-
MATEMTICAS EN LA SANGRE.
Santander, Marzo 2011
Miguel A. Herrero
Instituto de Matemtica Interdisciplinar (IMI)
Departamento de Matemtica Aplicada
Universidad Complutense de Madrid
[email protected]
-
MATEMTICAS EN LA SANGRE
Ejemplos y reflexiones en torno al uso de modelos matemticos en
Biomedicina.
Primer ejemplo: Vasculognesis.
Segundo ejemplo: Coagulacin Sangunea.
Observaciones finales .
-
PRLOGO I
Se supone que un cientfico ha de tener un conocimiento completo
y profundode algunos temas, y se espera de l que no escriba sobre
ninguna materiaque no domine por completo. Ese comportamiento es
considerado unacuestin de honor: noblesse oblige. Por mi parte, voy
a renunciar a estegnero de noblesse , y a las obligaciones que
impone. Mi excusa para ello es lasiguiente.
Hemos heredado de nuestros antepasados un profundo anhelo
deconocimiento unificado y universal .El mismo nombre de nuestras
ms altasinstituciones de enseanza (Universidades) nos recuerda que,
desde laantigedad y a lo largo de los siglos, hemos atribuido el
mayor valor a estacaracterstica de universalidad. Sin embargo, el
crecimiento en amplitud yprofundidad experimentado por todas las
ramas del conocimiento en losltimos cien aos nos enfrenta a un
inquietante dilema. Por un lado, nosdamos cuenta con claridad de
que solo ahora estamos comenzando aacumular suficiente material
para unificar la suma de lo que sabemos en untodo comn. Sin embargo
, se ha hecho casi imposible para cada individuodominar algo ms que
una pequea parte de ese todo.
-
Si no queremos renunciar a nuestro anhelo de conocimiento
universal, noveo ms solucin a este dilema que el que alguno de
nosotros se atreva aproponer una sntesis de hechos y teoras, aunque
sea con unconocimiento incompleto y de segunda mano de alguna de
ellas, ycorriendo el riesgo de decir tonteras .
Y se acabaron las disculpas.
Erwin Schrdinger : Qu es la vida? ( 1944)
PRLOGO II
-
Dibujo de M. Malpighi (1661) Charles D. Little et al. (2000)
PRIMER EJEMPLO:VASCULOGNESIS.El sistema vascular es el primer
sistema completamente funcional quese forma durante el desarrollo
embrionario .
Dos procesos diferentes: vasculognesis y angiognesis.
-
La vasculognesis da lugar a estructuras filamentarias con
longitudescaractersticas
-
Cmo explicar la formacin y el funcionamiento de este sistema?Los
filsofos griegos barajaron dos hiptesis: preformacin y
desarrollosucesivo (epignesis).
Aristteles propuso el principio deepignesis (desarrollo
sucesivo) paraexplicar la generacin de un sistemaextremadamente
complejo. Segn estavisin, las partes de un animal se forman.
..unas a continuacin de otras, de formasimilar al hilado de una
red
Y las reglas que gobiernan este proceso sonsimilares a:
mecanismos automticos, cuyas piezas seponen en movimiento
mediante unaaccin externa, que a continuacin setransmite desde cada
pieza a las msprximas .
(La generacin de los animales , Libro II)
-
FORMACIN DEL SISTEMA VASCULAR: LAS REGLAS DEL JUEGO I
Las estructuras se generan de acuerdo con un plan que se elabora
y actualiza amedida que aquellas se despliegan.
El punto de partida es un medio casi homogneo, en el que existen
pequeasdiferencias espaciales (gradientes) en las concentraciones
de algunas sustanciasqumicas (morfogenes).
-
FORMACIN DEL SISTEMA VASCULAR: LAS REGLAS DEL JUEGO II
Las reglas del juego vienen impuestas por :
- Difusin (representada a nivel microscpico por marchas
aleatorias).
- Reaccin entre molculas.
- Mecnica de medios continuos (movimiento de fluidos,
elasticidad, flujos
migratorios).
Idea General : Pequeas diferencias de concentraciones
(gradientes) de sustancias en un medio inicial casi
constante
dan lugar a estructuras que crecen y se autorregulan para
dar
lugar a formas estables
(principios de activacin e inhibicin).
