACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE QUÍMICA Y FARMACIA

FARMACOQUIMICA II

GUÍA GENERAL PARA EL TRABAJO EN LABORATORIO

Un laboratorio de prácticos de Fármaco Química es un lugar potencialmente peligroso por la manipulación de sustancias y el trabajo con equipos y cristalería, por lo cual deben regir ciertas reglas para el adecuado trabajo en el mismo. Teniendo en cuenta que el primer objetivo de toda experiencia debe ser su realización de modo seguro, se han estipulado una serie de normas y cuidados que debemos tener en cuenta para lograr el desarrollo adecuado de las prácticas. A continuación se describen las CONDICIONES DE TRABAJO EN EL LABORATORIO, NORMAS BASICAS Y PRINCIPALES RIESGOS que debemos tener en cuenta.

CONDICIONES DE EVALUACION1. La asistencia al curso teórico – práctico es obligatoria. Sólo se podrá recuperar 1

laboratorio si la falta ha sido justificada mediante certificado. 2. Para tener derecho a aprobar la parte teórico - práctica del curso es requisito contar con el

100% de asistencia a los laboratorios y talleres. 3. El trabajo de laboratorio se llevará a cabo en grupos de no más de tres personas.4. Es imprescindible que previo a cada laboratorio el alumno haya estudiado detalladamente

la práctica que va a llevar a cabo, conociendo el fundamento teórico de la misma. En cada práctico se detallan las materias a evaluar.

5. En el caso de tratarse de una actividad práctica, el respectivo informe debe entregarse indefectiblemente en la siguiente semana de laboratorio.

6. El examen de laboratorio consistirá en una prueba de opción múltiple y/o desarrollo que contemple todos los aspectos de los laboratorios y talleres realizados.

7. El alumno que obtenga una nota inferior a 4,0 ptos en la parte práctica, se considerará reprobado en la materia.

NORMAS BÁSICAS DE TRABAJO EN LA ELABORATORIO1. Use siempre delantal de laboratorio, gafas de seguridad y guantes.2. Lleve siempre su cabello recogido o la barba afeitada, zapatos cómodos y pantalones3. Evite el consumo de bebidas y alimentos en el laboratorio.4. Lávese las manos antes de abandonar el laboratorio.5. Nunca se debe oler, inhalar o probar un producto químico.6. Manipule los reactivos químicos, con pipetas, pinzas o espátulas cuando así se requiera.7. Deje limpio y ordenado el puesto de trabajo al finalizar la experiencia. Consultar con el/la

profesora la manera más adecuada de limpiar el material utilizado.8. No tire sólidos, ni materiales por el desagüe. Los residuos se depositan en lugares

dispuestos para tal efecto.9. Nunca retorne exceso de reactivo al recipiente original10. En caso de duda sobre cualquier aspecto de un procedimiento a realizar hay que

preguntar antes de continuar con la experiencia.

MUY IMPORTANTE: Se deben identificar donde están los elementos de seguridad del laboratorio (extintores, alarmas, salidas, duchas de emergencia y lavaojos, etc.)

FARMACOQUIMICA II

RIESGOS MÁS COMUNES

FUEGO O EXPLOSIONES.Uno de los riesgos más importantes en el laboratorio es la aparición de fuego. Esta situación en general va asociada a la manipulación de productos orgánicos volátiles e inflamables (solventes y aceites esenciales) cerca a fuentes de calor como llamas o mantas de calentamiento. Igualmente es común manipular compuestos que reaccionan violentamente con el agua como los metales (sodio, potasio), hidruros (LiAlH4, NaH, DIBAL) y organometálicos de litio y magnesio (como el RLi, RMgX) por lo tanto se requiere de una cuidadosa manipulación de los mismos, evitando su exposición a la humedad (solventes húmedos principalmente) y siempre se hace necesario su neutralización antes de ser desechados en el recipiente destinado para tal fin (Ver Bidones en la entrada del laboratorio).

