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MARCO TEÓRICO
Geles Poliméricos
Se suele definir un gel como una red entrecruzada de polímeros, que puede
absorber disolvente pero que es insoluble en él y cuyo peso molecular se puede
considerar infinito. Las interacciones responsables de esta absorción de disolvente
corresponden a fuerzas de capilaridad, ósmosis e interacciones moleculares
polímero/disolvente entre otras, y son lo suficientemente fuertes como para ejercer
una influencia considerable en la estructura del gel. Algunos geles tienen la propiedad
de experimentar transiciones de fase cuando se sumergen en determinados
disolventes en ciertas condiciones. Estas transiciones de fase se traducen en un cambio
del volumen que ocupa la matriz del gel, debido a que puede extenderse o contraerse
de forma reversible. Los cambios de volumen pueden llegar a ser muy grandes (se han
observado transiciones de fase hasta de 1000 veces el tamaño del gel seco) y están
provocados por pequeños cambios en las variables externas, tales como la
temperatura, fuerza iónica, pH, composición del disolvente, etc., dependiendo de la
naturaleza de los monómeros que forman el gel. 16
Durante los últimos treinta años se ha desarrollado un interés creciente en los
geles y sus aplicaciones. Ya en 1960, se sugería que un gel basado en
polihidroximetacrilato (HEMA) podría utilizarse como material biocompatible; desde
entonces, se han incrementado tanto el número de geles sintetizados como sus
aplicaciones.17 Las propiedades de los geles permiten su aplicación en numerosos
campos, destacándose:
1. Aplicaciones biomédicas
2. Soportes para la inmovilización de enzimas y células
3. Procesos de separación
Los geles hidrofílicos presentan interés en aplicaciones biomédicas debido a su
elevado contenido de agua y algunas características físicas, similares a las de los tejidos
vivos, que hacen que sean compatibles con ellos. Por ello, se han utilizado para
recubrir prótesis, en la construcción de lentes de contacto, en membranas de
hemodiálisis, e incluso, en la construcción de tejidos sintéticos como cartílagos.18
Otro campo de aplicación es la inmovilización de células y enzimas o algún otro
tipo de molécula. El carácter hidrófilo del gel, lo hace compatible con las especies
inmovilizadas y la estructura porosa de la red permite el paso fácil de los reactivos
hasta las especies inmovilizadas. Se ha demostrado que la actividad de las enzimas
inmovilizadas en geles hidrófilos, en los que se ha variado clínicamente la temperatura,
es mayor que en los soportes tradicionales.19
Debido a su propiedad de absorber agua y otras moléculas de tamaño reducido
cuando se expanden, pueden utilizarse también como agentes auxiliares en procesos
de separación, bien sea para concentrar disoluciones o para extraer selectivamente
algún soluto de las mismas y recientemente, se ha investigado el usos de estos
materiales como vehículos para el transporte de drogas o pesticidas. La posterior
liberación de estas sustancias se produce de forma homogénea y controlada.
Los geles se pueden clasificar en dos tipos, en función de la naturaleza de las
uniones de la red tridimensional que los constituyen:
- Geles físicos. Presentan una red tridimensional formada por uniones que no
son completamente estables a ciertos cambios físicos (pH, temperatura, etc.),
sino que están asociadas a una formación y disociación de enlace, que se puede
dar en los dos sentidos. Generalmente, las uniones son del tipo de van der
Waals y puentes de hidrógeno, estos tipos de uniones son mucho más débiles
que las uniones covalentes. En la Figura 1a se esquematizan este tipo de
interacciones.
- Geles químicos. Son aquéllos en los que la red está formada a través de enlaces
covalentes. Este tipo de enlace es muy fuerte y su ruptura conduce a la
degradación del gel. Por este motivo se dice que los geles químicos no son
reversibles con la temperatura, una vez rotos los enlaces no se pueden volver a
formar. Este tipo de enlace da lugar a un proceso conocido como gelación
fuerte. En la figura 1b se representa esta tipo de enlace.
La red polimérica de un gel puede ser formada por varios caminos; entre los que se
encuentran, la formación del entrecruzamiento a partir de la polimerización del
monómero, donde la red es formada por polimerización de unidades bifuncionales y
Figura 1. Tipos de enlaces en geles: a) Geles físicos, b) Geles químicos.
Figura 2. Formación de la red; a) Entrecruzamiento a partir de la polimerización del
monómero, b) Entrecruzamiento del polímero.
unidades polifuncionales como se muestra en la Figura 2, donde se puede apreciar que
las unidades bifuncionales son conectadas para formar largas cadenas, y las unidades
polifuncionales actúan como entrecruzantes (Figura 2a), así como la formación de la
red polimérica mediante entrecruzamiento de las cadenas de polímeros, las cuales son
formadas desde unidades bifuncionales (Figura 2b). Los geles son también clasificados
por la fuerza de los entrecruzamientos.20
Redes Poliméricas Interpenetradas
Las redes poliméricas interpenetradas o IPNs por sus siglas en inglés
(Interpenetrating Polymer Networks) se definen como la combinación de dos redes
poliméricas coexistentes químicamente diferentes, de las cuales al menos una de ellas
es sintetizada y/o entrecruzada en presencia de otra sin ningún tipo de enlace
covalente. Las IPNs se originan cuando dos polímeros que son incompatibles se
entrelazan en condiciones en las que si son compatibles de manera que un polímero
queda atrapado en la red de otro polímero.21 La combinación química y física de dos o
más polímeros con estructuras diferentes proveen un camino conveniente para la
modificación de propiedades y de esta manera lograr satisfacer ciertas necesidades
específicas. La formación de redes poliméricas interpenetradas (IPNs) representa un
método conveniente para superar la dificultad que se presenta al mezclar polímeros
que son incompatibles químicamente.22 En la Figura 3 se aprecia la interacción de un
sistema de IPNs, donde moléculas del monómero I reaccionan únicamente con
moléculas del monómero I, y moléculas del monómero II reaccionan con moléculas del
monómero II.
Si al menos uno de los componentes de la red interpenetrada es hidrofílico,
ésta puede formar un hidrogel basado en polímeros cuando el agua sea absorbida.
Esta red es sensible a diferentes estímulos, es reversible y puede hincharse o
comprimirse en respuesta a condiciones externas, como temperatura, pH, disolvente,
campos eléctricos y luz, por esta razón las IPNs son de gran interés especialmente en el
campo de la biomedicina y en la industria farmacéutica.23
Figura 3. Red polimérica interpenetrada (IPN): --- polímero I, polímero II
Las redes interpenetradas pueden sintetizarse por diferentes caminos:
1) Polimerización por interpenetración secuencual (IPNs). El monómero I
es combinado con un agente de entrecruzamiento e iniciador para formar la
red; la red I es entonces hinchada en presencia del monómero II con su
respectivo agente de entrecruzamiento e iniciador (o bien puede ser un
polímero lineal) para formar la red II. Figura 4a.
2) Redes interpenetradas simultánea (SINs). Son sintetizadas a través de
las combinación de dos monómeros o más, cada uno con su respectivo agente
de entrecruzamiento e iniciador, para ser polimerizados de manera
independiente, en masa, solución o dispersión. Figura 4b.
3) Redes poliméricas semi-interpenetradas (semi-IPN). Se forma a través
de la síntesis de la red mediante uno solo de los monómeros y el otro
únicamente queda como polímero lineal. Figura 4c. En la Tabla 1 se muestra
una clasificación de las IPNs basada en el método de síntesis utilizado.20
Morfología de las IPNs
Las IPNs muestran diferentes grados de separación de fase. Las fases varían en
tamaño, forma, agudeza en las interfases y grado de continuidad. La morfología de las
IPNs, controlada por la orientación molecular, se encuentra relacionada con sus
propiedades físicas tales como módulos y transición vítrea, y existe interpenetración
de las redes. Los componentes de las IPNs se pueden visualizar por microscopía
electrónica de transmisión y barrido. La morfología es controlada por compatibilidad
química (ej. parámetros de solubilidad), tensión interfacial, densidad de
entrecruzamiento, cinética de polimerización y tipos de componentes. Las IPNs
presentan un comportamiento mecánico aceptable, su morfología es estable ante
cambios ambientales ya que se mantiene fija gracias al entrecruzamiento.21
Fig
ura
4.
Cla
sifi
cac
ión
de
las
IPN
s
en base a su método de síntesis. a) IPN secuencial, b) IPN
simultánea, c) semi-IPN. M= monómero, P= polimerización, X= agente entrecruzante
y C= catalizador.
Tabla 1. Clasificación de las IPNs.
Categoría DefiniciónIPN Cualquier material que contenga dos o más polímeros en el
cual no son inducidos entrecruzamientos entre los polímeros individuales.
IPN secuencial (SIPN) El polímero A es hinchado en el monómero B, su agente entrecruzador e iniciador, la polimerización de B in situ.
IPN simultanea (SIN) Los monómeros A y B, y sus respectivos agentes entrecruzadores e iniciadores, son polimerizados simultáneamente sin interferencia.
IPN termoplástica IPN de dos polímeros en la que los polímeros individuales son termoplásticos; los polímeros pueden contener entrecruzadores físicos, ejemplo, los ionómeros que unen dos o mas cadenas a la vez o pueden ser sistemas de polímeros separadores de fase.
Semi-I IPN IPN secuencial donde el polímero I es entrecruzado y el polímero II es lineal.
Semi-II IPN IPN secuencial donde el polímero I es lineal y el polímero II entrecruzado.
Pseudo-IPN IPN simultanea en la que un polímero está en forma de red, ejemplo, entrecruzado, y el otro lineal.