-
Qu pueden aportar las Matemticas al estudio de este tipo de
problemas?
Un instrumento tcnico (un nuevo microscopio) para detectar y
cuantificarrelaciones causa-efecto.
En una situacin compleja, caracterizada por una gran cantidad
deacontecimientos simultneos, se observa una secuencia de
varioscomportamientos. Cul es la causa de cada uno de ellos?
Un modelo matemtico parte de unas hiptesis bien definidas y
obtieneconclusiones precisas. Estas ltimas son tanto ms claras
cuanto ms simple seael modelo.
Cmo asociar modelos simples a fenmenos complejos?:
Modularidad.
-
MODULARIDAD
http://www.andrewlipson.com/escher/waterfall.html
-
SON LOS SISTEMAS BIOLGICOS DEMASIADO COMPLEJOS PARA SER
FORMULADOS EN TRMINOS MATEMTICOS?
Un Boeing 777 es un autntico circuito volador, con 150.000
diferentessubsistemas modulares, organizados mediante protocolos no
triviales para darlugar a complejas redes y sistemas de control,
incluyendo unos 1.000 ordenadoresque pueden automatizar todas las
funciones del vehculo
En trminos de coste y complejidad, el 777 es fundamentalmente un
vastosistema de control que da la casualidad que vuela
-
La consecuencia de un buen diseo es que tal complejidadpermanece
oculta a los pasajeros, excepto cuando se utilizanlos sistemas de
entretenimiento disponibles a bordo.
Sin embargo, el nivel de actividad interno es abrumador. Por
ejemplo, losdatos registrados acerca del estado del avin durante
las pruebas finales deverificacin equivalen a un genoma humano por
minuto.
(Csete y Doyle, Science 295, 2000)
El problema no es tanto la complejidad como la existencia de un
propsito o funcin
-
Vasculognesis: perspectiva histrica.
1917
Identification of vascular precursorsF. Sabin
~1550 BCEEarliest known writings Erbers Papyrus
~350 BCE
Basis for scientific studiesAristotle
Detailed embryological studiesM. Malpighi
1691
Major contributionsto vasculogenesisW. Risau
~19951989
Discovery of VEGFSenger/ N. Ferrara
Isolation of the first angiogenic factorJ. Folkman et al
1983
0 2011
1994 H. MeinhardtR-D System
1996 J.D. MurrayPDE
2003 L. Preziosi PDE
2006 R. Merks CPM+PDE
Models:
-
Preliminares : Vasculognesis I
-
Preliminares: Vasculogenesis II
QH1- / TAL1+ cells : Endothelial Cell Precursors or Angioblast
(Arrowheads)
QH1+ / TAL1+ cells : Endothelial Cell (Arrows)
Una revisin reciente : M.A. Herrero et al. (2009) Math. Model
Methods Appl. Sci.
Los angioblastos se agrupan en patronesreticulares Cmo se
comunican entre si parahacerlo (quimiotaxis)? Qu papel
juegansustancias sealizadores y el medio (matrizextracelular) en el
proceso?
La regularidad de formas y escalas sugiere laconveniencia de
describir el proceso mediantemodelos matemticos.
-
n = densidad celularv = velocidad celularc = concentracin
VEGF
quimiotaxis
Un modelo matemtico: quimiotaxis autocrina I
clulas HUVEC in vitro
L. Preziosi et al. (2003) Phys. Rev. Lett. / Serini et al (2003)
EMBO J.
Produccinautocrina
-
clulas HUVEC in vitro simulaciones
Un modelo matemtico: quimiotaxis autocrina II
L. Preziosi et al. (2003) Phys. Rev. Lett. / Serini et al (2003)
EMBO J.
El diablo acecha en los parmetros
-
Modelos hbridos (multiescala): Quimiotaxis autocrina
autocrinaquimiotaxis
Merks et al (2004) Lect. Notes Comput. Sc.; Merks et al (2006)
Dev. Biol. Merks and Glazier (2006) Nonlinearity; Merks et al
(2008) PLoS Comp Biol.
Cellular Potts Model (clulas) PDE (VEGF)
adhesin celular rea celular
Un problema: para ajustar el modelo se necesitan valores no
realistas de los parmetros
-
Modelos matemticos: Sealizacin paracrina o autocrina?