CORTES PRODUCIDOS POR EL MATERIAL DE VIDRIO.Para evitar rupturas de material y cortes es importante sujetar adecuadamente el material utilizado con las pinzas correspondientes. Recuerda que el vidrio no es muy flexible y que si se aprietan demasiado las pinzas acabará por romperse. Hay que ser especialmente cuidadoso cuando se lava el material de vidrio. No lave material de vidrio con los guantes puestos, ya que este es muy resbaloso lo que pondría en riesgo el equipo y su salud física.En caso de ruptura de material de vidrio no hay que precipitarse y hay que ser cuidadoso en la recogida de los fragmentos.Hay que utilizar adecuadamente los embudos de extracción. Si se agita de modo continuado sin liberar la presión, de vapores generados podrían reventar el embudo.

PRODUCTOS QUÍMICOS CORROSIVOS.Los productos corrosivos ocasionan quemaduras por contacto con la piel. Por lo tanto hay que utilizar los guantes cuando se manipulen. Además en el laboratorio se debe utilizar en todo momento gafas de seguridad. Los productos corrosivos más comunes en el laboratorio son ácidos y bases concentradas aunque muchos productos orgánicos incluyendo disolventes también lo son.Si a pesar de todo un producto corrosivo cae sobre la piel, como norma general conviene lavar con abundante agua durante varios minutos. Si cae en los ojos puede utilizarse el ‘lavaojos’ que debe encontrarse en las cercanías o en el interior del laboratorio. Si después del lavado persiste la irritación es conveniente visitar al médico.

PRODUCTOS QUÍMICOS TÓXICOS Y MUTÁGENOSHay muchos compuestos orgánicos, especialmente los nitrogenados, que son tóxicos o incluso mortales si se ingieren en pequeñas cantidades. La principal regla de seguridad a este respecto es que nunca se debe ingerir o llevar a la boca ningún compuesto. Esto incluye no tocarse los labios o la cara mientras se estén utilizando guantes. De igual manera, debe evitarse abrir puertas y en general tocar con las manos cualquier lugar de uso común mientras se utilizan guantes, los cuales deben ser desechados inmediatamente después de ser utilizados.Antes de realizar cualquier experimento hay que ser especialmente consciente de la toxicidad de los productos que se van a manejar. Para ello deben consultarse las etiquetas de los productos o los catálogos disponibles. En cualquier caso si no se dispusiera de información por tratarse de un compuesto nuevo o no estudiado hay que minimizar la exposición a los vapores de todos los compuestos orgánicos, incluyendo los que tienen olores agradables, mediante el trabajo en la campana.

FARMACOQUIMICA II

SOLVENTESNo calentar un disolvente inflamable en las proximidades de una llama. El éter se inflama con facilidad. Su uso requiere especial cuidado. Los disolventes orgánicos se calentarán a través de una placa calefactora o baño de aceite o silicona. No calentar nunca un montaje cerrado. No llenar nunca las pipetas succionando con la boca. Evitar el uso de disoluciones contaminadas o sospechosas.

EL USO DE CAMPANA DE EXTRACCIÓN Las operaciones con productos químicos que sean tóxicos y volátiles, lacrimógenos, irritantes o en las que se genere algún gas nocivo se deben realizar siempre bajo campana, que a lo largo de cada práctica siempre debe estar en funcionamiento

SE ADJUNTA FICHA COMPLETA DE SEÑALÉTICA DE SEGURIDAD PARA LA LABORATORIO

FARMACOQUIMICA II

ACTVIVIDAD PRÁCTICA

Durante la práctica de laboratorio en sí y en la confección de cada informe de actividades prácticas se deben tener en cuenta los siguientes ítems:

CUADERNO DE LABORATORIO:

Para llevar a cabo un informe completo de laboratorio, se requiere de un cuaderno de laboratorio en el que quede reflejado el experimento realizado, de modo que su lectura permita reproducir con éxito el procedimiento descrito.

Tener EN CUENTA HACER UNA DESCRIPCIÓN DETALLADA:1. Pesos deben ser los que se obtienen en la balanza y no su redondeo2. Tiempos de reacción 3. Temperatura. 4. Accidentes de trabajo o pérdidas de material 5. Mecanismo de reacción química (cambios de temperatura, color, precipitados etc).6. Cálculos realizados

La parte referente a los procedimientos experimentales del cuaderno debe completarse exclusivamente durante la estancia en el laboratorio y deben incluir todos los cálculos realizados.