Propiedades de las IPNs
Las propiedades físicas de los polímeros combinados dependen de las
propiedades de los polímeros individuales, así como del camino mediante el cual son
combinados. Las IPNs exhiben mejores propiedades mecánicas que las mezclas
constituidas por los mismos polímeros. Esto se atribuye al alto grado de
interpenetración y a la buena compatibilidad, con lo que se obtiene un mayor grado de
mezclado y una mayor adhesión entre las fases dispersa y continua, por lo que
corresponde a cada polímero constituyente.21
El análisis termogravimétrico (TGA) muestra que las IPNs independientes de su
composición, cuentan con mejores propiedades térmicas que los homopolímeros
correspondientes20,22. En los materiales poliméricos la Tg se entiende como una
temperatura de transición cristalino- elástico, dependiente de la naturaleza química
del polímero. Este concepto se aplica en materiales mayoritariamente amorfos, es
decir, con bajo grado de cristalinidad, ya que si el polímero tiene un alto grado de
cristalinidad esta transición no es apreciable. En las IPNs incompatibles o de fases
separadas y en otros sistemas similares de dos o más polímeros cada fase retiene su
temperatura de transición vítrea (Tg). Las transiciones pueden variar con respecto al
grado de mezclado en las IPNs. Cuando se tiene compatibilidad, es decir, un mezclado
completo, únicamente se observa una transición, que usualmente abarca las
transiciones vítreas de los polímeros componentes.
Las transiciones vítreas de las IPNs miscibles pueden ser calculadas usando las
siguientes ecuaciones:
Tg = W1Tg1 + W2Tg2
Donde W1(W2) y Tg1(Tg2) son las fracciones en peso y transiciones vítreas de los
polímeros 1 y 2, respectivamente. Las transiciones vítreas en IPNs compatibles
cambian con respecto al componente individual, en algunos casos se amplían de tal
manera que los picos se traslapan. La Tg se incrementa con el incremento de la
densidad de entrecruzamiento.20
Hidrogeles
Un hidrogel es una red tridimensional conformada de cadenas flexibles de
polímeros que absorben cantidades considerables de agua. Estos polímeros tienen
características bien conocidas, como ser hidrofílicos, blandos, elásticos e insolubles en
agua, además de que se hinchan en presencia de ella, aumentando apreciablemente
su volumen mientras mantienen la forma hasta alcanzar el equilibrio físico y/o
químico.24 Adicionalmente pueden tener gran resistencia mecánica según el método
con el que se obtenga.25 Su conformación tridimensional ocurre en soluciones acuosas
concentradas cuando el polímero inicial es capaz de gelificar con la consecuente
formación de redes interpenetradas no covalentes (IPNs).26 El carácter hidrófilo se
debe a la presencia de grupos funcionales hidrófilos como son: OH, COOH, CONH,
entre otros.27
Los hidrogeles son materiales muy apropiados para aplicaciones médicas dada
su buena interacción con los tejidos vivos, ya que por un lado muestran buenas
propiedades de biocompatibilidad, debido principalmente a su consistencia blanda,
elástica y contenido de agua.18 Por otro lado, son materiales inertes por lo que las
células y proteínas no tienden a pegarse a su superficie. Y además, su característica de
hinchamiento en medio líquido les aporta la propiedad de absorber, retener y liberar
bajo condiciones controladas, algunas soluciones orgánicas.24 Las anteriores
propiedades se han hecho evidentes desde el primer trabajo, en 1960, de Wichterle y
Limm17 sobre el poli (metacrilato de 2-hidroxietilo) (PHEMA) el cual fue empleado en
algunas aplicaciones biomédicas. Más recientemente las aplicaciones que han
demostrado, entre otros, los grupos de investigación de Nikolas Peppas
(Departamento de Ingeniería Química, Ingeniería Biomédica y Farmacéutica,
Universidad de Texas, Austin, EE.UU.)28, Issa Katime (Departamento de Química Física,
Universidad del País Vasco, Bilbao, España)1 o Vladimir Lozinski (Instituto de
Organoelementos Compuestos, Academia Rusa de Ciencias, Moscú, Rusia)26. Los dos
primeros con la obtención de hidrogeles principalmente por vías químicas y el ultimo
con la obtención de criogeles por medio de la técnica de congelamiento/
descongelamiento. Los resultados obtenidos por estos investigadores hacen de estos
materiales una potente alternativa en la solución de problemas del área de la salud.
En la aplicación como liberadores de medicamentos, los hidrogeles han sido
ampliamente utilizados como portadores inteligentes de sustancias activas, y sus
características físicas y químicas tales como capacidad de hinchamiento, cinética de
liberación, respuesta al ambiente o biodegradabilidad, han sido trabajadas por la
ingeniería hasta niveles moleculares con el fin de lograr su optimización.28
Clasificación de los hidrogeles
Los hidrogeles pueden clasificarse de varias formas dependiendo de qué
características y propiedades particulares se tomen como referencia. En base a la
naturaleza de los grupos laterales pueden clasificarse en neutros o iónicos (aniónicos,
catiónicos, anfolíticos). De acuerdo a sus características mecánicas y estructurales, se
pueden clasificar en redes afines o redes fantasmas. Dependiendo del método de
preparación: red homopolimérica, copolimérica, multipolimérica, o red polimérica
interpenetrada. Finalmente, pueden clasificarse en base a la estructura física de la red
en hidrogeles amorfos, semicristalinos, estructuras por puentes de hidrógeno y
agregados hidrocoloidales.
Los hidrogeles también pueden presentar un comportamiento de hinchamiento
dependiendo del medio externo, se dice entonces que son hidrogeles fisiológicamente
sensibles. Algunos de los factores que afectan al hinchamiento de este tipo de
hidrogeles incluyen el pH, fuerza iónica, temperatura y radiación electromagnética.12
Síntesis de hidrogeles
Los hidrogeles pueden ser preparados de forma natural o sintética. Los
hidrogeles naturales no proveen altas propiedades mecánicas y pueden contener
agentes patógenos o provocar reacciones inmunes e inflamatorias, pero ofrecen altas
propiedades de biocompatibilidad, biodegradabilidad y reconocimiento biológico
celular. Los hidrogeles sintéticos no presentan estas interacciones biológicas, sin
embargo, presentan una estructura bien definida, la cual puede ser modificada para
lograr su degradabilidad y funcionalidad.29
En la síntesis de un hidrogel, junto a los elementos habituales de cualquier reacción
de polimerización, tales como disolvente, monómero o monómeros y el iniciador, se
necesita de un agente entrecruzante, que va a ser el responsable de la estructura
reticulada del gel.18 Al sintetizar un hidrogel se puede elegir entre un gran número de
monómeros, que dividiremos en tres categorías:
1) Monómeros con sustituyentes laterales no inonizables: en esta
categoría pueden incluirse acrilamida, N-vinilpirrolidona, el metacrilato de 2-
hidroxietilo, etc.
2) Monómeros con grupos funcionales ionizables: como, por ejemplo, los
ácidos acrílicos, metacrílicos, itacónico, sulfónicos y aminas; de los cuales se
obtienen hidrogeles que absorben gran cantidad de agua y tienen pobres
propiedades mecánicas. Para los polímeros preparados a partir de estos
monómeros, el hinchamiento en disolución acuosa de sales disminuye como
consecuencia del apantallamiento de las cargas por los iones salinos (efecto
polielectrolito).
3) Monómeros zwiteriónicos o sales internas: el sustituyente lateral
consiste en dos grupos cargados y unidos a la cadena principal. Su característica
principal es que para el polímero entrecruzado el hinchamiento es mayor en
disolución salina que en agua.30
Los hidrogeles se preparan mediante el hinchamiento de una estructura
entrecruzada en agua o fluidos biológicos que contienen grandes cantidades de ésta.
En muchas ocasiones el fluido puede estar presente durante la formación de la
estructura entrecruzada.30 Existen varios métodos para preparar hidrogeles
entrecruzados como son:
- Entrecruzamiento por radiación: esta reacción utiliza la emisión de electrones,
rayos γ, rayos X o luz ultravioleta para excitar el polímero y producir la
estructura entrecruzada.
- Reacción química: este método es una reacción de copolimerización y
entrecruzamiento entre uno o más monómeros y un monómero multifuncional
el cual está presente en muy pequeñas cantidades, este último se denomina
agente entrecruzante y presenta una masa molecular pequeña, se une a
cadenas de peso molecular grande a través de sus grupos multifuncionales.30
En la síntesis de hidrogeles, la práctica más habitual consiste en copolimerizar
distintos monómeros para obtener propiedades finales adecuadas a la aplicación
deseada. Por lo general a un monómero hidrofílico (que asegurará una mayor entrada
de agua en la red molecular y por tanto, un mayor contenido de agua) se le añade uno
hidrófobo (que mejora sensiblemente las propiedades mecánicas del hidrogel
resultante).31 Por otro lado, se pueden obtener diferentes tipos de hidrogeles variando
la estructura molecular o el grado de entrecruzamiento del material.32
Independientemente del tipo de polimerización y de los monómeros que se utilicen, es
necesario emplear un agente desencadenante de la reacción de polimerización o
iniciador. Los sistemas de iniciación que pueden emplearse son los habituales en la
síntesis de polímeros: radicales libres, temperatura, iniciadores iónicos, radiación
gamma o par redox. En general, el grado de entrecruzamiento y de otros monómeros
modificadores de propiedades, depende del tipo de monómero base elegido y es
fundamental a la hora de optimizar las propiedades del hidrogel a sintetizar.32 La
densidad de entrecruzamiento es una expresión del número promedio de unidades de
monómeros repetidas entre nudos. Una densidad de entrecruzamiento baja permite
tener una red más abierta, un mayor valor de este parámetro permite un
hinchamiento potencial, pero a su vez el gel es menos deformable. El caso más simple
de entrecruzamiento es la formación de enlaces covalentes entre cadenas de
polímeros individuales formando una red tridimensional infinita.30
El entrecruzamiento covalente puede obtenerse por una variedad de técnicas, por
ejemplo, la polimerización de una disolución concentrada de ácido acrílico puede
causar auto entrecruzamiento a través de la eliminación de átomos de hidrógeno del
esqueleto del polímero, seguida de combinaciones radicales. También es posible
obtener entrecruzamiento covalente mediante radiación ionizante y puede ser
controlada a través de la dosis y la velocidad de la radiación aplicada al sistema. Sin
embargo, la ruta más común para obtener este tipo de entrecruzamiento es la
copolimerización del monómero principal con una pequeña cantidad de un
comonómero multifuncional. Las fuerzas cohesivas que permiten el entrecruzamiento
no son tan sólo de carácter covalente, también intervienen otras fuerzas, como por
ejemplo, las electrostáticas, hidrófobas, interacciones dipolo-dipolo o enlaces de
hidrógeno.34
Hinchamiento de estructuras entrecruzadas
Una red polimérica tridimensional puede absorber una gran cantidad de agua o
fluido con el que se ponga en contacto. Durante el hinchamiento, las cadenas que
conforman la red asumen una configuración elongada y esta dilatación va acompañada
de la aparición de una fuerza retráctil en oposición al proceso de hinchamiento, que
actúa como una presión que las cadenas de la red ejercen sobre el disolvente
contenido en ella. A medida que la red se hincha con el disolvente aumenta dicha
presión elástica y el hinchamiento alcanza su valor máximo o de equilibrio cuando se
obtiene un balance entre ambas fuerzas. Similar analogía existe en el equilibrio de
hinchamiento y el equilibrio osmótico. La reacción elástica de la red puede ser
interpretada como una presión actuando en la disolución o gel hinchado. En el estado
de equilibrio esta presión es suficiente para incrementar el potencial químico del
disolvente de forma tal que compense el valor debido al exceso de disolvente
alrededor del gel hinchado.30
Factores que afectan el hinchamiento
La relación de entrecruzamiento es uno de los factores más importantes que
afectan el hinchamiento de los hidrogeles y se definen como la relación entre las moles
de agente entrecruzante y las de las unidades repetidas de monómero. A mayor
entrecruzamiento, mayor cantidad de agente entrecruzante es incorporado en la
estructura del hidrogel. Los hidrogeles muy entrecruzados tienen una estructura más
compacta y se hinchan mucho menos comparándolos con el mismo hidrogel con un
entrecruzamiento menor. El entrecruzamiento dificulta la movilidad de las cadenas de
polímero, disminuyendo así el hinchamiento.