Problema
Posible solucin
Extracellular matrix can store and protect signaling cues
Homogeneous signal => heterogeneous pattern?
-
Modelos matemticos: Seales retenidas en la matriz
extracelular
-
Formacin de la red guiada por una seal homognea mediante anclaje
de seales a la matriz ECM.
Reproduce patrn reticular mostrado por anlisis morfomtrico
Dos escalas temporales en la dinmica percolacin rpida,
remodelacin tisular lenta
Al variar la densidad aparecen tres umbralespercolacin, mximo en
interfase, mximo en longitud.
Conclusiones y Propuestas
-
Baja densidad: Percolacin
Densidad media : Nodos + Interfases
Densidad alta: Lagunas + Longitud
Tres umbrales en la densidad.
Propiedades emergentes de la red en funcin de la densidad
celular.
-
SEGUNDO EJEMPLO: COAGULACION SANGUNEA
El proceso de coagulacin sangunea es un robusto mecanismo de
seguridad delsistema vascular humano, cuyo grado de complejidad es
muy alto: si se alinearantodos los vasos de un adulto, daran dos
veces la vuelta a la Tierra.
Detiene hemorragias producidas por pequeas heridas y contribuye
a manteneroperativos los vasos sanguneos, ayudando a su reparacin
.
La falta de coagulacin es causa de hemofilia, una enfermedad
hereditaria.
Una actividad coagulatoria excesiva da lugar a trastornos como
la CoagulacinIntravascular Diseminada (DIC), un proceso grave que
es inducido por variostipos de tumores.
-
LA CASCADA DE COAGULACIN.
FP
A
XIIa
12
11 9XI XIa
IX
IXa
XII
X
10
10ex
7c
7 VIIaB
VII 1
Xa
10c
E3
VIIIa3
8
II
2 IIa
2c
E4
Va4
5
11b
8'
VIII
V
FM
FG
...
Guria G.T., Macroscopic structures formation in blood dynamics ,
Moscow (2002).
-
FORMACIN DE LA RED DE FIBRINA
-
FIBRINOLISIS: DESTRUCCIN DE LA RED DE FIBRINA
-
Cascada de coagulacin: Tipos de reacciones
Coagulantes: Conducen a la formacion de cogulos/trombos
sanguneos.
Anticoagulantes: Detienen la coagulacin , evitando su extensin
incontrolada .
Las reacciones tienen lugar a partir de precursores inactivos
(presentes en la sangre) que son activados externamente. Los
correspondientes procesos de autocatlisis figuran entre los ms
eficientes que se concoen en ingeniera Qumica
Modelizacin Matemtica :- Sistemas de activacininhibicin. -
Ecuaciones de polimerizacin (incluyendo coagulacin y
fragmentacin).
-
MODULARIDAD
http://www.andrewlipson.com/escher/waterfall.html
-
Esquema modular de la cascada de coagulacin sangunea
Trombina Anti-coagulantes
Fuente de activacin
Amplificacin
Fibringeno Fibrina monmeros
Fibrina(polmeros)
-
Una aproximacin fenomenolgica:
El sistema de reacciones que da lugar a la produccin de trombina
y a su regulacin se representa por medio de un sistema (de tipo
activador-inhibidor)
para la trombina y un inhibidor genrico suyo:
(Ataullakhanov-Guria, 98)
-
La trombina y su inhibidor
-
Esquema modular de la cascada de coagulacin sangunea
Trombina Anti-coagulantes
Fuente de activacin
Amplificacin
Fibringeno Fibrina monmeros
Fibrina(polmeros)
-
Un modelo para la produccin de fibrina: Ecuaciones de
polimerizacin de Flory y Stockmayer (hacia 1940)
Basadas en un modelo debido a Smoluchowski (hacia 1910) y
revisado por Chandrasekhar (1940)
Inspiradas en Demcrito , hacia el siglo V AC : Todo lo que
existe en el universo es fruto del azar y la necesidad..
La funcionalidad de la fibrina es 4
-
Fragmentacin
-
Ecuaciones de polimerizacin y fragmentacin de la red de
fibrina
Los estados tempranos de la formacin de trombos corresponden a
una transicin de fase (aparicin de un gel).
-
ULTRASOUND IMAGE ANALYSIS
Ultrasound diagnostics of an iliac vein of a patient
in National Center for Hematology, Moscow.