PARTES DEL TRABAJO PRÁCTICO EN EL LABORATORIO:

1) DIAGRAMA DE FLUJO (SIN ESTE NO SE PERMITE ENTRAR AL PRÁCTICO Y SE DESCUENTA -0,5 PTOS DEL INFORME)

2) Explicación del profesor3) Desarrollo del práctico4) Respuestas a preguntas del profesor 5) Preparación del INFORME DE LABORATORIO

El informe de laboratorio se entrega la semana del próximo práctico escrito a mano.

Se adjunta planilla para la confección del INFORME DE LABORATORIO

FARMACOQUIMICA II

PLANILLA INFORME DE LABORATORIO DE FARMACO QUÍMICA II

Laboratorio Nº Título del práctico

Integrantes Sección

Fecha

1.- ObjetivosA)

B)

2.- Reacción involucrada

3.- Datos experimentales (Tablas y Gráficos)

4.- Cálculos y resultados

5.- Discusión

6.- Conclusión

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Calendario de Actividades PrácticasFQ II 2do semestre

2015SEMANA FECHA TEMA

1Semana del 24-29/08

Grupos SECCIÓN 1PRÁCTICO 1

DOSIFICACIÓN DE NACl EN SUERO FISIOLÓGICO: VOLUMETRÍA POR ARGENTOMETRÍA

2Semana del 31- 05/09

Grupos SECCIÓN 2PRÁCTICO 1

DOSIFICACIÓN DE NACl EN SUERO FISIOLÓGICO: VOLUMETRÍA POR ARGENTOMETRÍA

3Semana del 7-12/09

Grupos SECCIÓN 1 PRÁCTICO 2INTERACCIONES Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS SOBRE SNA

4 Semana del 14-19/09 SEMANA FIESTAS PATRIAS

5Semana del 21-26 / 09

Grupos SECCIÓN 2 PRÁCTICO 2INTERACCIONES Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS SOBRE SNA

6Semana del 28-03/10

Grupos SECCIÓN 1 PRÁCTICO 3SÍNTESIS DE PROPANOLOL (PARTE 1)

7Semana del 05-10/10

Grupos SECCIÓN 2 PRÁCTICO 3SÍNTESIS DE PROPANOLOL (PARTE 1)

8 Semana del 12-17/10 LUNES 12 FERIADO- 15, 16 Y 17 WORKSHOP 2015

9Semana 19 – 24/10Grupos SECCIÓN 1 PRÁCTICO 4

SÍNTESIS DE PROPANOLOL (PARTE 2)

10Semana del 26-31/10

Grupos SECCIÓN 2 PRÁCTICO 4SÍNTESIS DE PROPANOLOL (PARTE 2)

11Semana del 02-07/11

Grupos SECCIÓN 1PRÁCTICO 5

VALORACIÓN DE FUROSEMEIDA POR ESPECTROFOTOMETRÍA UV

12Semana 09-14/11Grupos SECCIÓN 2 PRÁCTICO 5

VALORACIÓN DE FUROSEMEIDA POR ESPECTROFOTOMETRÍA UV

13 Semana 16-21/11 RECUPERATIVOS

14 Semana 23-28/11 EXAMEN DE LABORATORIO

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PRÁCTICO 1

DOSIFICACIÓN DE NaCl EN SUERO FISIOLÓGICO: VOLUMETRÍA POR ARGENTOMETRÍA

El cloruro de sodio es esencial para la salud humana, preserva el balance ácido-base de la sangre, colabora en la absorción de potasio, contribuye con la habilidad de la sangre de transportar dióxido de carbono. Se recomienda una ingesta diaria para un adulto de 750 a 3500mg/día de cloruro de sodio.

La producción de sueros conteniendo cloruros para su administración por vía intravenosa requiere de un control estricto del contenido de cloruros. Si el contenido de cloruro fuera inadecuado se podría producir un desbalance iónico en el paciente lo cual le podría provocar la muerte.

La determinación de cloruros puede llevarse a cabo por medio de métodos argentométricos; la argentometría es un método de análisis por precipitación en donde se utiliza una solución de AgNO3 . Los métodos argentométricos más conocidos son los de Mohr, Volhard y Fajans.