La estructura molecular del polímero también puede afectar al hinchamiento.
Aquellos hidrogeles que contienen grupos hidrófilos en su estructura se hinchan en
mayor grado que aquellos que contienen grupos hidrófobos, estos grupos colapsan en
presencia de agua, minimizando su interacción con las moléculas de la misma y dando
como resultado hidrogeles mucho menos hinchados.30
Propiedades de los hidrogeles
Existe una relación directa entre las propiedades de un hidrogel (o un polímero
en general) y su estructura, de tal forma que ambas características no pueden
considerarse de forma aislada, ya que el método de síntesis influye de manera decisiva
sobre ellas. Por lo tanto, cuando se exponen las propiedades de los hidrogeles ha de
hacerse referencia a los parámetros estructurales que las condicionan.35
Contenido de agua en equilibrio. Esta propiedad afecta a otras, como por ejemplo, la
permeabilidad, las propiedades mecánicas y superficiales y la biocompatibilidad. El
contenido de agua en equilibrio, se ve afectado, fundamentalmente, por la naturaleza
del monómero o monómeros hidrófilos que lo forman, por el tipo y densidad de
entrecruzamiento y por otros factores como son, la temperatura, la fuerza iónica y el
pH del medio de hidratación. El comportamiento de hinchamiento es una parte
integral del comportamiento físico de los hidrogeles. Desde su preparación, deben
estar en contacto con el agua, para obtener la estructura solvatada final.36 La Figura 5
indica los posibles procesos de hinchamiento.
Por otro lado, la capacidad de estas matrices poliméricas de absorber un soluto
y liberarlo de forma controlada está íntimamente relacionada con las propiedades de
hinchamiento del gel. Por lo tanto es razonable esperar que la naturaleza del agua en
el interior del gel y en la interfase con el mismo pueda ser de gran importancia.30 Hay
una gran evidencia para sugerir que el agua en los polímeros puede encontrarse en
más de un estado y que estos estados del agua en los hidrogeles pueden también
afectar a sus propiedades. Esta hipótesis fue validada mediante estudios de
dilatometría, de conductividad específica, de calorimetría diferencial de barrido y de
resonancia magnética nuclear. Así, el agua presente en una red polimérica existe en
una serie de estados cuyos dos extremos son: un estado de agua fuertemente asociada
con la matriz polimérica a través de enlaces de hidrógeno (agua asociada o no libre) y
un estado de agua con un alto grado de movilidad y que no se ve afectada por el
entorno polimérico (agua no asociada o libre).
Figura 5. Proceso de hinchamiento a partir del estado seco y parcialmente hinchado.
La proporción entre estos tipos de agua parece estar determinada
principalmente por el contenido de entrecruzante del polímero.37
La cantidad de agua retenida dentro del hidrogel en el equilibrio, puede expresarse
de varias formas:
a) Porcentaje en peso en base húmeda. Se define mediante la siguiente ecuanción:
b) Porcentaje de hidratación o índice de hinchamiento en peso. Se puede expresar
matemáticamente de la siguiente manera:
c) Grado de hinchamiento en peso. Viene dado por:
Cuando se expresa el contenido de agua en equilibrio de un gel es necesario
indicar la temperatura a la cual se ha realizado el experimento y si se ha realizado en
agua pura o en disoluciones salinas. La composición química del hidrogel, así como su
densidad de entrecruzamiento, condicionan el contenido de agua en el equilibrio y
puede variarse modificando las fracciones molares de los monómeros en la síntesis.30
A una temperatura determinada, la fracción en volumen de polímero en el hidrogel,
Ф2, de define como:
Ф2= (d0/d)3
donde d0 y d son los diámetros de la pastilla de hidrogel seca e hinchada
respectivamente. Considerando las ecuaciones anteriores, puede deducirse una
expresión que relacionan ambos parámetros:
W= [Ф1ρ1/( Ф1ρ1+ Ф2ρ2)] x 100
donde Ф1 es la fracción en volumen de agua en el hidrogel (1- Ф2), y ρ1 y ρ2 son las
densidades del agua y del polímero respectivamente.30
Estabilidad dimensional. Tanto el hinchamiento lineal como el hinchamiento en
volumen, dependen de la cantidad de agua absorbida, por tanto, cualquier fenómeno
que dé lugar a cambios en el contenido de agua absorbida, dará lugar a cambios
dimensionales. Teniendo en cuenta que el contenido de agua absorbida depende de la
estructura del material, la composición del hidrogel tendrá un marcado efecto sobre la
estabilidad del mismo.
Humectabilidad superficial y tensión superficial crítica. Las propiedades superficiales
de un material son importantes para establecer su biocompatibilidad. La
humectabilidad superficial se obtiene determinando la tensión superficial crítica, que a
su vez se determina midiendo el ángulo de contacto de un líquido con la superficie. La
medida del ángulo de contacto de una serie de líquidos con diferente tensión
superficial conduce a la determinación de la tensión superficial crítica.
Permeabilidad al oxígeno. La velocidad de transporte de compuestos de bajo peso
molecular a través de hidrogeles es un importante parámetro para muchas
aplicaciones. Así por ejemplo, la permeabilidad al oxígeno es de fundamental
importancia en aplicaciones de lentes de contacto. Es necesario distinguir entre la
permeabilidad de una membrana expuesta a los gases y la permeabilidad de una
membrana expuesta a los líquidos que la humedecen. En el caso de los hidrogeles, se
mide la permeabilidad del oxígeno disuelto en agua en vez de la permeabilidad al
oxígeno gaseoso. En los hidrogeles la permeabilidad está gobernada por el contenido
de agua en equilibrio. Cuando los hidrogeles presentan contenido de agua menores o
iguales al 30% la permeabilidad al oxígeno depende de la estructura polimérica que
condiciona la proporción de agua unida y de agua libre. Sin embargo, con contenidos
de agua en equilibrio superiores, la permeabilidad al oxígeno está en proporción
logarítmica al contenido de agua del hidrogel.
Permeselectividad. Las membranas de hidrogeles se preparan mediante
polimerización de los componentes monoméricos en ausencia de agentes
entrecruzantes. El polímero obtenido en solución forma películas que posteriormente
se entrecruzan térmica o fotoquímicamente. Las membranas así obtenidas presentan
una baja tensión superficial con los fluidos acuosos o biológicos y su contenido en agua
asociada permite controlar la permeabilidad. Así, se ha observado que el transporte de
iones a través de la membrana no solamente depende de su tamaño, sino del
contenido de agua que es el factor que condiciona el tamaño del poro. Teniendo en
cuenta que el contenido de agua depende de la estructura molecular, pueden
diseñarse membranas de diferente tamaño de poro y que, por tanto, permitan el paso
selectivo de diferentes iones.
Propiedades ópticas. El índice de refracción de los hidrogeles depende de su
composición química, del grado de hinchamiento y de la naturaleza del disolvente que
produce el hinchamiento. Cuando la mezcla monomérica se polimeriza en presencia de
una cantidad elevada de un disolvente con bajo poder solvatante, se produce la
separación de fases y el gel que se obtiene es heterogéneo, presenta regiones con
diferente índice de refracción y, por tanto, es un gel turbio. Por otro lado, un gel
originalmente homogéneo puede convertirse en un gel con turbidez cuando el poder
solvatante del disolvente que hincha el gel se empobrece. Este empobrecimiento del
poder solvatante puede deberse a variaciones de temperatura o a intercambio de un
buen disolvente con otro de menor poder solvatante.
Propiedades mecánicas. La resistencia mecánica representa la capacidad de un
material para soportar la acción de una fuerza sin romperse y generalmente se
caracteriza por el esfuerzo que induce dicha ruptura. La respuesta de un material a la
acción de una fuerza puede oscilar entre dos comportamientos extremos:
- Viscoso: Toda la fuerza aplicada al cuerpo, lo deforma, y al dejar de actuar,
permanece la deformación. La energía suministrada se pierde en forma de
calor.
- Elástico: Una vez que cesa la aplicación de la fuerza, desaparece la deformación
inducida, recuperándose el trabajo correspondiente.
Entre ambos modelos ideales nos encontramos con el comportamiento real de los
materiales (viscoelásticos), que define la palabra plástico en términos mecánicos como
combinación de ambos comportamientos, pudiendo despreciarse una componente
frente a otra, o debiendo considerarse ambas, en función de la naturaleza intrínseca
del material, del nivel de tensión aplicado y de la temperatura.
