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Marta Infantes Morales Patricia Calderón Aguirre Berta Buil Lanaspa
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Unidad 8. Fisiología del dolor.
IDEAS CLAVE
El dolor agudo se genera tanto por mecanismos directos, ocasionados por la sección
de terminaciones nerviosas, como por mecanismos indirectos, mediados por la
liberación de sustancias químicas con capacidad algogénica.
En el proceso de nocicepción podemos identificar cuatro etapas: transducción,
transmisión, modulación y percepción.
Las estructuras anatómicas implicadas en el proceso de percepción del dolor son: los
nociceptores, las fibras aferentes primarias, la médula espinal y ciertas áreas
cerebrales.
Los principales neurotransmisores implicados en la nocicepción son el glutamato y la
sustancia P.
Las fibras nerviosas implicadas en la transmisión nociceptiva son las fibras A y las
fibras C, consideradas como las neuronas de primer orden.
Las vías ascendentes de la transmisión nociceptiva son: el haz espinotalámico, el haz
espinorreticular y el haz espinomesencefálico.
La transmisión del dolor es el resultado de un balance entre numerosos sistemas de
transmisores, tanto excitatorios como inhibitorios, tanto a nivel periférico como central,
convergiendo especialmente en la médula espinal.
La integración de los impulsos nociceptivos a nivel de los centros corticales superiores
provoca en el paciente una serie de respuestas corticales, de tipo físico y psicológico.
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Unidad 8. Fisiología del dolor.
ÍNDICE DE CONTENIDOS
1. El proceso del dolor.
2. Fisiología del dolor agudo.
2.1 Nociceptores periféricos.
2.1.1 Transmisión del dolor.
2.1.2 Bioquímica de la nocicepción.
2.2 Neuronas de primer orden. Fibras aferentes primarias. Médula espinal.
2.2.1 Esquema laminar de Rexed.
2.2.2 Distribución de los terminales axónicos.
2.2.3. Neurotransmisión de las neuronas primarias.
2.3 Neuronas de segundo orden.
2.4 Sistema supraespinal.
2.5 Vías descendentes.
3. Modulación del proceso nociceptivo.
4. Respuestas a la nocicepción.
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1. Proceso del dolor.
Desde 1858 se ha tratado de explicar los mecanismos neurofuncionales del
dolor, mediante teorías como la sumación central de Livingston, la interacción sensorial
de Noordenbos o las compuertas de Melzak y Wall.
El dolor agudo postoperatorio se genera tanto por mecanismos directos,
ocasionados por la sección de terminaciones nerviosas a nivel de las diferentes
estructuras afectadas por la manipulación quirúrgica, como por mecanismos indirectos,
mediados por la liberación de sustancias químicas con capacidad algogénica en la
proximidad de las terminaciones periféricas de los nociceptores.
El complejo proceso de la nocicepción está dividido en 4 etapas fisiológicas:
1. Transducción: en el que las fibras nerviosas reconocen la señal de dolor o de
que existe un tejido dañado. En ella se convierte el estímulo nocivo en energía
eléctrica. Esta conversión recibe el nombre de transformación. Se realiza a
través de los nociceptores (terminales especializadas que registran sensaciones
térmicas, mecánicas o químicas). La activación ocurre cuando el estímulo tiene
la suficiente duración para estimular (dañar) el tejido con la consecuente
liberación de sustancias algógenas (bradicinina, sustancia P, prostaglandinas,
potasio, etc.). Respuesta inhibida por AINEs.
2. Transmisión: el estímulo doloroso se transmite a través de dos tipos de fibras
nerviosas, las fibras A (rápidas), que son las responsables del dolor inicial
agudo, y las fibras C (lentas) que causan el dolor secundario, sordo.
Las células del asta dorsal son las neuronas de primer orden en el proceso del
dolor, la activación de las neuronas motoras pueden provocar movimientos
restrictivos y por lo tanto de protección (reflejos). Después de la transmisión a
las neuronas de segundo orden, el estímulo doloroso se propaga a varias
estructuras supramedulares mediante varios tractos ascendentes. Respuesta
inhibida por los anestésicos locales.
3. Modulación: la actividad neuronal puede inhibir o favorecer la transmisión del
dolor. La modulación periférica del dolor ocurre a nivel nociceptivo. Diferentes
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sustancias pueden amortiguar o influir en el dolor en caso de tejidos dañados.
La modulación central puede tanto facilitar como inhibir el dolor.
Los sistemas de modulación pueden ser simpáticos, colinérgicos,
serotoninérgicos, corticales y límbicos, y ser afectados por fenómenos de
inhibición, convergencia, térmicos y químicos, en espacio, tiempo e intensidad.
4. Percepción: la percepción del estímulo doloroso se procesa en la región somato
sensorial de la corteza cerebral. Se hace la interpretación de los impulsos, y
están mediados por la modulación y la percepción de sustancias como
somatostatina, neurotensina, péptido aviar, prostaglandinas, opioides
endógenos, colecistocinina, noradrenalina, 5-hidroxitriptamina, etc. También se
pueden incluir los receptores centrales estéreo específicos de la morfina e
incluso el óxido nítrico.
2. Fisiología del dolor agudo postoperatorio.
Las estructuras anatómicas involucradas en la transmisión del dolor son:
- Receptores: nociceptores periféricos, que se activan mediante un estímulo
doloroso.
- Fibras aferentes primarias: son nervios sensitivos que transmiten la
sensación dolorosa desde la periferia hasta el SNC.
- Médula espinal, que conduce el estímulo doloroso.
o Vías ascendentes, que transmiten el estímulo doloroso a la corteza
cerebral, al tálamo y a otras regiones cerebrales involucradas en la
percepción del dolor.
o Vías descendentes, que transmiten la modulación del dolor a la
periferia.
- Áreas cerebrales que permiten la integración, conciencia y discriminación de
la sensación nociceptiva: centros superiores.