El método de Fajans consiste en valorar con una solución de nitrato de plata, una solución de la muestra conteniendo cloruros. A medida que se deja caer de la bureta la solución de nitrato de plata y se supera el valor de Kps para el cloruro de plata se forma el precipitado de color blanco según la siguiente reacción:

Ag+ + Cl- AgCl

En el método de Fajans la detección del punto de equivalencia se lleva a cabo por medio del uso de uso de fluoresceína como indicador. Este es un indicador de adsorción el cual no da color a la solución sino en la superficie del precipitado. El punto final de la titulación está dado por la aparición del color rosado debido a la formación de fluoresceinato de plata en la superficie del precipitado de AgCl.

Objetivos

Determinar la concentración de cloruro en suero fisiológico por volumetría de precipitación

Comprobar la aplicación de una técnica volumétrica clásica sencilla para el cálculo del contenido de anión cloruro en una solución acuosa.

Evaluar el empleo del nitrato de plata como reactivo titulante y la determinación del punto final visual por aparición de un precipitado coloreado.

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Materia a evaluar:Valoración por precipitación. Conceptos de valoraciones como patrón primario, indicador, punto de equivalencia y punto final. Determinar por medio de cálculo gastos teóricos. Cálculo y determinación de concentración. Características químicas y físicas de suero fisiológico.

Parte Experimental

a) Titulación del reactivo AgNO3

Pesar 100 mg de NaCl patrón primario necesario para estandarizar la solución de AgNO3

Trasvasar la cantidad calculada en el punto anterior a un matraz Erlenmeyer, adicionar 100 ml de agua miliQ.

Adicionar 0,5 ml de solución de fluoresceína sódica. Titular con la solución de AgNO3 hasta la aparición de una tonalidad rosada en la

superficie del precipitado.

b) Determinación del contenido de NaCl en la solución de suero fisiológico. Transferir cuantitativamente a un matraz Erlenmeyer una ampolla de suero fisiológico

al 0,9% De ser necesario agregar agua miliQ para completar los 10 ml Adicione 0,5 ml de fluoresceína sódica. Valorar con AgNO3 0,1 N hasta que la mezcla adquiera un leve color rodado punto final.

NOTA: Para lograr una respuesta eficiente es necesario mantener el precipitado finamente disperso lo que se logra con una buena agitación, de modo que el cambio de color de verde amarillento a rosa se observe en toda la solución.

Preguntas:1. ¿Cuáles son los requisitos que debe de cubrir una sustancia para que se pueda considerar

como patrón primario?2. ¿Cuál es la importancia de la valoración de soluciones? ¿Qué es preferible utilizar para

estandarizar una solución normal, un patrón primario o una solución tipo? Dé sus razones.3. ¿Qué compuesto se forma en el punto final del método Fajans (de la valoración)?4. ¿Por qué se usó la solución de AgNO3 como titulante? 5. ¿Qué limitaciones tiene el método de Fajans en la determinación de cloruros?6. ¿Qué otros métodos existen para determinar cloruros?

ReferenciasFarmacopea USP XXIIFarmacopea BP 80Skoog West. Química Analítica Cuantitativa.Harris, D.C., Quantitative Chemical Analysis, 1998. W H Freeman & Co., 5th editionChristian, G. D. Analytical Chemistry., 1993. John Wiley & Sons; 5th edition

PRÁCTICO 2

FARMACOQUIMICA II

Taller: INTERACCIONES Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS SOBRE SNA

1.- Indique que criterios de modificación molecular que se han utilizado para el diseño de las

siguientes parejas de fármacos. A la vista de las limitaciones asociadas al uso terapéutico de la

acetilcolina como agente muscarínico (imposibilidad de administración oral y vida media corta),

debido a su elevada inestabilidad por hidrólisis, se procedió al diseño de análogos estructurales de

la acetilcolina.

Justifica su utilidad como agonistas muscarínicos.

2.- Durante la degradación metabólica de la anfetamina (1-fenilpropan-2-amina) se origina 1- fenilacetona.

a) Proponga dos rutas metabólicas diferentes que expliquen esta transformación.

