ZPittí M.D. 44

Hormonas

Eje hipotalámico – hipófisis

- Hormonas hipotalámicas

- Hormonas hipofisarias “Tropinas”

o Promueven la liberación de otra hormona

Señalización

- Sistema de Adenilato Ciclasa

- Sistema de Fosfoinosítidos

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Hidrófobas Hidrofilias

Vida Media Horas a Días Minutos Requiere Prot Transp Si No (van libremente por plasma) Receptor Intracelular Membrana Plasmática Mediador Complejo H-R Señal Intracelular

Las reacciones alejadas del equilibrio son irreversibles por lo tanto son reguladas por el control de eficacia catalítica

Hormonas Lipofílica: promueven la transcripción y traducción de proteínas enzimáticas (por lo tanto, regulan la

cantidad de enzimas que se sintetizan)

Estímulos Hipotálamo

RH (Hormonas

liberadoras)

Hipófisis

Hormonas

hipofisarias

“Tropinas”

Glándulas

(Dianas)

Hormonas

IH

+

-

-

-

cAMP ---- +PKA ---- CREBP + Transcripción

Síntesis de Enzimas

Cortisol Síntesis de Enzimas

Efecto: Gluconeogénesis

Hipoglicemia Hipotálamo

CRH

Hipófisis

ACTH

Glándulas

Suprarrenales

+

(Señal E.C.) Hormonas – R Transductor Efector Señal Intracelular Proteína Amplificadora

Receptor (Membrana) Proteína G

α, β, γ

GPRC GDP

Inactiva

7 TM G α * GTP

Activa

Señalización

GDP

GTP

AC

PLC

ATP

Sustrato

cAMP

Múltiple Dianas

De la señal extracelular al efecto fisiológico

Señal (Ligando)

Receptor

Transductor

Efector

Señal I.C.

Amplificador

Reg. enz. largo plazo

EFECTO FISIOLÓGICO

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El primer mensaje lo lleva la hormona. El segundo mensajero requiere sistema de transducción --- 2 enzimas: AC y

fosfoinocitidos.

Transducción de señales: proceso mediante el cual una señal extracelular (Hormonas) producen señales

intracelulares que median respuestas fisiológicas.

Adrenalina: promueve contracción muscular y degradación de glucógeno.

Insulina: aumenta metabolismo de glucosa

Glucagón: promueve (en el ayuno) la movilización de las grasa

Ligandos de receptores A Proteínas G: Glucagón, Adrenalina, Dopamina, Adenosina, Trombina, Angiotesina

Receptores Adrenérgicos

Subtipos

α – 1, α – 2 β – 1, β – 2

Acoplamiento mediante proteína G

Fosfolipasa C

PLC AC

Receptores de Superficie (Membrana)

Canales Iónicos Funciones Catalíticas (Tyr kinasa) Sin Función Catalítica (GPRC)

Receptores de Membrana acoplados a Proteínas G (GPCR) y a Moléculas Efectoras

a - 1

Efectores

Adenilato Ciclasa

a- 2

PLC

a - 3

Canal Iónico

b - 1

Acoplados a Receptores

Receptor con Act. Tyr Cinasa

Receptor Canal Iónico

b - 2

ZPittí M.D. 44

Segundos mensajeros más conocidos: cAMP, IP3, DAG, Ca++, cGMP

Los amplificadores reconocen los segundos mensajeros; propagan las señales intracelulares. Ejemplos: PKA, PKC,

PKG

Sistema Adenilato Ciclasa

Las proteínas G activada interactúa con la adenilato ciclasa y la activa, formándose el segundo mensajero (cAMP)

que genera una cascada en la que se activa la enzima PKA (2 subunidades reguladoras – que son las que se unen

al cAMP, liberándose así 2 subunidades catalíticas). Una vez que se liberan las 2 subunidades, la PKA tiene

actividad de cinasa, específicamente transferasa de fosfolípidos.

Las cinasas por fosforilación activan a enzimas inactivas. Pero esto no es una regla general, ya que en otros casos

puede darse lo inverso.

En ayuno, las vías catabólicas se ven favorecidas.

Cada vez que se fosforila una molécula, se forma un enlace éster.

El ATP se produce por fosforilación oxidativa en el catabolismo del glucógeno, el catabolismo de las proteínas, etc.