Los materiales poliméricos poseen la capacidad de sufrir deformaciones
temporales cuando se les aplica un esfuerzo externo de intensidad limitada. Dicha
deformación desaparece cuando el esfuerzo cesa. A este comportamiento se le
denomina elasticidad y está relacionado con la flexibilidad molecular de los polímeros.
Cuando el material se encuentra entrecruzado (ya sea mediante enlaces químicos o
físicos) formando una malla o red tridimensional, puede resistir esfuerzos mucho
mayores sin perder su forma original, puesto que los enlaces intermoleculares evitan el
desplazamiento de unas cadenas con respecto a otras. Nos hallamos entonces frente a
un elastómero. Se denomina densidad de nudos al número de puntos de
entrecruzamiento que hay por unidad de volumen en el material. Si la densidad de
nudos es pequeña, la malla resulta muy abierta, los tramos de cadena que unen dos
nudos consecutivos son grandes y su flexibilidad se ve apenas limitada, por lo que el
material exhibe comportamiento elástico. Si la densidad de nudos es grande, la malla
resulta tupida. En este caso los tramos de cadena entre nudos son cortos, las cadenas
están ancladas por muchos puntos, por lo que el material pierde flexibilidad y resulta
más rígido.
Cuando un hidrogel está hinchado se convierte en un material blando que presenta
baja resistencia a la tracción y al desgarro. Aunque el contenido de agua tiene una gran
influencia en las propiedades mecánicas, el comportamiento elástico y la rigidez de los
hidrogeles depende de su estructura molecular, de la densidad de entrecruzamiento,
de la formación de enlaces covalentes y de las fuerzas de interacción iónica, polares
y/o estéricas. Las propiedades mecánicas de un hidrogel mejoran cuando el
monómero es capaz de formar enlaces de hidrógeno, aunque como contrapartida sea
más sensible a los cambios de temperatura y de pH del medio. Las propiedades
mecánicas de un hidrogel pueden ser controladas por tres diferentes vías:
- Alterando la composición monomérica del polímero, con sólo incrementar la
cantidad relativa del componente hidrófobo se aumentará la fuerza mecánica
del producto final.
- Aumentando o disminuyendo la densidad de entrecruzamiento, la fuerza
mecánica aumenta drásticamente cuando se incrementa la densidad de
entrecruzamiento.
- Variando las condiciones bajo las que el hidrogel es sintetizado, como el tiempo
de reacción, temperatura, cantidad y tipo de disolvente, teniendo en cuenta
que cualquier cambio en el polímero afecta no sólo a las propiedades
mecánicas de un hidrogel sino también a cualquier otro tipo de
comportamiento del material.30
Hidrogeles sensibles al medio
Los hidrogeles denominados inteligentes son aquellos que pueden responder a
diferentes estímulos del medio. Así, se pueden crear dispositivos poliméricos que
responden a estímulos físicos, químicos y eléctricos del medio: polímeros sensibles a
condiciones químicas de pH o a la presencia de un disolvente o enzima; polímeros que
responden a la temperatura, a un campo magnético, al ultrasonido, fotoirradiación; o
polímeros sensibles a estímulos eléctricos.40 Una característica interesante de muchos
hidrogeles sensibles a estos estímulos es que el mecanismo que causa el cambio
estructural es completamente reversible.41 Este fenómeno ha abierto las puertas a una
amplia variedad de aplicaciones tecnológicas en química, medicina, medio ambiente,
agricultura y en otros muchos campos de la industria. En particular la mayoría de los
trabajos de investigación han estado centrados en el efecto del pH y la temperatura
debido a la importancia de estas variables en sistemas fisiológicos, biológicos y
químicos.42-45 La dependencia del grado de hinchamiento de polímeros entrecruzados
con estas variables ha permitido su uso como materiales para diversas aplicaciones
como son: en membrana de separación sensibles al pH, purificación y recuperación de
productos farmacéuticos de una disolución o en la liberación de fármacos. El volumen
de los hidrogeles depende del balance entre interacciones específicas repulsivas y
atractivas que existen en la red. La combinación de interacciones moleculares tales
como fuerzas de van der Waals, interacciones hidrófobas, enlaces de hidrógeno e
interacciones electrostáticas, determinan el grado de hinchamiento del hidrogel en el
equilibrio.30
Sensibilidad al pH
Los geles sensibles al pH pueden sintetizarse por copolimerización con
electrolitos débilmente ionizados. La variación del pH del medio de hinchamiento
induce cambios en el grado de ionización de los electrolitos y, por tanto, un cambio en
el grado de hinchamiento del hidrogel. Si un gel contiene grupos ionizables, es un gel
sensible al pH, dado que la ionización está determinada por el pH en términos de
ionización de equilibrio. En la Tabla 2 se muestran los grupos funcionales más comunes
en este tipo de estudio.1
Las redes poliméricas con estos grupos ionizables experimentan cambios
importantes en su comportamiento de hinchamiento al ser sometidos a medios de
hinchamiento con diferentes pH. Los geles que contienen grupos funcionales como
ácidos carboxílicos aumentan su ionización al aumentar el pH, con lo cual se
incrementa el número de cargas en la red polimérica, provocando de esta manera un
incremento de las repulsiones electrostáticas entre las cadenas. Esto produce un
aumento en la hidrofilicidad de la red y, de esta manera, un mayor hinchamiento del
material. En cambio, los geles que contienen grupos funcionales como aminas
incrementan su ionización con la disminución del pH del medio de hinchamiento,
atribuida a las repulsiones electrostáticas.46
Este tipo de comportamiento se muestra de forma esquemática en la Figura 6,
en donde, como puede verse, una determinada variación del pH del medio hace que el
hidrogel se hinche, lo que conlleva a un aumento del tamaño de los poros de la red
polimérica, facilitando la migración de las moléculas de fármaco hacia el exterior del
hidrogel (liberación).1
Tabla 2. Grupos funcionales más comunes en hidrogeles sensibles al pH
Grupos aniónicos Grupos catiónicos
-COO- -N+
-OPO3- -NH+
-OSO3- -NH2
+
-SO3- -NH3
+
-OCS2- -NRNH2
+
-OPO3-2 -NR2H+
-PO3-2 -NR2
+
-PO2-2 -S+
-SiO2-2 -P+
Figura 6. Representación esquemática del efecto del pH en un hidrogel
conteniendo un fármaco.
Sensibilidad a la temperatura
Los cambios de hinchamiento en estos geles son atribuidos al cambio en el
balance entre los diferentes tipos de interacciones que existen dentro de la red
polimérica, especialmente los puentes de hidrógeno e interacciones hidrófobas. Entre
las múltiples aplicaciones de hidrogeles termosensibles esta la composición de
sistemas inteligentes de liberación controlada de fármacos. Estos sistemas dependen
de la temperatura del paciente en los que se ha implantado el hidrogel. Cuando la
temperatura corporal rebasa un determinado valor (aumento de la temperatura) el
hidrogel libera el fármaco, que comienza a actuar para restaurar la temperatura del
paciente. Una vez restablecida la temperatura corporal a valores normales, la salida
del fármaco de la matriz polimérica disminuye drásticamente o incluso se inhibe
completamente debido a que el hidrogel recupera su volumen inicial.1 En la Figura 7 se
muestra claramente la relación que existe entre los ciclos calentamiento-enfriamiento
y la liberación de un determinado fármaco.
Sensibilidad al cambio de la composición del disolvente
Algunos geles experimentan transiciones de fases al variar la composición del
disolvente. Este tipo de comportamiento se observa por ejemplo en el hinchamiento
de geles de NIPA y acrilamida en mezclas de dimetil sulfóxido (DMSO) y agua.46
Sensibilidad a la ionización por iluminación con luz ultravioleta
Existen geles que en ausencia de la radiación ultravioleta sufren un cambio de
volumen continuo, mientras que en presencia de radiación ultravioleta muestran una
transición en fase de volumen. A una temperatura determinada los geles se hinchan
discontinuamente en respuesta a la exposición a radiación ultravioleta y se colapsan
cuando dejan de ser irradiados, este efecto se observó en geles de copolímeros de N-
isopropilacrilamida (NIPA) y moléculas fotosensibles.46
Figura 7. Relación entre los ciclos térmicos y la liberación del fármaco
en hidrogeles termosensibles.
Sensibilidad al calentamiento local por iluminación con luz visible
Este efecto se manifiesta mediante un incremento de la temperatura dentro un
gel termosensible. En un estudio realizado con un gel del NIPA y el cromóforo clorofila
se encontró que, en ausencia de luz, el gel cambiaba de volumen de forma continua al
variar la temperatura, mientras que en presencia de iluminación la temperatura de
transición disminuye y a un determinado umbral de irradiación la transición de fase de
volumen se hace discontinua. En este caso, se propone que la transición de fase es
inducida por un calentamiento local de las cadenas de polímeros, debido a la absorción
y la consiguiente disipación térmica de la energía luminosa del cromóforo.46
Sensibilidad al campo eléctrico
El efecto de la aplicación de campos eléctricos en los procesos de hinchamiento
fue conocido desde antes de que se descubriera la transición de fase. En un estudio
realizado en tres tipos de geles aniónicos, aplicados en la liberación de fármacos
eléctricamente modulada, se observó que la intensidad de la corriente eléctrica y la
composición del gel influían en el mecanismo de liberación. En geles de poliacrilamida
hinchada en mezclas de acetona/agua se encontró el efecto de transición de fase al
aplicar el campo eléctrico; el efecto más importante se atribuye a la migración y
redistribución de los iones y contraiones añadidos dentro del gel. Por otra parte, se
han sintetizado geles de polielectrolitos conjugados con polímeros conductores
sensibles al campo eléctrico que ofrecen, además, posibilidades sustanciales en el
control de la acción mecánica, de tal manera que el material sea capaz de contraerse y
relajarse de forma reversible ante estímulos eléctricos con tiempo y fuerzas de
contracción similares a las de los músculos artificiales.46
Sensibilidad a reacciones bioquímicas
Un gel puede presentar un cambio en su estado de hinchamiento al estar en
contacto con elementos bioquímicamente activos, tales como enzimas o receptores,
donde el elemento activo puede formar un complejo, el cual altera el equilibrio del gel
induciendo la transición de fase de hinchamiento o el colapso.48
Biocompatibilidad de Hidrogeles
En el campo de los polímeros el término biocompatibilidad se refiere a dos
aspectos diferentes pero que se encuentran directamente relacionados:
- La elevada tolerancia que han de mostrar los tejidos a ese agente extraño,
fundamentalmente cuando el polímero va a ser implantado.