2.1. Nociceptores periféricos. Sensibilización periférica.
La detección de los estímulos nocivos requiere la activación de los órganos
sensoriales periféricos (nociceptores) y la transducción en potenciales de acción para la
conducción en el sistema nervioso central. Los nociceptores son terminaciones
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nerviosas libres de neuronas sensitivas primarias, cuyos cuerpos neuronales se
encuentran en los ganglios raquídeos.
Hay tres grandes clases de nociceptores: térmicos, mecánicos y químicos. Todos
ellos tienen en común la existencia de umbrales de excitación elevados, en comparación
con los receptores del tacto y de la temperatura normal. Esto implica que normalmente
no se activan en ausencia de estimulaciones nocivas. La mayoría de los nociceptores
son polimodales (Tabla1).
Tabla 1. Clasificación de los nociceptores. Tomado de: Navia J, Benito MC. Guia del dolor agudo postoperatorio.
Algoritmos. Ergon 2006. Madrid
Tipo de Fibra Estímulo que la
activa
Localización
Mecanonociceptores Fibras A Pellizco, pinchazo Piel
Nociceptores
polimodales
Fibras C Mecánicos,
químicos,
térmicos,
sustancias
algógenas.
Piel
Nociceptores
musculares-
articulares
Fibras A y C Contracción
muscular, presión,
isquemia
muscular.
Músculos,
ligamentos y
articulaciones.
Nociceptores
viscerales
Fibras C Estímulos
internos.
Sistema GI, GU,
SCV, respiratorio.
Receptores
silenciosos
Fibras C Proceso
inflamatorio.
Piel, articulaciones
y vísceras.
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El daño tisular producido por una lesión, enfermedad o inflamación libera por parte
de diferentes células (plaquetas, fibroblastos, leucocitos, macrófagos y mastocitos), toda
una serie de sustancias químicas que son capaces de actuar sobre los nociceptores,
produciéndose lo que se ha llamado “sopa inflamatoria”. Entre ellas se encuentras: H+,
K+, serotonina, histamina, noradrenalina, bradiquinina, prostaglandinas, leucotrienos,
opioides, sustancia P y factor de crecimiento nervioso. La activación de los nociceptores
es consecuencia de movimientos iónicos a través de sus membranas, lo que conlleva
apertura de canales asociados a receptores de membrana o la activación de diferentes
cascadas de segundos mensajeros i.
Dado que se trata de terminaciones nerviosas sin estructuras especiales, el término
nociceptor se refiere tanto a la fibra nerviosa aferente como a su receptor. Los
nociceptores se encuentran en muchos tejidos corporales como la piel, vísceras, vasos
sanguíneos, músculo, fascias, tejido conectivo, periostio y meninges. Transmiten la
información a través de fibras nerviosas que son clasificadas dependiendo de su
diámetro y grado de mielinización en fibras A y C.
2.1.1 Transmisión del dolor.
Como hemos visto existen un gran número de mediadores químicos y sustancias
transmisoras implicados en el dolor, tanto a nivel periférico (en el lugar de la lesión)
como en el sistema nervioso central (SNC).
La sensación final del dolor dependerá, por tanto, de la interacción entre estos
transmisores. La clave para entender estas interacciones es el conocimiento de los
receptores para estas sustancias transmisoras. Algunos receptores son excitatorios y
otros inhibitorios, unos producen grandes cambios en la actividad neural mientras que
otros producen cambios leves o moderados ii. Una consecuencia de este complejo
proceso es la distinta respuesta que muestra cada individuo frente a un mismo estímulo
nociceptivo.
2.1.2 Bioquímica de la nocicepción.
El daño tisular libera sustancias químicas con capacidad algogénica en el entorno
inmediato de las terminaciones periféricas de los nociceptores. Estas sustancias son:
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iones (H+ y K+), neurotransmisores (serotonina y noradrenalina), mediadores
(bradicinina, prostaglandinas, citocinas) y péptidos (sustancia P y CGRP -péptido
relacionado con el gen de la calcitonina-).
Algunas de estas sustancias excitan directamente la membrana del nociceptor, mientras
que otras modulan su sensibilidad nociceptiva.
Respecto a la activación de un nociceptor hay que distinguir dos situaciones: la
estimulación simple de un nociceptor no sensibilizado previamente, y la estimulación de
dicho nociceptor inmerso en una "sopa inflamatoria" característica de procesos lesivos
más duraderos.
• En el primer caso la aplicación de un estímulo (mecánico, térmico o
químico) a un subtipo determinado de nociceptor, induce la
despolarización de la membrana del nociceptor y la generación de un
potencial de acción hacia el asta dorsal y posteriormente centros
encefálicos. Si el estímulo es de una intensidad suficiente para causar
dolor, pero no claramente lesivo, se producirá la percepción dolorosa,
recuperando el nociceptor en breve tiempo su sensibilidad basal.
• En el segundo caso, de mayor trascendencia clínica, aparecen
fenómenos de sensibilización, hiperalgesia periférica, que modifican el
estado basal del nociceptor, modificando la respuesta habitual frente a
un estímulo nociceptivo.
Las sustancias que con más frecuencia activan a los nociceptores son:
• Hidrogeniones
Los hidrogeniones que aparecen en los exudados inflamatorios, originan sobre ciertas
neuronas sensoriales una despolarización rápida y mantenida, como consecuencia del
aumento de la conductancia a Na+ y Ca++.
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• Adenosina trifosfato (ATP)
El ATP se encuentra en concentraciones escasas en todas las células, pudiendo a estas
concentraciones excitar determinadas subpoblaciones neuronales, a través del
aumento de la permeabilidad catiónica.
• Serotonina
La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) fue identificada inicialmente en el tracto
gastrointestinal y posteriormente en el SNC, donde se observó que tiene un papel
importante como neurotransmisor.
La serotonina actúa también como una hormona local en el sistema vascular periférico,
y se almacena de forma conjunta con péptidos hormonales (sustancia P, polipéptido
intestinal vasoactivo).