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b) La fentermina es un análogo de la anfetamina, pero entre sus metabolitos no se

encuentra la 1-fenilacetona. Explique esta diferencia.

c) Otro metabolito de la anfetamina es el 1-fenil-2-nitropropano. ¿Cuál es el mecanismo de

su formación?

3.- La hidrólisis enzimática de la acetilcolina es el principal proceso de degradación que sufre dicho

neurotransmisor. En la figura 1 muestra el entorno del centro activo donde se produce dicha

hidrólisis.

a) Señale sobre la figura 2 el tipo de interacciones intermoleculares que se producen entre la

acetilcolina y los restos de aminoácidos allí presentes.

Figura 2

b) Sobre el esquema (Figura 1) del mecanismo de la hidrólisis de la acetilcolina, indique mediante el uso de flechas curvas la formación y ruptura de enlaces de las transformaciones químicas.

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Figura 1

4.- La tubocurarina es un alcaloide contenido en el curare, que presenta actividad como

bloqueador de los receptores nicotínicos. El atracurio es un análogo sintético de la tubocurarina

que experimenta un metabolismo rápido que permite su uso por administración intravenosa como

coadyuvante de la anestesia. La desactivación controlada se basa en una eliminación de Hofmann,

proceso muy favorable incluso a pH fisiológico debido a que el carácter electrón-atrayente del

grupo éster, aumenta considerablemente la acidez de los protones de la posición β, responsables

del inicio del proceso de eliminación (Figura 3). ¿En qué categoría incluirías el atracurio: fármaco

blando o profármaco?

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Figura 3

5.- Las ariloxipropanolaminas constituyen un extenso grupo de fármacos bloqueadores

β-adrenérgicos. Su síntesis se lleva a cabo por la reacción entre un arilóxido y epiclorhidrina,

seguido de apertura del epóxido resultante con una amina, como se ilustra para la síntesis del

propranolol.

Explique el esquema de Síntesis general de ariloxipropanolaminas y su aplicación a la obtención de

propranolol

La reacción entre un fenóxido y epiclorhidrina es un proceso más complejo de lo que a primera vista pudiera parecer. Si tenemos en cuenta la reactividad de la epiclorhidrina con nucleófilos, la formación del intermedio A (Figura 4) puede tener lugar a través de dos mecanismos diferentes:

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a) apertura del epóxido y desplazamiento intramolecular (c ) de cloruro por parte del alcóxido intermedio.

b) sustitución nucleófila del cloruro por el ion fenóxido.

Reactividad de la epiclorhidrina con fenóxidos: EXPLIQUE ESTA REACTIVIDAD.

Figura 4

6.- Indica sobre la misma figura el nombre de los diferentes tipos de unión de la adrenalina con el receptor adrenérgico.

Figura 5

7.- La metantelina es un antagonista de la acetilcolina, que compite con ésta por el receptor

muscarínico. Indica los diferentes tipos de uniones (iónicas, ión-dipolo, dipolo-dipolo, enlace de

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hidrógeno, van der Waals) de la metantelina con dicho receptor, en las zonas indicadas con las

flechas.

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PRÁCTICO 3 SÍNTESIS Y PURIFICACIÓN DEL PROPANOLOL (PARTE 1)

Las ariloxipropanolaminas constituyen un extenso e importante grupo de fármacos bloqueadores β–adrenérgicos o β–bloqueantes muy utilizados en el tratamiento de la hipertensión, las arritmias, algunas formas de angina y ciertos tipos de ansiedad. Todos poseen un anillo aromático, un grupoalquil amino terminal que presenta un sustituyente voluminoso para asegurar la afinidad por los receptores β y un carbono asimétrico en la cadena lateral, que es muy importante para el mantenimiento de sus acciones farmacológicas. La actividad β bloqueante sólo presente en el enantiómero (S). Los estereoisomeros (R), son agentes estabilizantes de membrana sin actividad antagonista β. La compañía holandesa DSM ha desarrollado un proceso quimioenzimático para la preparación de estos bloqueadores β– adrenérgicos. Dentro de los fármacos β bloqueadores de estructura ariloxipropanolaminas se encuentran:

El propranolol (propanolol) es un β-bloqueador que inactiva los receptores beta presentes principalmente en el corazón y pulmones. Al bloquear estos receptores previene la acción de la noradrenalina y la adrenalina presentes de manera natural en el cuerpo.