- La estabilidad química y, especialmente, física del material polimérico durante
todo el tiempo en el que se encuentre en contacto con el organismo.
Desde que los hidrogeles se introdujeron en el campo de la biomedicina, ha
quedado demostrado que poseen un grado potencial como biomateriales, debido a su
buena biocompatibilidad.30 El término biomaterial puede ser definido como una
sustancia no farmacológica, apropiada para su inclusión en sistemas, que potencia o
sustituye las funciones de los órganos y tejidos corporales. Estos materiales
interaccionan con los sistemas biológicos para evaluar, tratar, reforzar o reemplazar un
tejido, órgano o una determinada función del organismo. Para que una sustancia
constituya un biomaterial apto, no solo debe resultar mecánicamente satisfactorio,
sino también biocompatible.47
Las propiedades físicas de los hidrogeles se asemejan a las de los tejidos vivos más
que a cualquier otra clase de biomateriales sintéticos, particularmente en lo referente
a su alto contenido en agua, consistencia blanda y baja tensión superficial. En
aplicaciones biomédicas, el agua libre actúa como un plastificante, un medio de
transporte en la matriz polimérica para solutos disueltos en ella, como puede ser
oxígeno o fármacos, y un puente entre las muy distintas energías superficiales de los
hidrogeles sintéticos y los fluidos corporales. El alto contenido de agua en los tejidos
biológicos, y la forma de organización molecular de la misma, hace pensar que la
estructura organizada del agua en los geles (agua asociada) posee una gran influencia
en una amplia variedad de las propiedades de los hidrogeles, entre las que se
encuentran, coeficientes de permeabilidad y difusión, interacción con proteínas
plasmáticas y biocompatibilidad con la sangre y con los tejidos.47
Los hidrogeles se consideran biocompatibles cuando al entrar en contacto con
fluidos corporales y tejidos, estos materiales no cambian sus propiedades físicas,
químicas y mecánicas; además, no deben dañar los tejidos ni causar reacciones tóxicas
o alérgicas, ni provocar la formación de tumores; no han de destruir las enzimas y
proteínas plasmáticas, ni los elementos de la sangre; no deben reducir los electrolitos
de los tejidos o interferir en el metabolismo de los mismos; y por último, los hidrogeles
no deben deteriorarse durante la esterilización con el resultado de cambios en las
características físicas, químicas, mecánicas y superficiales.30
Aplicaciones de los hidrogeles
Los hidrogeles han sido utilizados para mantener la humedad de la tierra de
cultivo, como materiales absorbentes, en membranas, recubrimientos, microcápsulas,
en la producción de papel, fijación de herbicidas, en cromatografía, como portadores
de enzimas, procesamiento de alimentos, tratamiento del aire, como agentes de
separación, entre otros. Pero la aplicación más importante de los hidrogeles
corresponde al campo de la biomedicina; en esta aplicación se requiere del
cumplimiento de una serie de propiedades, entre las que se encuentran
compatibilidad mínima con los tejidos, inalterabilidad frente a los procesos
degradativos y resistencia mecánica para cada uso. 30
Uno de los principales incentivos del desarrollo de la ciencia de los
biomateriales ha sido la necesidad de encontrar, desarrollar y utilizar materiales
biocompatibles. Los biomateriales son utilizados para reparar, restaurar o reemplazar
parcial o totalmente tejidos u órganos humanos de complicada adaptación y
funcionamiento que han sufrido daños irreversibles.47
La permeabilidad y difusión no son propiedades exclusivas de los hidrogeles, sin
embargo, la permeabilidad de los hidrogeles tiene particular importancia en dos
aplicaciones: la permeabilidad al oxígeno a través de lentes de contacto y la
permeabilidad de fármacos en sistemas de liberación controlada. El hinchamiento y la
permeabilidad reflejan las propiedades internas de los hidrogeles. Las propiedades
superficiales son críticas para la adhesión de las células, trombogenicidad y
biocompatibilidad. Hay tres propiedades superficiales esenciales para su
compatibilidad con la sangre, esta son: contenido de agua, carácter iónico y
humectabilidad superficial.30 Ejemplos de estas aplicaciones son las que se describen a
continuación.
Lentes de contacto
En esta aplicación se requiere que la lente permita la llegada de oxígeno a la
córnea, que el fluido lagrimal forme una película entre la córnea y la lente y, que la
lente resista la fuerza del párpado para evitar posibles inestabilidades visuales. Los
hidrogeles se clasifican de acuerdo con el contenido de agua, debido a que esta
característica condiciona la cantidad de oxígeno que puede difundir. De esta manera,
existen geles de baja, media y alta hidratación correspondientes a contenidos de agua
de 38 al 45%, 50 al 60% y mayor de 70%, respectivamente. Los primeros lentes de
contacto elaboradas con hidrogeles, se sintetizaron utilizando poli (2-hidroxietilo
metacrilato), ligeramente entrecruzado con dimetacrilato de glicol. Actualmente, se
elaboran lentes de contacto hechos de un hidrogel que incorpora un análogo sintético
de la fosforilcolina y otros que tienen usos terapéuticos contra afecciones tales como:
erosión recurrente, úlceras metaherpéticas y otros defectos epiteliales.30,33
Prótesis en tejidos
Las prótesis físicas de los hidrogeles permiten su empleo en prótesis de tejidos
blandos. En implantes cerebrales, se han utilizado diferentes hidrogeles que actúan
como sustrato para la cura y crecimiento de tejidos, así como en el encapsulamiento,
transplante y liberación de células y en la regeneración de axones. En la reproducción
de tejidos cartilaginosos, en cirugía reconstructiva de la aurícula, se han empleado
hidrogeles de alginato y colágeno, obteniendo cartílagos muy parecidos a los
naturales. El poli (2-hidroxietil metacrilato) (PHEMA) se ha utilizado en prótesis de
senos sintéticos, presentando ventajas sobre los tejidos grasos que tienden a
reabsorberse, y otros materiales sintéticos como las siliconas, ya que los hidrogeles
son permeables a los fluidos corporales y no presentan barreras impermeables a los
procesos fisiológicos. Los hidrogeles se han intentado utilizar como prótesis de tejidos
duros (huesos). Sin embargo, la resistencia mecánica lograda con estos hidrogeles no
ha sido la adecuada. Los hidrogeles de poli (alcohol vinílico) y las redes interpenetradas
(IPNs), presentan mejores propiedades mecánicas y se han estudiado como posibles
sustitutos de los tendones, ligamentos y discos intervertebrales.49,50
Prótesis de conductos humanos
Los hidrogeles se han utilizado en la fabricación de prótesis de uréter,
conductos biliares y esófago. Se emplean también, para encapsular materiales duros
poco compatibles debido a su pequeña resistencia al desgarre.51
Revestimiento de suturas
Los hidrogeles no han podido ser utilizados en la elaboración de suturas
quirúrgicas debido a que no poseen las propiedades mecánicas adecuadas, sin
embargo, debido a su biocompatibilidad han sido utilizados como revestimiento de
suturas. Los beneficios de este tipo de revestimiento se manifiestan en un mayor
crecimiento de las células y en la eliminación de algunos efectos nocivos que producen
las suturas tradicionales.30
Cirugía
Cuando existe desprendimiento de retina, el gel deshidratado se coloca en la
cavidad vítrea mediante una pequeña incisión y posteriormente se hincha absorbiendo
los fluidos oculares. Los hidrogeles de PHEMA han sido exitosamente utilizados en
cirugía de córnea como queratoprótesis. También han sido utilizados en la corrección
de glaucomas, donde se inserta una tira de hidrogel en la cámara ocular, la cual al
hidratarse se hincha y reblandece tapando la incisión quirúrgica, permitiendo, al
mismo tiempo, un lento drenaje del fluido ocular, con la consiguiente disminución de
la tensión ocular.39
Hemodiálisis
En ésta técnica se utilizan membranas de celulosa regenerada, sin embargo se
ha probado con membranas que presentan permeabilidad selectiva, basadas en
polímeros y copolímeros de PHEMA, N-vinilpirrolidona, ácido acrílico y acrilonitrilo.53
Hemoperfusión
Esta técnica requiere de absorbentes biocompatibles que presentan algún
grado de especificidad frente a determinadas toxinas de la sangre. Diversos tipos de
carbón activado presentan una elevada área superficial y poseen gran capacidad de
adsorción de ciertas toxinas, pero presentan baja compatibilidad con la sangre. Para
mejorar la biocompatibilidad se han utilizado hidrogeles como material de
revestimiento de los granos de carbón activados; los hidrogeles actúan como
membranas.54
Liberación controlada de sustancias químicas
Los hidrogeles han sido utilizados como vehículos para inmovilizar, encapsular y
liberar de manera controlada un gran número de sustancias con actividad fisiológica,
tales como, antibióticos, anticoagulantes, anticuerpos, anticonceptivos,
antihistamínicos, entre otros. Muchos de los estudios con hidrogeles se han centrado
en la liberación de especies de peso molecular relativamente bajo pero últimamente
ha aumentado el interés por componentes macromoleculares como proteínas.29,30
Liberación controlada de fármacos
Métodos tradicionales de liberación de fármacos
Los dispositivos tradicionales de administración de fármacos como son las
cápsulas, tabletas, parches, inyectables, gotas, supositorios y aerosoles, normalmente
tienen un control muy deficiente sobre las concentraciones de estas sustancias en el
plasma, lo que genera que los tratamientos sean poco eficaces. Obsérvese en la Figura
8 el nivel de concentración de fármaco alcanzado por los tratamientos convencionales.