La serotonina interviene en los mecanismos del dolor por diversas vías.
o A nivel periférico, la lesión tisular produce liberación de 5-HT, facilitando la
activación de nociceptores periféricos.
o En el SNC las neuronas serotoninérgicas están implicadas en la transmisión
nociceptiva y en la inhibición del dolor inducida por agonistas opiáceos.
localización supraespinal e influencian sistemas inhibitorios descendentes.
• Noradrenalina
Su acción es nula sobre nociceptores intactos, en cambio, su papel es importante
cuando entra en contacto con nociceptores lesionados, que expresan en sus
membranas receptores -adrenérgicos, cuya activación conduce a la excitación de los
nervios lesionados o a la sensibilización de nociceptores a través de la síntesis de
prostaglandina I2.
• Histamina
Es liberada por diversos estímulos desde los mastocitos, originando vasodilatación y
extravasación de plasma.
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• Bradicinina
Producida por la acción de proteasas tisulares y plasmáticas (calicreinas). Su activación
del nociceptor parece seguir la siguiente secuencia: acción sobre receptores B2 y
activación de fosfolipasas C y A2.
• Prostaglandinas
Son sustancias derivadas del metabolismo del ácido araquidónico como productos de
la actividad enzimática de la ciclooxigenasa. En general no activan directamente los
nociceptores, pero juegan un papel importante en la sensibilización de los mismos a
otros mediadores químicos como la bradicinina.
• Leucotrienos e hidroxiacidos
Los leucotrienos son derivados del metabolismo del ácido araquidónico a través de la
vía de la lipooxigenasa, contribuyen de forma indirecta a la sensibilización de
nociceptores, al estimular la liberación por otras células de sustancias neuroactivas (por
ejemplo contribuyen a la síntesis de eicosanoides al alterar la expresión genética de
macrófagos y basófilos).
• Citocinas
Son citocinas las interleucinas, el factor de necrosis tumoral o los interferones, siendo
liberadas por células fagocíticas. Estimulan a los nociceptores de forma indirecta al
activar la síntesis y liberación de prostaglandinas.
• Factor de crecimiento nervioso (NGF)
Es sintetizado y liberado por los tejidos inervados por el nociceptor. Su producción se
eleva en tejidos inflamados, estimulando la liberación de diversos péptidos: sustancia
P, CGRP, los cuales a su vez a través de la activación de mastocitos y la liberación de
interleukina-1 pueden estimular la síntesis de NGF. Además, el incremento de los
niveles de NGF puede conducir a la sensibilización central e hiperalgesia térmica y
mecánica, a través del aumento de la expresión de diversos neuropéptidos (SP y CGRP)
en las células de los ganglios de la raíz dorsal y de la transmisión mediada por
receptores NMDA en las astas posteriores de la médula espinal.
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• Opioides
Actualmente se ha demostrado la existencia de genes que codifican la aparición de
receptores opioides en localizaciones periféricas: ganglio de la raíz dorsal, células
endocrinas y en el sistema inmune. En el sistema nervioso periférico los receptores
opioides se encuentran en las fibras sensoriales y simpáticas de la piel y articulaciones,
en el plexo submucoso del intestino, la vejiga urinaria y en el deferente. Hay sistemas
como el tracto digestivo que tienen receptores opioides en condiciones normales, pero
en otras estructuras como la piel y articulaciones sólo se expresan los receptores
opioides después de una lesión tisular y en presencia de inflamación. No se conoce con
certeza si los receptores opioides en la periferia se expresan "de novo" o aumenta su
expresión desde un estado basal (sensibilización).
Los efectos antinociceptivos de los opioides en la periferia aparecen en la fase inicial de
la inflamación. En esta fase la inflamación produce una pérdida de continuidad en el
perineuro, facilitando el acceso de agonistas a los receptores opioides, además la
acidosis local potencia la interacción del receptor opioide µ con la proteina G de
membrana aumentando la eficacia de los opioides para inhibir la adenilciclasa. La
consecuencia de todo ello es una disminución en la excitabilidad de la neurona primaria
aferente. En fases tardías de la inflamación, se ha demostrado un transporte axonal de
receptores opioides hacia las terminales sensoriales.
Los tres tipos de receptores opioides parecen ser activos en el tejido inflamado, pero el
tipo de estímulo nociceptivo parece poder regular el tipo de receptor opioide implicado
en la respuesta analgésica.
• Sustancia P
La sustancia P (SP) es un decapéptido perteneciente a la familia de las taquicininas. Su
liberación por las terminales periféricas de los nociceptores activados por estímulos
nociceptivos, produce vasodilatación, aumento de la permeabilidad, activación de la
actividad fagocítica de neutrófilos y macrófagos, aumento de la producción y liberación
de mediadores inflamatorios y liberación de histamina por los mastocitos. Estos efectos
contribuyen a la respuesta inflamatoria y a la sensibilización de nociceptores (aunque la
sustancia P no produce una activación directa de los mismos).
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En resumen, resulta evidente que la activación de los nociceptores, sobre todo en
presencia de inflamación o lesión importante, es el resultado de complejas interacciones
entre neuronas y otras células con la participación de una gran variedad de mediadores
químicos. Además, la hiperalgesia periférica originada, es la desencadenante de la
hipersensibilidad central en la médula espinal, por lo que el bloqueo o la reducción en
la activación de los nociceptores en la periferia, es de gran importancia para prevenir
alteraciones centrales.
2.2. Neuronas de primer orden. Fibras aferentes primarias. Médula espinal.
El impulso nervioso originado desde los nociceptores se transmite a través de
los nervios periféricos a la médula espinal, o a través de los nervios craneales al ganglio
nervioso craneal si los impulsos proceden de la cabeza.
Las fibras dolorosas entran en la médula espinal a través del fascículo de Lissauer
donde se dividen en una rama ascendente y otra descendente y tras atravesar varios
segmentos medulares, lo abandonan para penetrar en el asta posterior. Una metámera
está formada por la zona medular correspondiente y las raíces nerviosas que dan lugar
al par raquídeo de ese nivel. Cada metámera tiene alrededor de 370.000 células, unas
120.000 fibras sensitivas y unas 6.000 motoras.