-
Una coagulacin patolgica puede ser desencadenada por una fuente
patgena (tumor) en un tejido prximo.
-
Un problema modelo:
relacionar la localizacin de una fuente patolgica y la nube de
microtrombos inducida .
-
Coagulacin inducida externamente en un vaso: un problema con
dependencia espacial.
-
OBSERVACIONES FINALES
Las Matemticas proporcionan instrumentos para detectar y
cuantificar relaciones causa-efecto, y permiten formular preguntas
relevantes. Por ello los mtodos matemticos constituyen una parte
importante del arsenal de un equipo interdisciplinar que estudie
problemas biolgicos.
Un modo de proceder que se ha revelado til consiste en plantear
modelos simples ( mdulos ) , interconectados entre si mediante
lazos de retroalimentacin, hasta reflejar estructuras complejas. La
complejidad de una estructura da lugar a propiedades emergentes,
que no son una simple perturbacin de las que se observan en sus
componentes simples.
Al hablar de complejidad biolgica , la existencia de funciones o
propsitos establece una diferencia sustancial con la naturaleza
inorgnica.
-
AGRADECIMIENTOS
Esta presentacin describe trabajo realizado en colaboracin con
:
Alvaro Khn ( UCM) Andreas Deutsch, Walter de Back, Jrn Starruss
( Centro de Computacin
Avanzada , Universidad de Dresde, Alemania ).
Jose Maria Prez-Pomares, Andrea Mattiotti ( Laboratorio de
Desarrollo Cardiovascular, Universidad de Mlaga ).
Georgy Th. Guria, Ksenia Zlobina ( Centro Nacional de
Hematologa, Mosc, Rusia ).
MATEMTICAS EN LA SANGRE.Santander, Marzo 2011 MATEMTICAS EN LA
SANGREPRLOGO IPRLOGO IINmero de diapositiva 5Nmero de diapositiva
6Cmo explicar la formacin y el funcionamiento de este sistema?Los
filsofos griegos barajaron dos hiptesis: preformacin y
desarrollosucesivo (epignesis).FORMACIN DEL SISTEMA VASCULAR: LAS
REGLAS DEL JUEGO INmero de diapositiva 9Qu pueden aportar las
Matemticas al estudio de este tipo de problemas?MODULARIDADNmero de
diapositiva 12Nmero de diapositiva 13Vasculognesis: perspectiva
histrica.Preliminares : Vasculognesis IPreliminares: Vasculogenesis
IINmero de diapositiva 17Nmero de diapositiva 18Nmero de
diapositiva 19Nmero de diapositiva 20Nmero de diapositiva 21Nmero
de diapositiva 22Nmero de diapositiva 23SEGUNDO EJEMPLO:
COAGULACION SANGUNEALA CASCADA DE COAGULACIN.FORMACIN DE LA RED DE
FIBRINAFIBRINOLISIS: DESTRUCCIN DE LA RED DE FIBRINACascada de
coagulacin: Tipos de reaccionesMODULARIDADEsquema modular de la
cascada de coagulacin sangunea Una aproximacin fenomenolgica: El
sistema de reacciones que da lugar a la produccin de trombina y a
su regulacin se representa por medio de un sistema (de tipo
activador-inhibidor) para la trombina y un inhibidor genrico suyo:
La trombina y su inhibidorEsquema modular de la cascada de
coagulacin sangunea Un modelo para la produccin de fibrina:
Ecuaciones de polimerizacin de Flory y Stockmayer (hacia 1940)
Basadas en un modelo debido a Smoluchowski (hacia 1910) y revisado
por Chandrasekhar (1940)Inspiradas en Demcrito , hacia el siglo V
AC : Todo lo que existe en el universo es fruto del azar y la
necesidad.. FragmentacinEcuaciones de polimerizacin y fragmentacin
de la red de fibrina ULTRASOUND IMAGE ANALYSISUna coagulacin
patolgica puede ser desencadenada por una fuente patgena (tumor) en
un tejido prximo.Un problema modelo: relacionar la localizacin de
una fuente patolgica y la nube de microtrombos inducida .
Coagulacin inducida externamente en un vaso: un problema con
dependencia espacial.OBSERVACIONES FINALES AGRADECIMIENTOS