Este nivel alcanza valores altos inicialmente, para luego descender rápidamente
acercándose a valores ineficaces. Para los tratamientos convencionales, los niveles
variables del fármaco se intentan mejorar por la administración de dosis sucesivas para
mantenerse más o menos cerca del nivel óptimo de eficacia. Sin embargo un sistema
que controle adecuadamente la liberación de medicamentos no requiere de dosis
repetidas y puede mantenerse más cerrado en los niveles efectivos del tratamiento.56
Figura 8. Comparación entre un tratamiento convencional de dosis sucesivas con un
sistema ideal de dosificación controlada.
El tratamiento de todo tipo de enfermedades requiere de diferentes clases de
fármacos que se administran principalmente por vía oral o intravenosa. Dicha
administración conlleva varios inconvenientes como son el poco control de los niveles
necesarios del medicamento en el plasma, lo que hace ineficiente el tratamiento,
además de los efectos colaterales que se derivan del paso de estos fármacos por
regiones ajenas al lugar donde se produce la afección.
El estudio de la liberación controlada de sustancias activas en los sistemas vivos
se presenta como una alternativa de solución a la anterior situación y por tanto ha
concentrado gran atención en las últimas dos décadas y ha sido abordado con especial
interés desde las ciencias de nuevos materiales y las ciencias farmacéuticas, lo que ha
permitido conocer en detalle la mayor parte de los factores que intervienen en este
proceso con el objeto de proponer formas de administración de fármacos de una
manera controlada y para hacer los procesos terapéuticos más efectivos y cómodos
para el paciente.
Desde el punto de vista de los materiales, la tendencia es obtener sistemas
inteligentes, cargados con el principio activo del medicamento, que respondan a
estímulos del ambiente y puedan liberar su carga en el lugar, el tiempo y a la velocidad
deseada. Es así como en las últimas décadas los polímeros han recibido mucha
atención para su aplicación en esta área dado que sus propiedades pueden ser
diseñadas de acuerdo a los requerimientos que se deseen para atender las
necesidades en la liberación de medicamentos. Entre los polímeros, los hidrogeles han
mostrado muy buenas propiedades para ser cargados con medicamentos, por ser
biocompatibles y presentar propiedades de hinchamiento en medio acuoso entre otras
características de interés, lo que los perfila como una buena opción para ser usados en
la liberación controlada de medicamentos56. En la Tabla 3 se presentan algunos
ejemplos de los hidrogeles utilizados en la liberación de sustancias.
La aplicación de los hidrogeles homopoliméricos o copoliméricos,
fundamentada en su propiedad de hinchamiento en agua se ve afectada por sus
propiedades mecánicas pobres, por lo tanto se opta por la preparación de redes
poliméricas interpenetradas (IPNs), con la finalidad de obtener un material que
presente un buen hinchamiento en agua y que a la vez cuente con buenas propiedades
mecánicas.
Características de los hidrogeles.
Estos materiales poliméricos tienen características bien conocidas, como ser
hidrofílos, blandos, elásticos e insolubles en agua además de sus buenas propiedades
de hinchamiento en soluciones acuosas.
La cinética de liberación de un fármaco, incluida la velocidad de difusión,
depende de las propiedades físicas del mismo, especialmente del peso molecular y de
su solubilidad en agua y en el hidrogel, además del área superficial, la geometría y la
densidad de la membrana del hidrogel. Como es de esperarse, en el proceso de
liberación de fármacos disueltos o encapsulados en un polímero hacia el medio
externo, éstos deben atravesar la barrera que supone la superficie del hidrogel, por lo
cual las condiciones de estructura y forma de la superficie son un factor importante en
la liberación.
Este factor también se puede controlar desde la síntesis de la red polimérica e
incluye el control del tamaño de poro. La formación de los poros depende,
nuevamente, tanto del peso molecular como de la concentración inicial en la solución
del polímero y en el caso de los geles físicos, de las condiciones de síntesis.56
Características de los fármacos
Como se ha dicho, las propiedades intrínsecas del fármaco influyen sobre la
forma como este puede ser liberado controladamente. Las propiedades intrínsecas
más importantes incluyen: la solubilidad, el peso molecular, la constante de
disociación ácida (pKa) y coeficiente de partición aparente.
La solubilidad del fármaco en agua u otros disolventes orgánicos es necesaria
para que ocurra la absorción en el organismo, por medio de los procesos de ósmosis y
difusión a través de membranas. 56
Tabla 3. Ejemplos de sustancias empleadas en la liberación controlada en hidrogeles
comúnmente utilizados.
HIDROGEL SUSTANCIA LIBERADA REFERENCIA Poli (metacrilato de 2-hidroxietilo) PHEMA
Ácido salicílico Citarabina Cloranfenicol 5- Fluorouracilo Fosfatasa ácida Insulina Progesterona Teofilina
Pywell y col., 1986 Trigo y col., 1994 Yean y col., 1990
García y col., 1994
Canterella y col., 1993
Bae y col., 1989
Song y col., 1981
De Leede y col., 1986
Poli (vinil alcohol) PVA AlbúminaAtenolol Indometacina Proxifilina Teofilina
Burczack y col., 1994
Morimoto y col., 1989
Morimoto y col., 1989
Gander y col., 1989
Gander y col., 1989
Poli (etinelglicol) PEG Eritromicina Proxitilina Clorfenamina
Ates y col., 1994
McNeil y Graham, 1996
Mathir y col., 1997
Poli (etinelglicol- co- butilentereftalato) P(EG-BT)
Albúmina Bezemer y col., 2000
Poli(acriamida-comonoalquilitaconato)
Citarabina5-Fluorouracilo
Gómez et al., 1998
Blanco et al., 1996 Poli(metacrilato-co-etilenglicol)
Insulina Lowman et al., 1999
Poli(ácido acrílico) PAA
Estradiol Insulina
Balin et al., 1974
Davis et al., 1972
Poli(1-vinil-2-pirrilidona) PVP
Maleato de clorofenilamina Salicilato sódico
Lapidus y Lordi, 1968
Poli(N-isopropil acrilamida) PNIPA
Vitamina B12 Afrassiabi et al., 1987
Polímeros de poliéter PE
Cis-platino Deurloo et al., 1990
Poli(metacrilato de hidroxietiloco- dimetilmetacrilato) P(HEMA-co-DMM)
Procainamida Schacht et al., 1985
El peso molecular afecta la constante de difusión de cualquier soluto (el
fármaco en este caso) de manera inversa así: a medida que aumenta el peso molecular
disminuye dicha constante. Para la mayoría de los fármacos que se emplean en la
actualidad el peso molecular está entre 200 y 500 g/mol. Para otros fármacos que
superen estos valores la constante de difusión disminuye mucho más, llegando a
limitarse la absorción para pesos moleculares mayores a 1000 g/mol.
El pKa, como la medida de la fuerza de las moléculas para disociarse, determina
el porcentaje de ionización del fármaco. Si un fármaco ácido tiene pKa bajo es más
fácilmente inonizable en soluciones con determinado grado de acidez (pH). Mientras
que un fármaco básico con pKa bajo tiene menor porcentaje de ionización. Al mismo
tiempo, el comportamiento de los hidrogeles también se puede describir por su pKa,
generalmente los hidrogeles aniónicos se hinchan más cuando el pH externo es mayor
que su pKa, mientras que los hidrogeles catiónicos se hinchan más cuando el pH
externo es más bajo que su pKa. Por último, el coeficiente de partición aparente es un
indicativo de la facilidad del soluto para atravesar los tejidos grasos del organismo. Un
coeficiente bajo indica una absorción favorable por difusión, un coeficiente alto indica
la facilidad de penetrar más en los tejidos grasos, como son los tejidos cerebrales. Otro
factor de decisión importante al momento de diseñar un dispositivo de liberación de
medicamentos, es conocer el sitio donde el sistema cargado va a ser implantado.
Dependiendo del sitio de liberación, se configura la matriz polimérica, así es posible
preparar sistemas implantables, orales, transdermales o paraenterales. La Figura 9
ilustra algunos sistemas de liberación.56 Para el sistema tipo a, orales o implantables, la
liberación de sustancias de interés se hace desde el centro a la periferia, moviéndose
en todas las direcciones. Este sistema a su vez puede ser de dos tipos, uno de matriz y
otro de película. En el primero, el fármaco está embebido en una red tridimensional
del polímero y su movimiento de liberación se hace atravesando los espacios vacíos de
esta red. En el segundo, el fármaco, está en un reservorio interno y para ser liberado
debe atravesar una película limitante. El sistema tipo b, es el sistema típico empleando
para liberación a través de la piel, en él se tiene una matriz con dos superficies planas
opuestas y la liberación se hace exclusivamente a través de la cara en contacto con la
piel; la otra cara es impermeable y sirve a su vez como barrera a los agentes del
ambiente externo.56
Vías de administración
Las características de biocompatibilidad que se reconocen en los hidrogeles
permiten que estos puedan liberar fármacos por casi todas las rutas fisiológicas del
organismo. Las más comunes son: peroral y transdermal, pero también se han
empleado las rutas pulmonar, nasal, rectal, cerebral, entre otras.
La ruta trandermal presenta la ventaja de producir un efecto sistémico,
evitando el efecto del metabolismo hepático y el paso por el tracto gastrointestinal.
Otras ventajas son: mayor tiempo de acción terapéutica, disminución de las dosis y
acción controlada. Sin embargo, presenta desventajas como el bajo número de
fármacos capaces de permear la piel, la generación de reacciones alérgicas y
problemas de acumulación del medicamento que podrían causar toxicidad. Para esta
ruta de administración se debe emplear polímeros biodegradables, sintéticos o
naturales como los derivados de D,L-láctico, poli(coprolactona) o los sistemas
reabsorbibles basados en poli(ácido acrílico) o poli(vinil pirrolidona).
La ruta peroral se refiere a la administración a través del tracto gastrointestinal,
es la más común por la facilidad para ingerir sustancias de muy diversa naturaleza. Sin
embargo, presenta desventajas como son las condiciones variables de pH, movilidad
intestinal y de las superficies de absorción. Los hidrogeles preparados para
administrarse por esta ruta se han conformado en formas esféricas, cilíndricas y en
discos.