• El asta anterior: es el asta motora o eferente. Por ella sale la información y se
realizan fenómenos de integración medular. De su zona medial salen las
aferencias hacia la musculatura espinal y del tronco y de su zona lateral hacia
las extremidades.
• El asta posterior: desde lo más externo a lo más medial podemos dividirlo en tres
zonas: cabeza, cuello y base. A la cabeza llega la información aferente
exteroceptiva térmico-dolorosa y tacto-presión a nivel cutáneo. Al cuello llega la
sensibilidad propioceptiva, y a la base la sensibilidad interoceptiva. Todo el asta
posterior es una zona muy rica en fenómenos sinápticos y de integración
medular.
La médula espinal contiene 31 pares de nervios raquídeos del sistema nervioso
periférico, así como las vías del sistema nervioso central que inervan los músculos
esqueléticos. En el interior de la médula hay sustancia gris rodeada de sustancia blanca.
El asta posterior es la parte trasera de la sustancia gris.
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Las fibras nerviosas implicadas en la transmisión nociceptiva son las fibras A y las
fibras C, consideradas como las neuronas de primer orden. Son neuronas bipolares
con el cuerpo en los ganglios raquídeos de los nervios periféricos y una prolongación
central que penetra en el asta posterior de la médula. Allí se realiza sinapsis con las
neuronas de segundo orden para ascender hasta núcleos cerebrales.
• Fibras A: Las fibras A se subdividen en los tipos alfa, beta, gamma y delta. De
estos subtipos, las fibras A son las que conducen los impulsos nociceptivos.
Son fibras de pequeño diámetro y mielinizadas que conducen impulsos
nerviosos relativamente rápidos variando de 5 a 50 metros por segundo. Algunas
de ellas responden a la estimulación química o térmica en forma proporcional al
grado de lesión tisular; otras, sin embargo, se activan principalmente por
estimulación mecánica, como presión, lo que evidencia que se localizan en el
lugar de la lesión.
Se localizan en las capas superficiales de la dermis, con ramificaciones que se
extienden hasta la epidermis. Responden a estímulos mecánicos con umbrales
mucho más altos que los de los mecanorreceptores de bajo umbral, cuya
activación está relacionada con el sentido del tacto. La estimulación de las fibras
A provoca un dolor rápido, bien localizado y de duración corta.
• Fibras C: Son fibras nerviosas de conducción lenta, inferior a la rapidez de
conducción de las fibras A. Son estructuras no mielinizadas. Responden a
estímulos térmicos, mecánicos y químicos, y por eso son llamadas
nociceptores-C polimodales. Se calcula que existen alrededor de 200 fibras
tipo C por centímetro cuadrado de piel. La estimulación de las fibras C
amielínicas provocan un dolor difuso, poco localizado y más persistente.
Las características de estas fibras nos explican el fenómeno de los “dos dolores”
(tabla 2): los nociceptores térmicos, mecánicos y polimodales están distribuidos por la
piel y los tejidos profundos, y normalmente se activan de manera simultánea. Por esta
razón, cuando recibimos un estímulo nociceptivo (por ejemplo, al golpearnos una mano),
recibimos primero un dolor agudo, seguido después de una pausa por un segundo dolor
más persistente, intenso y sordo. El primer dolor se transmite por las fibras A y el
segundo por las fibras C.
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Tabla 2: Características diferenciales del dolor según Bowsher. Tomado de Alexander, J.I.
y Hill, R.G. (1987) Postoperative pain control. Blackwell Scientific Publications. Oxford.
Primer Dolor Segundo Dolor
Aparición Rápido Lento
Estímulo adecuado Pellizco-calor Lesión tisular
Receptores Mecanorreceptores y
termorreceptores A
Nociceptores polimodades
Distribución Superficie corporal (boca y ano
incluídos)
Tejidos superficiales y profundos
Reacción refleja Contracción muscular fásica.
Huída-retirada
Contracción muscular tónica
Efecto de la morfina Ligero o nulo Rigidez-inmovilidad.
Supresión del dolor
La activación de los terminales de las fibras aferentes primarias comienza la transmisión
de la información nociceptiva. Es la liberación de neurotransmisores nociceptivos desde
estas fibras aferentes primarias los que activan las neuronas de segundo orden del asta
dorsal de la médula.
La activación de estas neuronas produce respuestas espinales reflejas así como la
activación de los tractos ascendentes, los cuales transmiten la información nociceptiva
a los sitios supraespinales iii.
2.2.1 Esquema laminar de Rexed
La localización anatómica en la médula espinal de los distintos tipos de neuronas
y de las terminaciones de las fibras aferentes se suele hacer con referencia al esquema
laminar de Rexed, en el que la sustancia gris está dividida en diez láminas o capas de
las cuales las seis primeras (láminas I a VI) constituyen el asta posterior de la médula
espinal. Aunque funcionalmente la lámina X, situada alrededor del canal central,
también puede ser incluida.
Las láminas I (la zona marginal) y II (la sustancia gelatinosa) reciben los axones
aferentes de los nociceptores periféricos, sobre todo fibras C y Aδ. La mayor parte de
las neuronas de la lámina I reciben sólo estímulos nocivos, por lo que se denominan
"nociceptores específicos”.
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La lámina II contiene casi exclusivamente interneuronas reguladoras, que modulan la
intensidad de los estímulos tanto nocivos como no nocivos, y funcionan como filtros de
las señales que pasan de la periferia al cerebro.
Las láminas III y IV reciben axones aferentes de receptores no nocivos Aβ. Estas
neuronas reciben por tanto estímulos no nocivos de la periferia, y tienen campos
receptivos pequeños, organizados de forma topográfica.