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Bloquear los receptores-β ayuda a la disminución del ritmo cardiaco previniendo las arritmias cardiacas y disminuyendo la presión arterial, por lo que es un medicamento ampliamente empleado para el control de la hipertensión arterial.Un efecto inesperado fue notado recientemente en pacientes con periodos prolongados de consumo de este medicamento, cual es la capacidad de disminuir seriamente de la memoria, los malos recuerdos asociados con hechos traumáticos, lo que abre las puertas a una clase completamente nueva de medicamentos. 1.0 g de propranolol del 99% (mezcla de isómeros) es vendido por Sigma-Aldrich en US 27.80.

Síntesis

Objetivos

Sintetizar propanolol, mediante la formación del α-naftoato ( α-naftóxido) Realizar seguimiento de la reacción mediante CCF Emplear la técnica de recristalización para purificar el propanolol y verificar la pureza del

producto recristalizado utilizando la medición del punto de fusión. Caracterizar el propanolol obtenido empleando ensayos de identificación de grupos

funcionales como es el reactivo Dragendorff

Materia a evaluarRelación estructura actividad de las ariloxipropanolaminasFundamentación de técnicas y aspectos químicos involucrados en el procedimiento experimental.Reacciónes del cambio químico de la preparación. Reacción de sustitución SN2 Reactividad de la epiclorhidrina con nucleófilos. . Fundamentos de cromatografía en capa fina (CCFf). Soportes cromatográficos. Definición y significado del parámetro Rf. Técnicas de separación y purificación: extracción liquido-líquido y recristianización. Separación acido-base de compuestos orgánicos. Agentes desecantes. Identificación de grupos funcionales como es el reactivo Dragendorff.

Parte experimental

Síntesis de Propranolol (EN DOS PRÁCTICOS O PARTES)

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1. Preparación de glicidil-α-naftiléter (PARTE 1)

En un balón de 100ml o 50ml se mezclan 0,5 g 1-naftol, 1g de KOH y dimetilsulfoxido (15 ml) y la mezcla se agita por 20 minutos (tape el balón). Al cabo de este periodo se adiciona gota a gota 0,8 ml de epiclorhidrina y la mezcla se calienta (65°-70°C) por 2 horas. La reacción se sigue por cromatografía en capa fina (fase móvil = hexano: acetato de etilo /70: 30).Se enfría la mezcla y se vierte en un embudo de decantación y particione la mezcla entre agua (25ml) y diclorometano o cloroformo (25ml). Separe la fase inferior (fase orgánica) en un erlenmeyer. La fase superior se extrae con diclorometano o cloroformo (2x25ml). En cada extracción separe las fases.Los extractos orgánicos se transfieren a un embudo de decantación y son lavados con 25ml NaOH al 10% (separe las fases) y agua (1x25ml), separe las fases. Los extractos orgánicos son secados con sulfato de sodio durante 10 minutos.La fase orgánica seca se filtra a través de un filtro de pliegues a un balón previamente masado y se evapora en rotavapor. Mase el balón con el producto obtenido. Determiné los gramos y rendimiento del producto crudo.

IMPORTANTE: DEBE GUARDAR EL PRODUCTO OBTENIDO PARA UTILIZAR EN EL PRÓXIMO PRÁCTICO CORRESPONDIENTE A LA SEGUNDA PARTE DE LA SÍNTESIS DE PROPANOLOL

PRÁCTICO 4 SÍNTESIS Y PURIFICACIÓN DEL PROPANOLOL (PARTE 2)

En este práctico se trabajará con el producto obtenido en el práctico anterior.