La ruta oral, se refiere a la administración a través de las mucosas de la cavidad
oral. Esta ruta permite el rápido acceso del dispositivo de administración y también se
ha facilitado su empleo para la administración en terapias sistémicas. Los sistemas de
liberación en otras rutas como son pulmonar, ocular, nasal, rectal o cerebral, requieren
implantarse y se pueden conformar en cilindros, discos o en forma de tambor. Estas
rutas alternativas guardan similitudes con las rutas comunes y se basan en la
disolución y difusión de fármacos.56
Figura 9. Liberación de fármacos a partir de hidrogeles. a) Orales o implantes,
b) Sistemas transdermales.
Diseño de hidrogeles para la liberación de medicamentos
La utilización de diversos polímeros, como soporte de fármacos para controlar
su liberación, es un enfoque en creciente auge como lo han demostrado los
numerosos estudios que se vienen haciendo en esta área. Los hidrogeles, se han
reconocido como matrices poliméricas de elevada biocompatibilidad y atractiva
capacidad de hinchamiento en medio acuoso lo cual facilita la liberación de
medicamentos de manera controlada. El procedimiento que ha sido revisado en varios
trabajos para la preparación de un hidrogel como liberador de medicamentos se ilustra
en la Figura 10. Este esquema, muestra un proceso general para obtener un sistema
fármaco-hidrogel por medio de la unión física de ambos, es decir, el fármaco en
disolución es atrapado en la matriz polimérica, por su propiedad hidrofílica, la cual
actúa como soporte de almacenamiento y dosificación. Sin embargo otro sistema
fármaco-hidrogel puede ser obtenido cuando el principio farmacológicamente activo
está unido químicamente a la matriz polimérica.
Independientemente del sistema de liberación elegido, este debe ser capaz de
administrar la sustancia de interés de manera continua y a los niveles de concentración
necesarios. Para ello, la concentración debe alcanzar y mantener un nivel óptimo de
eficacia durante el tiempo que se requiera su acción terapéutica (Figura 9). El nivel
óptimo será una cantidad de fármaco en el organismo que está por debajo del nivel
tóxico y por encima del mínimo de eficacia. Un método convencional de liberación
proporciona un control pobre sobre estos niveles. Sin embargo, se puede obtener un
control óptimo de la concentración en una sola dosis de mayor volumen, eliminando la
necesidad de tomar dosis diarias, lo que representa un reto para los tratamientos
actuales.29
Figura 10. Esquema de la obtención de un hidrogel para la liberación de
medicamentos.
Cinética de liberación
Una cinética de liberación de fármacos a través de sistemas controlados por
difusión presenta dos configuraciones básicas: de membrana y de matriz. Un sistema
de membrana es un fármaco que está rodeado de un polímero en forma de película,
mientras que en un sistema de matriz, el fármaco está distribuido uniformemente
dentro de un polímero sólido tridimensional. Tanto para los sistemas de membrana
como de matriz, los factores que determinan la velocidad de flujo, se pueden controlar
desde la construcción del sistema fármaco-hidrogel, mediante: el área superficial de la
membrana, el espesor de la membrana, y las concentraciones de fármaco dentro y
fuera de la membrana.
Existen algunas propuestas para modelar el proceso de penetración del
solvente y posterior liberación del soluto o fármaco desde materiales poliméricos. La
modelación de liberación de fármacos desde polímeros hinchados, descrito por Peppas
y cols.73 demostró la importancia tanto del espesor de la matriz polimérica como del
coeficiente de difusión del agua y el fármaco, como también de la respuesta visco
elástica del polímero (tiempo de relajación visco elástica) sobre el resultado de los
perfiles de hinchamiento y liberación.
Poliacrilamida
El monómero acrilamida fue sintetizado por primera vez por el científico
German Moureu en 1893; sin embargo, no fue ampliamente comercializada sino hasta
la década de 1950, cuando la compañía Hércules inició la producción en cantidades
comerciales. La acrilamida es generalmente formada por hidratación del acrilonitrilo
con ácido sulfúrico entre 90 y 100ºC o más. Recientemente es formada mediante
hidratación catalítica usando cobre como catalizador. La capacidad de producción total
en el mundo es de más de 300,000 toneladas por año.57
El monómero de acrilamida es un sólido cristalino blanco inodoro, a
temperatura ambiente y presión estándar, condiciones en las que puede ser disuelto
en el solvente para la polimerizcaión. Posee un punto de fusión de 84.5 ºC. Es soluble
en muchos solventes polares entre los que se encuentran acetona, acetonitrilo y agua;
215.5 g pueden ser disueltos en 100 ml de agua a 30 ºC. La acrilamida contiene dos
grupos funcionales principales, el doble enlace carbono-carbono vinílico y un grupo
amida57, como se muestra en la Figura 11.
La solubilidad en agua de la acrilamida le permite ser absorbida fácilmente por
una variedad de microorganismos tales como bacterias, desde diversos hábitats, entre
los que se incluyen: suelo, acuático y aguas residuales. Una vez que es absorbida, las
enzimas se encargan de su transformación en agua, amoniaco, y otros productos
constituyentes. Shanker y col., demostraron que la acrilamida puede actuar como
fuente de carbono y nitrógeno para el desarrollo microbiano.58 En la Figura 12 se
presenta el camino para el metabolismo de la acrilamida en la bacteria propuesta por
Shanker.
El monómero acrilamida es polimerizado por iniciadores de radicales libres,
entre los que se encuentran, compuestos azo, catalizadores redox, luz, y radiación. El
mecanismo básico involucrado en la polimerización por radicales libres de acrilamida
se presenta en el esquema de la Figura 13. Este monómero es único entre los
monómeros vinílicos y acrílicos, ya que puede ser polimerizado hasta muy alto peso
molecular.
Figura 11. Estructura de la acrilamida
Figura 12. Camino propuesto para la biodegradación de acrilamida por bacterias.
Figura 13. Polimerización de acrilamida mediante formación de radicales libres.
Esta característica extraordinaria en la polimerización de acrilamida es
atribuida, en parte, a la fácil purificación del monómero acrilamida y a la rapidez de
propagación, poco común en polimerizaciones, en comparación con las constantes de
velocidad de terminación. La poliacrilamida (PAAm) puede ser preparada vía solución,
emulsión ó precipitación.20 En la Figura 14 se muestra la unidad fundamental de la
poliacrilamida.
El proceso de polimerización de la acrilamida produce una poliacrilamida que
cuenta con características químicas y biológicas completamente diferentes a las del
monómero. Como ocurre con todos los monómeros acrílicos y vinílicos, la acrilamida
es químicamente una especie altamente reactiva debido al doble enlace rico en
electrones; sin embargo en el proceso de polimerización para formar poliacrilamida el
doble enlace es removido, y por lo tanto la poliacrilamida muestra una notable inercia
química bajo condiciones normales. A diferencia de la acrilamida, las poliacrilamidas
no son fácilmente propensas a la adición nucleofílica en la cadena principal debido a
que poseen únicamente un enlace simple C-C. El grupo amida de la poliacrilamida
puede experimentar reacciones tales como hidrólisis y deshidratación.57
La poliacrilamida (PAAm) frecuentemente tiene un peso molecular
extremadamente alto (arriba de decenas de millones). Se disuelve fácilmente en agua
e incrementa su viscosidad considerablemente.59 Un gel derivado de acrilamida es una
red entrecruzada de polímeros con peso molecular muy alto, puede absorber solvente,
principalmente agua, pero es insoluble en el mismo. Las interacciones responsables de
la absorción de solvente son, fuerzas de capilaridad, osmosis, y las interacciones
moleculares polímero- solvente, entre otros. La estructura interna del gel depende de
las cantidades relativas de sus componentes; monómero y entrecruzador.60
En la preparación de un hidrogel basado en acrilamida debe ser especificado
previamente la cantidad de solvente (comúnmente agua) presente en la
polimerización, o, por otra parte, la concentración inicial total del monómero; ya que
éste no puede ser preparado en masa. La concentración inicial total del monómero
puede variar, con la finalidad de alterar la estructura del hidrogel y, a su vez, alterar las
propiedades del hidrogel.57
Figura 14. Unidad fundamental de la poliacrilamida.
n
CH2 CH
C O
NH2
Una red preparada en solución puede tener propiedades muy diferentes en
comparación con las redes preparadas en masa. Una red preparada en solvente tiene
una estructura de red móvil, en cambio, una red preparada en masa tiene una
estructura de red ajustada la cual resulta de la interpenetración de las cadenas de
polímero durante la formación de la red.57 La poliacrilamida presenta enlaces intra e
intercadena de tipo imidación, como se esquematiza en la Figura 15.
La degradación térmica de la poliacrilamida es influenciada por un gran número
de factores entre los que se incluyen peso molecular, composición del copolímero,
forma de síntesis, contenido de oxígeno, historia térmica, y la presencia de impurezas.
Sin embargo, se ha sugerido que la degradación de la PAAm ocurre en ciertas regiones
de temperatura; la primera alrededor de 200 °C, la segunda entre aproximadamente
200-300 °C y la tercera arriba de 300 °C.57 Desde la temperatura ambiente hasta
alrededor de 200 °C las poliacrilamidas son generalmente estables térmicamente y
experimentan cambios físicos muy pequeños y una ligera pérdida de masa. La pérdida
de peso es atribuida a la pérdida del agua absorbida del medio ambiente y otras
impurezas volátiles. A temperatura arriba de 200 °C, las poliacrilamidas comienzan a
experimentar cambios químicos irreversibles resultantes de la degradación térmica. En
esta etapa, se libera H2O, CH3, y pequeñas cantidades de CO2. A más altas
temperaturas, las reacciones predominantes son la escisión de enlaces de la cadena
polimérica principal, formando largas cadenas hidrocarbonadas. La estabilidad de las
soluciones de poliacrilamida es apropiada para muchas aplicaciones; sin embargo,
pueden ocurrir cambios en la viscosidad como resultado del esfuerzo físico, reacciones
químicas, ó rearreglos conformacionesles.20
Takashi Aoki y cols. (1994)8, reportaron la preparación de una IPN de
poliacrilamida-poli(ácido acrílico), y se menciona la formación de complejos
interpolímeros mediante puentes de hidrógeno a bajas temperaturas y la disociación
de complejos interpolímero es el factor determinante principal para alterar los estados
de hinchamiento y compresión en los hidrogeles de IPNs.