La lámina V contiene fundamentalmente neuronas de amplia gama dinámica (WDR,
por wide dynamic range) responden de manera progresiva, primero a estímulos no
nocivos de baja intensidad, que se convierten en nocivos cuando la intensidad aumenta.
Se proyectan hacia el tronco cerebral y ciertas regiones del tálamo. Reciben fibras de
tipo C, A y Aβ, en muchos casos procedentes de estructuras viscerales. Puesto que en
la lámina V convergen aferencias somáticas y viscerales, ello podría explicar el
fenómeno del dolor referido, una situación frecuente en clínica, en la que el dolor
asociado a una lesión en una víscera se detecta de manera reproducible de un individuo
a otro en una zona de la superficie corporal.
La lámina VI (el núcleo dorsal) está implicada en la propiocepción inconsciente.
2.2.2 Distribución de los terminales axónicos.
Los terminales axónicos de la primera neurona siguen un patrón característico en
función del tipo de receptor. Las fibras aferentes mielínicas de grueso calibre (Aβ) que
están conectadas a mecanorreceptores cutáneos de bajo umbral, terminan en las
láminas III, IV, V (denominado “nucleus propius”) y en la porción dorsal de la lámina VI.
Las fibras A terminan fundamentalmente en las láminas I (zona marginal) y V, mientras
que las fibras de tipo C terminan casi exclusivamente en la lámina II ipsilateral, aunque
unas pocas poseen terminaciones en la zona ventral de la lámina I y en la zona dorsal
de la lámina III.
Las fibras de los nociceptores musculares y articulares terminan en las láminas I, V y
VI, mientras que las fibras de los nociceptores C viscerales lo hacen las láminas I, V y
X, y algunas en la lámina V contralateral. Por tanto, la lámina II (sustancia gelatinosa de
Rolando) recibe únicamente terminaciones de nociceptores cutáneos de fibras C iv.
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En resumen:
• los extremos proximales de la primera neurona tienen una distribución anatómica
definida en función de la localización del nociceptor (cutánea, visceral o músculo-
articular) y del tipo de fibra (A o C) que vehiculiza el estímulo.
• La importancia del asta posterior se manifiesta en varios aspectos:
- Es el primer nivel de integración ya que la información que le llega es filtrada.
- Dirige y distribuye la información a través de las vías ascendentes.
- Se le considera como control aferente de la sensibilidad dolorosa y
- Permite la elaboración de respuestas reflejas, tanto vegetativas como somato-
motoras frente al dolor.
2.2.3. Neurotransmisión de las neuronas primarias.
Las neuronas sensoriales primarias transfieren información desde la periferia hacia el
SNC, lo cual se lleva a cabo mediante la liberación de neurotransmisores a nivel
medular, los cuales producen potenciales postsinápticos excitatorios en las neuronas
del asta dorsal medular.
Estos neurotransmisores son de tres tipos: aminoácidos, adenosina trifosfato (ATP) y
péptidos.
• Aminoácidos.
Existen diversas sustancias que se comportan como neurotransmisores excitadores:
glutamato, aspartato, ácido cisteico, ácido homocisteico y N-acetilaspartilglutamato. El
más implicado en la transmisión de información por las aferencias primarias es el L-
glutamato, presente en el 45-70 % de las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal. El
glutamato actúa como agonista de todos los subtipos de receptores para aminoácidos
excitatorios definidos (NMDA y no-NMDA: AMPA y kainato) e implicados en la
transmisión de la información dolorosa.
• ATP.
También parece actuar como un neurotransmisor sináptico rápido, pero está presente
en una menor proporción en las aferencias primarias.
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• Péptidos.
El número de neurotransmisores peptídicos es muy amplio. En general se consideran
neurotransmisores sinápticos lentos (despolarización que persiste durante segundos o
minutos) siendo su papel en la transmisión de la información sensorial muy complejo.
Los más frecuentes son:
o Sustancia P
Fue el primer neuropéptido descubierto y es el más estudiado. Pertenece a
la familia de las taquicininas, las cuales activan receptores específicos: NK1,
NK2, NK3, siendo las acciones de la SP mediadas por la activación de
receptores NK1. Las aferencias primarias que contienen SP se distribuyen
ampliamente en zonas dorsales y ventrales de la médula espinal. Se postula
que actúa como un neurotransmisor excitador lento o neuromodulador de la
información nociceptiva, potencia también los efectos excitadores del
glutamato. Sin embargo, algunas subpoblaciones de neuronas nociceptivas
espinales resultan inhibidas por la SP (quizás a través de la liberación de
péptidos opioides), por lo que en ocasiones puede poseer una acción
analgésica.
o CGRP
El péptido relacionado con el gen de la calcitonina es, posiblemente, el mejor
ejemplo de péptido neuromodulador. Las terminaciones que lo contienen se
concentran en las láminas I, II y V del asta dorsal y es liberado por estímulos
nociceptivos térmicos, mecánicos y eléctricos. Aunque per se tiene efectos
limitados, potencia el efecto de la SP. Además, parece tener una acción
reguladora sobre la liberación de glutamato por aferencias primarias.
o Somatostatina y galanina
Al igual que la SP estos neurotransmisores tienen sobre todo efectos
excitatorios.
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2.3. Neuronas de segundo orden. Sensibilización central.
Las vías ascendentes de la transmisión nociceptiva salen de las láminas I, II y V del asta
posterior y se concentran principalmente en el cuadrante anterolateral de la sustancia
blanca de la médula espinal después de haber cruzado la comisura anterior.
Estas vías se integran anatómicamente en tres grandes troncos: el haz
espinotalámico, el haz espinorreticular y el haz espinomesencefálico, y permiten
que el estímulo nociceptivo llegue a las estructuras supraespinales.
A. Haz espinotalámico.
La principal vía que comunica la médula espinal con la corteza cerebral es el haz
o tracto espinotalámico (ET) o vía anterolateral, contiene axones procedentes de
los siguientes tipos de neuronas:
o 75% neuronas nociceptivas de amplia gama dinámica (WDR) de la
lámina V.
o 25% neuronas nociceptivas específicas de la lámina I.
o Neuronas no nociceptivas Aβ y Aδ.