FARMACOQUIMICA II

Objetivos

Sintetizar propanolol, mediante la formación del α-naftoato (α-naftóxido). Realizar seguimiento de la reacción mediante CCF Emplear la técnica de recristalización para purificar el propanolol y verificar la pureza del

producto recristalizado utilizando la medición del punto de fusión. Caracterizar el propanolol obtenido empleando ensayos de identificación de grupos

funcionales como es el reactivo Dragendorff

Materia a evaluarRelación estructura actividad de las ariloxipropanolaminasFundamentación de técnicas y aspectos químicos involucrados en el procedimiento experimental.Reacciónes del cambio químico de la preparación. Reacción de sustitución SN2 Reactividad de la epiclorhidrina con nucleófilos. . Fundamentos de cromatografía en capa fina (CCFf). Soportes cromatográficos. Definición y significado del parámetro Rf. Técnicas de separación y purificación: extracción liquido-líquido y recristianización. Separación acido-base de compuestos orgánicos. Agentes desecantes. Identificación de grupos funcionales como es el reactivo Dragendorff. Parte experimental

2. Preparación de propranolol (PARTE 2)

En un balón de 50 ml o 100 ml transfiera el glicidil-α-naftiléter obtenido anteriormente con 2 ml de metanol y adicione un exceso de isopropilamina (considere que para 0,2 g producto se emplean 4 ml de isopropilamina). Agregue núcleos de ebullición y conecte el balón a un refrigerante (conecte las mangueras y el agua) y la mezcla refluye por 2 horas. La reacción se sigue por cromatografía en capa fina (fase móvil = hexano: acetato de etilo /70: 30) y utilice el producto obtenido en el paso 1 para hacer este seguimiento y revele con reactivo Dragendorff. Al cabo de este periodo concentre la mezcla en un rotavapor. El residuo se agita con HCl 2M (30 ml) por 10 minutos. La mezcla se enfría en hielo y se lleva a pH básico (12-13) con KOH 3M, con agitación contante. Se observa una turbidez.Se vierte la mezcla a un embudo de decantación y se extrae con acetato de etilo 20 ml, se separe la fase inferior (fase acuosa) y la fase superior (fase orgánica) transfiérala a un Erlenmeyer. La fase acuosa se extrae dos veces más con acetato de etilo (20 ml), recuerde separar las fases en cada extracción. Los extractos orgánicos son secados con sulfato de sodio durante 10 minutos.

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La fase orgánica seca se filtra a través de un filtro de pliegues a un balón previamente masado y se evapora en rotavapor. Mase el balón con el producto obtenido. Determiné los gramos y rendimiento del producto crudo. Realice una CCF utilizando su producto obtenido y propranolol como referencia y revele con reactivo Dragendorff.

Preguntas

1. Proponga en el mecanismo de este tipo de reacción2. Proponga la síntesis de otro de los fármacos del grupo. Ponga un ejemplo.3. ¿Cómo se puede purificar el producto final? Explique4. Observe y compare los espectros IR de 1-naftol y propanolol, en cuanto a sus principales

diferencias y semejanzas de señales.5. Analice junto al profesor las principales señales del propanolol en un espectro RMN-1H

general, así como las principales señales aromáticas y alifáticas.

ReferenciasH. Eshghi & H. Porkar Yazdi A facile synthesis of (s) – (-) – propranolol Journal of Sciences, 14(1): 17-19 (2003)

IR- 1-NAFTOL

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IR-PROPANOLOL

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RMN-1H PROPANOLOL

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RMN-13C PROPANOLOL

RMN-DEPT PROPANOLOL

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PRÁCTICO 5 VALORACIÓN DE FUROSEMIDA EN TABLETAS POR ESPECTROFOTOMETRÍA UV

La Furosemida es un fármaco derivado del ácido antranílico y perteneciente al grupo de los diuréticos que actúan sobre el asa de Henle. Pertenece al grupo de los diuréticos de techo alto. En la actualidad, se utiliza ampliamente para el tratamiento de enfermedades renales, cerebrovasculares y cardiovasculares, tanto en forma aislada (único componente activo) como en combinación con otros antihipertensivos (β-bloqueadores). La furosemida es utilizada en el tratamiento del edema asociado a la insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis y enfermedad renal, incluyendo el síndrome nefrótico. También se empela en el tratamiento de la hipertensión ligera o moderada y como adyuvante en la crisis hipertensivas y edema pulmonar agudo. La furosemida también se emplea en el tratamiento de la hipercalemia.

Desde su aprobación por la Oficina para la Administración de Drogas y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) como especialidad farmacéutica en 1979, se sigue utilizando debido a su alta efectividad, bajo costo y mínimas reacciones adversas.