Figura 15. a) Imidación intramolecular, b) Imidación intermolecular; en
poliacrilamida.
Poli(ácido-γ-glutámico)
El grupo de los biopolímeros incluyen moléculas poliméricas largas, tales como
polipéptidos y proteínas, ácidos nucléicos o polinucleótidos, y polisacáridos. Estas
macromoléculas son formadas por reacciones de condensación. El término
biopolímero también es aplicado para polímeros sintéticos preparados a partir de la
misma unidad de monómero o una similar a la unidad de monómero del polímero
natural20. El poli (ácido-γ-glutámico) (γ-PGA) se encuentra ubicado dentro del grupo de
los biopolímeros.
El poli (ácido-γ-glutámico) ha sido producido principalmente por especies
específicas del género Bacillus hacia el exterior de las células. Este biopolímero
consiste de unidades repetitivas de ácido glutámico que son unidas mediante el grupo
α-amino y el grupo funcional γ-ácido carboxílico61,62, como puede apreciarse en la
estructura química presente en la Figura 16.
El γ-PGA fue descubierto como una cápsula de Bacillus anthracis en 197367. El
poli (ácido-γ-glutámico) es un componente de la cápsula de Bacillus anthracis y Bacillus
mesentericuas, y es acumulado en un caldo de cultivo de Bacillus subtilis como un
producto de la fermentación. 62, 63
Cepas de Bacillus licheniformis y Bacillus subtilis pueden sintetizar un material
viscoso soluble en agua que contiene residuos de D- y L-ácido glutámico. Este ácido
poliglutámico es polimerizado mediante la vía de enlaces amida entre los grupos α
amino y γ carboxílico. El γ-PGA es el principal componente de “Itohiki-natto”, una
comida tradicional japonesa preparada desde soya al vapor mediante la acción
biológica del PGA producido por B. subtilis, a los que generalmente se les conoce como
“Bacillus natto”63.
Figura 16. Estructura química del γ-PGA
Los mecanismos de biosístensis de B. licehniformis y B. subtilis han sido
elucidados recientemente. Se ha caracterizado principalmente a un complejo de
sintetasa presente en la membrana celular de B. licheniformis que caracteriza la
activación, racemización y polimerización de L-glutamato dentro de exclusivamente
poly-D-glutamato61. En el caso de B. subtilis se ha reportado la presencia de un gen
específico responsable de la producción de γ-PGA y se sugirió que la actividad de la γ-
glutamiltranspeptidasa (γ-GTP) participa principalmente en la biosíntesis de γ-PGA. Sin
embargo, la actividad de la γ-GTP se pierde por tratamiento del plásmido de la bacteria
con naranja de acridina, y no se produce el material viscoso mediante las células
tratadas. Con estas observaciones se pudo inferir que el gen del γ-GTP se encontraba
en el plásmido, y el γ-PGA presente en el material viscoso fue sintetizado por esta
enzima. Se encontró que γ-GTP en B. subtilis es una enzima extracelular y que se
sintetizó en las células o en la superficie celular y fue secretada hacia el medio63.
El γ-PGA puede adoptar varias conformaciones dependiendo de las condiciones
de la solución. De esta manera, la presencia de macromoléculas biológicas más
cargadas o polares, los factores como temperatura, pH, concentración del polímero,
peso molecular y fuerza iónica pueden cambiar la conformación general y local de la
estructura de γ-PGA64.
La sensibilidad del γ-PGA hacia los cambios de pH se pone de manifiesto
mediante la protonación y desprotonación de los grupos carboxilo y amino, como se
muestra en el estudio reportado por M. Kunioka y col.65 en el cual preparó un hidrogel
de γ-PGA y poli(ε-lisina) en proporción 50/50 (PGA/PL), éste se trató con soluciones de
diferente pH; el hidrogel presentó hinchamiento a pH menor de 4 y mayor de 6, lo que
se justifica con la variación de la composición iónica con respecto al pH,
comportamiento que se aprecia en la Figura 17.
El tipo de carga de los grupos iónicos varía con el pH, las cargas dominantes en
el gel PGA/PL, son los grupos amino protonados y los grupos carboxilo desprotonado a
pH menor de 4 y mayor de 6, respectivamente. En esta región de pH, el gel está
hinchado debido al incremento de la presión iónica de hinchamiento. Por otra parte, a
pH comprendido entre 4 y 6, la mayoría de los grupos iónicos están ausentes debido a
la protonación de los grupos carboxilo y desprotonación de los grupos amino, bajo
estas condiciones el gel se encuentra comprimido; como se muestra en la Figura 17.
Con estos resultados se demostró la sensibilidad de los geles de PGA/PL al cambio de
pH65.
En la síntesis de hidrogeles de γ-PGA el enlace del polímero a través de sus
grupos carboxílicos libres resulta complicado debido a su fuerte acidez y cercanía con
la cadena principal, lo que provoca un importante impedimento estérico. Sin embargo
se ha logrado llevar a cabo el entrecruzamiento del polímero para formar la red
mediante poca o nula hidrólisis de la cadena principal por el uso de condiciones suaves
de esterificación. Se han utilizado dihalogenoalcanos como agentes de
entrecruzamiento formando enlaces éster con los grupos carboxílicos de γ-PGA, como
se esquematiza en la Figura 18. Otro método estudiado para el entrecruzamiento de
este polímero es por irradiación gamma, en donde los rayos gamma inducidos
debilitan los enlaces C-H y pueden generar radicales libres en los carbonos metilo del
γ-PGA, seguido de la combinación intermolecular de radicales con lo que se induce al
entrecruzamiento del polímero29.
El γ-PGA es soluble en agua y biodegradable, y se puede obtener con una masa
molecular relativamente alta (M. 100,000-1,000,000), puede ser usado como
espesante, humectante, material alimentado para liberación, o como acarreador
biodegradable de fármacos en los campos de alimentos, cosméticos y medicina62.
Figura 17. Cambios en el estado de hinchamiento-compresión en el hidrogel 50/50
(PGA/PL), en soluciones acuosas a diferente pH. a) Hinchamiento, b) Compresión e c)
Hinchamiento.
Figura 18. Entrecruzamiento del γ-PGA utilizando un dihalogenoalcano.
Teofilina y su uso en medicina
La teofilina es una metilxantina, alcaloide natural relacionado a la cafeína, se
encuentra naturalmente en el té negro y en el té verde, su nombre químico es: 1,3-
dimetilxantina. En la Figura 19 se presenta la estructura química de la teofilina.
La teofilina es un relajante directo del músculo liso bronquial, se usa
principalmente como tratamiento del asma bronquial, tanto en crisis agudas, como en
el manejo del asma crónico. El mecanismo exacto por el cual actúa se desconoce, se ha
postulado que podría inhibir a la enzima fosfodiesterasa, pero para ello se requieren
dosis muy superiores a las terapéuticas. Por esta razón, actualmente se piensa que su
acción se debe con mayor probabilidad a una inhibición de los receptores de
adenosina, efecto que se logra a dosis usuales; los receptores de adenosina son
moduladores de los receptores adrenérgicos que controlan la actividad de
adenilciclasa y, por lo tanto, la concentración citoplasmática de AMPc, que causa
relajación del músculo liso.68
Existen evidencias que la teofilina actúa también como antagonista de
prostaglandinas broncoconstrictoras, interfiriendo con la movilización de calcio en el
músculo liso de la vía aérea y aumentando la liberación de adrenalina desde la médula
suprarrenal, pero no hay suficientes argumentos para pensar que estos efectos sean
relevantes en concentraciones terapéuticas. La teofilina tiene otros efectos no
relacionados con su acción broncodilatadora, cuya trascendencia clínica no ha podido
ser demostrada: es cronótropo e inótropo cardíaco positivo, aumenta la contractilidad
diafragmática y su resistencia a la fatiga, estimula el centro respiratorio y posee un
efecto diurético de corta duración.69
La teofilina es uno de los fármacos que en los últimos 15 años ha atraído más
atención en el mundo para el desarrollo de medicamentos de liberación prolongada.
Este fármaco es bien conocido por su vida media de eliminación corta (4-9 horas) y su
margen de seguridad o ventana terapéutica bastante estrecho (10-20 μg/mL), sin
embargo, más del 80 % de los individuos con niveles sanguíneos de teofilina
comprendidos entre 20 a 29.9 μg/mL (sobre el margen terapéutico), muestran
síntomas de toxicidad como cefalea, palpitaciones, mareos, náuseas, hipotensión y
dolor precordial; a concentraciones plasmáticas mayores de 20 μg/mL se asocian las
manifestaciones de inquietud, agitación y emesis71. Por esta razón, a la teofilina se le
considera un fármaco de alto riesgo, pues no existe una diferencia marcadamente
significativa entre los niveles terapéuticos útiles y los de definida toxicidad70, 71.
Por su vida biológica corta, la teofilina en los medicamentos convencionales,
tabletas o soluciones, requiere una dosis cada 6 horas, lo que con frecuencia
comprende el incumplimiento por parte del paciente. Por lo tanto, es recomendable la
administración de una preparación de liberación sostenida, para mejorar el control de
los niveles terapéuticos. La absorción y eliminación rápida de la teofilina, junto a su
estrecho margen de seguridad y efectos colaterales indeseables (sobre el rango
terapéutico), indican que es necesaria la administración frecuente de pequeñas dosis,
para mantener el nivel sanguíneo del fármaco y alcanzar los efectos benéficos
máximos. Por lo tanto, el desarrollo de sistemas de liberación controlada, que
permitan una administración cada 12 horas (una posología de dos tomas diarias) o
cada 24 horas (una toma al día), con una absorción de por lo menos el 90 % de la
teofilina y el mantenimiento de los niveles sanguíneos dentro de una concentración
terapéutica normal de 8 a 20 μg/mL, resolvería el problema. No obstante se ha
demostrado que lo más conveniente para un medicamento de liberación controlada de
administración peroral, es que el proceso de cesión y disposición del fármaco sea
independiente del pH para evitar riesgos de ineficacia terapéutica en la administración
crónica y aguda71, 72.
Figura 19. Estructura química de la teofilina.