Los axones se originan en el asta dorsal de la médula, cruzan la línea media y
ascienden por el cuadrante anterolateral de la hemimédula opuesta. La interrupción
quirúrgica del haz de un lado de la médula disminuye de forma considerable las
sensaciones dolorosas de la mitad opuesta del cuerpo, mientras que su estimulación
eléctrica provoca una sensación dolorosa. Este tracto se proyecta hacia las regiones
mediales y laterales del tálamo, y desde el tálamo a la corteza somatosensorial.
• A nivel del tronco cerebral, el ET contacta con 4 áreas importantes:
1. La formación reticulada (bulbo raquídeo y puente), donde el ET
activa reacciones de ajuste cardio-respiratorias (en el bulbo) y de
vigilia (bulbo y puente).
2. El locus coeruleus, un grupo de neuronas que liberan noradrenalina
(NA) situado en la parte alta del puente. Su activación por el ET
induce una descarga de NA que genera un aumento de la ansiedad
y de la vigilancia.
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3. El téctum (en el mesencéfalo), donde el ET activa reacciones de
orientación de la cabeza y los ojos.
4. La sustancia gris periacueductal (SGPA), es la sustancia gris del
mesencéfalo y se encuentra alrededor del acueducto mesencefálico.
Interviene en la activación de vías descendentes implicadas en la
modulación del dolor (analgesia) y en la conducta de defensa.
• A nivel del tálamo, el ET contacta con el núcleo ventral posterolateral
(VPL) y el núcleo ventral posteromedial (VPM). A su vez, las neuronas de
estos núcleos proyectan sus axones sobre el córtex sensorial primario (S1)
y sobre el cortex de la ínsula, respectivamente.
El tálamo constituye la parte principal del diencéfalo y actúa como “estación
de transmisión” y envío de señales a distintas áreas del cerebro.
Las neuronas que llegan al tálamo están implicadas en:
- Tálamo lateral: sensibilidad discriminativa del dolor.
- Tálamo medial: respuesta refleja autonómica y en aspectos emocionales
del dolor.
B. Haz espinorreticular.
Lo constituyen neuronas de las láminas VII, VIII, I y V, principalmente de la
médula cervical. Se distribuyen hacia la formación reticular del tronco de encéfalo y
tálamo.
Este haz es de gran importancia en:
• el componente afectivo del dolor
• en la aparición de las respuestas vegetativas y
• en la activación de sistemas endógenos de control de del dolor.
20
C. Haz espinomesencefálico.
Se origina en la lámina I y se proyecta sobre el mesencéfalo y el núcleo ventro-
postero-lateral del tálamo. Es responsable de la respuesta motora orientada hacia
el origen del dolor y, por sus conexiones con tálamo y sistema límbico, puede
participar en el componente afectivo-motivacional del dolor.
Ambos haces son importantes en la transmisión del dolor, pues contribuyen al
ajuste rápido y a la activación de comportamientos estereotipados. Contrariamente
al ET, están compuestos sobre todo de axones de neuronas nociceptivas
específicas, situadas en la lámina I. Se proyectan sobre:
• La amígdala, cuyo núcleo central está fuertemente implicado en el miedo, la
memoria y los comportamientos emocionales. La amígdala forma parte del
sistema límbico.
• El hipotálamo, una estructura fundamental en la homeostasis del cuerpo y
en la generación de comportamientos estereotipados de miedo, ira y
defensa.
Por ello, estas vías participan en la generación de las dimensiones afectivas del
dolor, sobre todo en los aspectos primarios, sin intervención de procesos más
elaborados, en los que participa la corteza cerebral.
Aunque la idea de “tractos” o “fascículos” como vías medulares que transmiten
unidireccionalmente los estímulos nociceptivos es un concepto clásico, se ha visto
que existen múltiples conexiones que además funcionan en muchas ocasiones en
sentido bidireccional.
Lo que sí llegamos a poder diferenciar es un haz constituído por la parte lateral del
haz ET que lleva información relativa a aspectos discriminativos del dolor, y un haz
medial, formado por los haces espinorreticular y espinomesencefálico, responsable
de los componentes protopáticos, afectivos y vegetativos del dolor.
D. Nervios craneales.
Las aferencias primarias de la cabeza se originan principalmente en el V par
craneal, pero también en el VII, IX y X.
21
El núcleo del trigémino recibe aferencias de las ramas de los tres nervios trigéminos
de la cara, así como de la duramadre y de los vasos de las dos terceras partes
anteriores del cerebro. El IX par craneal lleva sensibilidad táctil, térmica y dolorosa
de la mucosa del tercio posterior de la lengua, trompa de Eustaquio, amígdalas y
pared posterior faríngea. El X par craneal transmite la sensibilidad táctil de la piel
postero-auricular, del canal auditivo externo, sensibilidad visceral de la faringe,
esófago, laringe, tráquea y vísceras torazo-abdominales.
2.4. Sistema supraespinal.
La integración de los aspectos sensorial y afectivo del dolor, es un mecanismo
complejo que se realiza en los centros superiores.
Tálamo, Hipotálamo, Sistema límbico y corteza cerebral se encargarán de procesa
y crear la respuesta global al estímulo doloroso.
- Tálamo: está implicado en el componente afectivo del dolor.
- Hipotálamo: controla las respuestas complejas relacionadas con el dolor.
- Sistema límbico: interviene en los aspectos motivacionales y
emocionales del dolor.
- Corteza cerebral: la corteza somatosensorial (localizada en lóbulo
parietal) interviene en los aspectos discriminativos y de localización del
dolor, y la corteza singular, que activa respuestas viscerales y somáticas
que contribuyen a la expresión fisiológica de la conducta y emoción.
También intervienen áreas del lóbulo temporal y frontal que forman parte
del componente afectivo del dolor.