La diuresis comienza al menos 30 minutos después de la administración enteral; y a los 5 minutos cuando se administra por vía parenteral. La furosemida se encuentra en el mercado en diferentes presentaciones: comprimidos (20, 40 y 80 mg), suspensión (10 mg mL-1), gotas (1 mg mL-1 ) y solución inyectable (10 mg mL-1 ).

El nombre químico de la furosemida es ácido 4-cloro-2-[2-furilmetilamino]-5-sulfamoil benzoico) tiene un peso molecular de 330,745 g/mol y fórmula molecular de C12H11ClN2O5S (Figura 1). Presenta dos constantes de disociación que le confieren un carácter ácido-base (pKa1= 3,8 y pKa2= 7,5). Se trata de un polvo blanco cristalino e inodoro; prácticamente insoluble en agua, escasamente soluble en alcohol; pero libremente soluble en soluciones alcalinas diluidas.

En la Farmacopea y literatura especializada encontramos reportados diversos métodos de análisis para la determinación de furosemida en materia prima, formas farmacéuticas y fluidos biológicos, que utilizan diferentes técnicas analíticas como son:

1. Volumetría2. Potenciometría3. Absorción molecular (UV-Vis)4. Espectroscopia infrarroja (IR)5. CLAR6. Luminiscencia (Quimioluminiscencia y Fluorescencia molecular), entre otras.

FARMACOQUIMICA II

PM: 330, 745 g/MolFigura 1

Objetivos

Análizar furosemida en tabletas por un método de Espectrofotometría UV-VIS . Calcular el contenido de furosemida en las tabletas por el método anterior

Materia a evaluarMétodos de absorción molecualr UV-VIS. Fundamentación de técnicas y aspectos químicos involucrados en el procedimiento experimental.Cálculo de concentración por absorbancia. Relación estructura actividad de los compuestos afines a furosemida. Mecanismo de acción y farmacología del grupo. Parte experimental

METODO SEGÚN U.S.P. XXII

1. Selección de la Longitud de onda de máxima absorbancia: 272 nm.

2. Preparación de la solución Estándar: Disolver 100 mg de Furosemida USP, en 60 mL de solución NaOH 0.1 N; pasar esta solución a un matraz volumétrico de 250 mL y llevar a volumen con agua destilada. De esta solución transferir 2.0 mL a un matraz volumétrico de 100 mL y diluir cuantitativamente con solución de NaOH 0.02 N. La concentración de esta dilución es de 8.0 ug/mL de Furosemida.

3. Preparación de la muestra problema (Tabletas): Pesar y pulverizar finamente no menos de 20 tabletas. Pesar una porción de polvo equivalente a 40 mg de Furosemida y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL. Adicionar 25 mL. de NaOH 0.1 N y dejar reposar por 30 min. con agitación ocasional. Diluir con agua a volumen y mezclar. Filtrar la solución y descartar los primeros 10 mL del filtrado. Pasar 2.0 mL de esta solución, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar solución de NaOH 0.02 N y llevar a volumen; mezclar.

4. Lectura de las soluciones en el Espectrofotómetro: Determine las absorbencias de las soluciones estándar y problema en celdas de 1cm a la longitud de onda de máxima absorbancia: 272 nm. Aproximadamente, con un Espectrofotómetro UV. Utilizar como blanco solución 0.02 N de NaOH.

FARMACOQUIMICA II

5. Cálculo de la concentración de Furosemida por tableta: Calcular la cantidad en mg. de Furosemida para la porción de muestra tomada utilizando la siguiente fórmula:

mg de Furosemida = 5 C ( Am / As )

En donde:C = Concentración en ug/mL de la solución Estándar de Furosemida.Am = Absorbancia de la solución muestra.As = Absorbancia de la solución estándar.Relacionar la cantidad obtenida con el peso promedio de cada tableta

ReferenciasA. Buitrago, L. Calderón, A. León, R. Brunetto, M. Gallignani. Desarrollo y validación de un método espectrofluorométrico para la determinación de furosemida en formas farmacéuticas sólidas Avances en Química, 5(1), 15-25 (2010)Farmacopea USP XXIIFarmacopea Mexicana