Esta integración comprende varios componentes:
• Componente discriminativo: implica a la corteza somatosensorial primaria
(SI) y la secundaria (SII). Permiten al cerebro definir la localización precisa
de la sensación dolorosa, duración, calidad e intensidad del estímulo
doloroso.
• Componente afectivo: implica a distintas estructuras límbicas. El Sistema
Límbico está formado por una serie de estructuras complejas, que se ubican
alrededor del tálamo y debajo de la corteza cerebral. Está implicado en la
22
formación de memoria, participan el hipotálamo, el hipocampo, la amígdala
y cuatro áreas relacionadas. Las funciones principales del sistema límbico
son la motivación por la preservación del organismo y la especie, la
integración de la información genética y ambiental a través del aprendizaje,
y la tarea de integrar nuestro medio interno con el externo antes de realizar
una conducta. Permiten la aparición de respuestas vegetativas, cambios
hormonales y respuestas somáticas frente al dolor.
• Memoria del dolor: el estímulo doloroso activa regiones del sistema nervioso
como por ejemplo la ínsula anterior.
• Control motor: el área motora suplementaria se considera que está
involucrada en la integración de la respuesta motora frente al dolor.
2.5. Vías descendentes.
La principal vía descendente de control del dolor va desde la sustancia gris
periacueductal (SGPA) a los núcleos bulbares y de éstos al asta posterior de la
médula espinal).
Se han descrito dos sistemas neuronales de actividad contrapuesta. El sistema on
y el sistema off. El primero incrementa su actividad cuando se aplica un estímulo
periférico nociceptivo y se mantiene mientras dura la respuesta motora refleja; el
segundo sistema se interrumpe justo antes de que se produzca la respuesta refleja
mencionada.
Los dos sistemas mantienen una actividad alternante, de modo que la actividad de
uno va acompañada de la inactividad del otro y viceversa. Se considera que la
función del sistema on es la de ejercer una acción neta facilitadora de la transmisión
nociceptiva, mientras que la del sistema off es la de ejercer una influencia neta
inhibitoria sobre dicha transmisión.
El balance final de estos sistemas determina la magnitud y la duración de las
sensaciones dolorosas desencadenadas por un estímulo nociceptivo.
Los principales neurotransmisores de este sistema son la serotonina, los opioides
endógenos (como las endorfinas) y la noradrenalina del sistema inhibidor
bulboespinal catecolaminérgico.
23
3. Modulación del proceso nociceptivo.
La transmisión del dolor es el resultado, como hemos visto, de un balance entre
numerosos sistemas de transmisores, excitatorios como inhibitorios, tanto a nivel
periférico como central, convergiendo especialmente en la médula espinal.
Una consecuencia de este complejo proceso es la distinta respuesta que muestra cada
individuo frente a un mismo estímulo nociceptivo.
La liberación de transmisores y la estimulación de receptores excitatorios producen una
activación neuronal, aumentando la liberación de transmisor o aumentando la
excitabilidad neuronal. Por el contrario, la estimulación de receptores inhibitorios
disminuye la actividad neuronal, reduciendo la liberación de transmisor y haciendo las
neuronas menos excitables.
Los receptores excitatorios son claves en la generación de dolor y en su transmisión,
mientras que la analgesia puede ser producida tanto por activación de sistemas
inhibitorios como por el bloqueo de los sistemas excitatorios.
Es conocido que hay una diferencia entre la realidad objetiva de un estímulo doloroso y
la respuesta subjetiva a ella.
Tres mecanismos importantes han sido descritos: inhibición segmentaria, el sistema
opiáceo endógeno y el sistema nervioso inhibitorio descendente. Además, las
estrategias cognoscitivas y otras de adaptación también pueden desempeñar un papel
principal en la percepción de dolorv.
• Inhibición segmentaria: La propiedad de simultanear procesos de transmisión y de
modulación nociceptiva origina la “teoría de la compuerta” de Melzack y Wall. La
teoría propone que la transmisión de la información a través del punto de contacto
(sinapsis) entre una fibra A y las fibras nerviosas C (que traen la información nociva
de la periferia) y las células en el asta posterior de la médula espinal puede ser
disminuida ó bloqueada.
• Sistema opiáceo endógeno: En los años 1960 y 1970, los receptores para los
derivados del opio fueron encontrados, sobre todo en las células nerviosas de la
materia gris periacueductal y la médula ventral, así como en la médula espinal. Este
descubrimiento implicó que los productos químicos deben ser producidos por el
24
sistema nervioso que son ligandos naturalmente a estos receptores. Tres grupos de
compuestos endógenos (encefalinas, endorfinas y dinorfinas) han sido ligados a los
receptores opiáceos y se mencionan como el sistema opiáceo endógeno. La
presencia de este sistema y el sistema descendente de modulación de dolor
(adrenérgico y serotoninérgico) proporcionan una explicación del sistema de
modulación interna del dolor y su variabilidad subjetiva.
La transmisión puede ser modulada ya sea inhibiendo la liberación de
neurotransmisores desde las fibras aferentes primarias o inhibiendo la activación de
las neuronas de segundo orden del asta dorsal de la médulavi.
- Receptores opiáceos.
El asta dorsal de la médula espinal contiene receptores opiáceos , y . Estos
receptores están localizados en neuronas de segundo orden. Tras un estímulo
nociceptivo se produce la liberación en la médula espinal de neuropéptidos
inhibitorios y dinorfina A. La liberación de estas moléculas proporciona sustratos
endógenos que tienen acciones similares a las de la morfina. Por eso los opiáceos
puedan inhibir la liberación de múltiples neurotransmisores aferentes primarios
involucrados en la transmisión del dolor, inhibiendo la excitación de las neuronas de
segundo orden del asta dorsal.
- Receptores GABA.
Aunque se han localizado receptores GABA en las fibras aferentes primarias no se
ha demostrado que los agonistas GABA inhiban la liberación de sustancia P. Las
propiedades antinociceptivas de los GABA podrían servir para modular
segmentariamente la excitación de las neuronas de segundo orden.
- Receptores adrenérgicos.
Está demostrado que el sistema adrenérgico interviene en el procesamiento de la
información nociceptiva inhibiendo la liberación de la sustancia P y facilitando la
modulación postsináptica.
25
- Receptores de adenosina.
Los receptores parecen estar localizados en las neuronas intrínsecas del asta
posterior y no en las terminales aferentes primarias. Se ha demostrado que los
efectos antinociceptivos de la morfina tienen un componente adenosina.
- Receptores glutamato.
El glutamato es liberado por las fibras aferentes primarias. Actúa sobre dos tipos de
diferentes de receptores: inotropos y metabotropos. A nivel espinal están presentes
varios de estos receptores pero es el receptor de N-metil D-aspartato (NMDA) el
receptor primordial, estando involucrado en los eventos de hiperalgesia y
sensibilización central.
• Sistema nervioso inhibitorio descendente: La actividad nerviosa en los nervios
descendentes de ciertas áreas del tronco cerebral (materia gris periacueductal,
medula transversal) puede controlar la ascensión de información nociceptiva al
cerebro. La serotonina y norepinefrina son los principales transmisores de esta
vía, que puede ser por lo tanto modulada farmacológicamente. Esto explica que
los inhibidores selectivos de serotonina (SSRIs) y los antidepresivos tricíclicos
(como la amitriptilina) pueden tener por lo tanto propiedades analgésicas.
26
4. Respuestas a la nocicepción.
Tras la lesión de los tejidos periféricos aparecen dos efectos que conducen a un
estado de hipersensibilidad al dolor:
- A nivel periférico, se liberan sustancias mediadas por la inflamación y otros
productos químicos en respuesta a la lesión tisular. Ésto se conoce como
facilitación periférica. Desencadena dolor a través de la activación de nociceptores
A y C, ocasionando hiperalgesia primaria a nivel de la lesión vii por una reducción
en el umbral de los nociceptores de la aferencia terminal periférica.
- A nivel central ocurre un incremento en la excitabilidad de las neuronas espinales
desencadenado por estímulos aferentes que prolongan la respuesta nociceptiva
durante un largo periodo. Este proceso se conoce como facilitación central y es
responsable de un incremento en el campo receptivo de las neuronas sensitivas
espinales, un incremento en la duración de la respuesta y una reducción en el umbral
de la respuesta viii,ix. Su activación produce dolor e hiperalgesia secundaria a nivel
del tejido no dañado que rodea la lesiónx.
Cuando son transmitidos los impulsos nociceptivos y alcanzan los centros nerviosos,
van a dar lugar a respuestas de carácter segmentario, suprasegmentario y cortical xi.
Estas respuestas definen la reacción del organismo frente a la agresión y
constituyen la base que explica los problemas postquirúrgicos ligados a la presencia
del dolor.
• Los reflejos segmentarios son el resultado de la hiperactividad neuronal en el
asta anterior y anterolateral medular que tiene lugar como consecuencia de la
estimulación nociceptiva. Esta hiperactividad de las neuronas motoras y
simpáticas preganglionares da lugar a una serie de influjos vehiculizados por los
axones de estas neuronas que provocan la aparición de espasmos musculares
y vasculares en diversos territorios del organismo.
Los espasmos de la musculatura lisa provocan bronquiolo constricción,
distensión gastrointestinal con disminución de la actividad digestiva y distensión
vesical con retención de orina que favorece la aparición de infecciones.
Los espasmos de la musculatura esquelética producen contracturas más o
menos generalizadas que contribuyen a exacerbar el dolor, mientras que los
27
espasmos arteriolares, a través de isquemias localizadas, contribuyen a
desencadenar nuevas descargas nociceptivas secundarias a la asfixia celular
que favorecen la aparición de más dolor y, en consecuencia, de mayor espasmo,
creándose de esta forma un círculo viciosoxii.
• Las respuestas suprasegmentarias traducen la reacción de las neuronas del tallo
cerebral y centros superiores a la estimulación nociceptiva vehiculizada por los
diferentes fascículos ascendentes desde el asta posterior medular. Estas
respuestas consisten en hiperventilación, incremento del tono simpático, ya
aumentado de por sí por los reflejos segmentarios anteriormente citados, e
hiperactividad endocrina, con el consiguiente aumento en la secreción de
catecolaminas, ACTH, cortisol y aldosterona, entre otros.
• Finalmente, la integración de los impulsos nociceptivos a nivel de los centros
corticales superiores provoca en el paciente una serie de respuestas corticales
de tipo físico y psicológico. La respuesta física predominante consiste casi
siempre en evitar cualquier tipo de movimiento que pueda contribuir a exacerbar
el dolor, adoptando, en consecuencia, el paciente posturas de inmovilidad, en
especial durante las primeras horas del postoperatorio. La respuesta psicológica
es mucho más compleja y suele incluir manifestaciones de miedo y angustia,
cuya intensidad depende no sólo de la magnitud del dolor, sino también de las
características psicológicas basales del sujetoxiii.
Estas respuestas van a configurar un cuadro fisiopatológico que va a constituir un factor
determinante en la evolución de los pacientes.
Tras todo lo estudiado, entenderemos la importancia de que los tratamientos pautados
actúen a nivel periférico, sobre los impulsos sensitivos a lo largo de los axones y en las
neuronas centrales. Para ello disponemos de analgésicos antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs), anestésicos locales y opioides, (solos o en combinación, en
perfusión continua o intermitente). Este tratamiento debe administrarse a dosis
decrecientes hasta que los estímulos periféricos hayan cesado debido a la resolución
del daño quirúrgico.
En el futuro, la existencia de antagonistas para los aminoácidos y neuropéptidos
responsables del estados de excitabilidad espinal nos permitirá su control más directo,
28
hasta entonces debemos usar los analgésicos actuales con el fin de reducir el desarrollo
de ese estado de hiperexcitabilidad xiv.
29
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