El sistema se pone en “OFF” cuando la enzima fosfodiesterasa hidroliza 4cAMP – 5 AMP

Sistema AC en OFF: salida de la hormona del complejo H-R, Proteína Gα GTP (act. GTPasa proteína Gα GDP),

cAMP (H2O, fosfodiesterasa 5AMP)

Familiade proteínas G

G-GTP Activa Estruturas Heterotrímero αβγ Clases

Gs estimulada Gi inhibe Gq Plipasa C Transducina

Efectores

Son Activados por Proteína G Adenil ciclasa, fosfolipasa C Generan segundos mensajeros

ZPittí M.D. 44

Sistema Fosfoinosítidos

Fosfolipasas C hidrolizan el enlace éster entre el glicerol y

El grupo fosfato (Unido al inocitoL)

PIP2

Fosfatidil Inositol

Bis fosfato

Señales IC

Diacil Glicerol

(DG)

Inositol Trifosfato

(IP3)

Efector

Fosfolipasas (PLC) Proteína G

α β ɤ

Receptor Hormona

GTP GDP

Prot G α+ GTP

RE

CA+

PKC +

+

ZPittí M.D. 44

Amplificadores de la Señal: PKC, PKA reconocen segundos mensajeros, propagan señal intracelular, actúan mediante

modificación covalente, existen más de 103

AMPLIFICADORES PKA, PKC

Ser, Thr, residuos

ZPittí M.D. 44

PROTEINA KINASA A

Separación de subunidades por inserción de 4C AMP

Acción del Glucagón

Receptor de Glucagón

Ciclasa adenilato

Receptor de insulina

Receptor de adrenalina

Holoenzima Inactiva

C

monómero

Activa

R

dímero

ZPittí M.D. 44

Acción de las Metilxantinas

Sistema de los fosfoinosítidos

Calmodulina participa en muchos de los efectos del Ca2+

intracelular.

CAM- Ca2+

complejo es un componente esencial de muchas enzimas dependientes de Ca+.

Sistema AC

ON OFF

Ligando Hormona, GTP unido a proteína G,

Activación de efector, Señal intracelular,

Amplificación de Señal.

Separación de H-R, Actividad de GTPásica Gα,

↑Trímeros G α β ɤ, ↓de segundos mensajeros,

reunificación tetrámero PKA.

CAM-Cinasa

Diferentes proteínas

Metabolismo

PIR carboxilina

PIR DH

Glno, sintasa

Glno, fosforilasa cinasa

Síntesis y liberación de NT

ATPasa Ca2+/Mg2+

Miosina Cinasa C

Que fosforilan

NADH + H CoQ

FADH2

4 Complejos Multiprotéicos

Act. Oxidoreductasa

½ O2

H2O

Con 2 componentes móviles

CoQ Citocromo C

ZPittí M.D. 44

Fosforilación Oxidativa

Mitocondriales:

Ciclo de Krebs

Complejo PIR DH

Β oxidación de Ácidos Grasos

Citosol

NADH + H

Transp. Por lanzaderas

FADH2

Ciclo de Krebs

Rx de β oxidación de Ac. Grasos

Tosferina

Toxina (Bordetella pertussis)

ADP – ribosalación de Prot G1

Produce ↓ Afinidad G1 por GTP

Por ello G1 inactiva

Impide, Inhibe

Adenilato Ciclasa

Sobreactivada

Sistema Encendido

Cólera

Enterotoxina

(Vibrio cholerae)

2 subunidades

Conlleva

ADP

Ribosilación de subunidades α Prot G

Produce

Inhibición de actividad GTPásica

5 subunidades

Células de la mucosa intestinal

Fosforilación

De

Canales iónicos

CL- abiertos

Salida de Cl- (agua)

PKA 2C

cAMP ATP

Ad ciclasa

Prot Gs (Activa)

Por lo tanto

+

+

ZPittí

Complejo II

M.D. 44

Complejo I,III y IV bombean electrones. Todos los complejos tienen actividad enzimática. Cada molécula de NADH transfiere 2e-

Dos entradas: por complejo I o por complejo II. El complejo IV es el que tiene como aceptor final el oxígeno.

Global e- cte Oxidante reductor

ATP en el citosol --- fosforilación a nivel de sustrato.

Los equivalentes reductires van a ser reoxidados en la cadena de transporte de electrones.

NADH + H Complejo I CoQ Complejo

III Citocromo

C Complejo

IV

ΔGo=-12Kcal

Bombas: 4H+

εo = -0.32 voltios

NADH + H+ + ½ O2 εo = +0.82 voltios

NAD+ + H20

NADH + H Complejo I 2,5 mol ATP

FADH2 Complejo II 1,5 mol ATP

Relación P/O

Bomba 4H+ Bomba 4H+ Bomba 2H+ ½ O2

H2O

FADH2

Fumarato

FAD

Succinato

2,5 1,5

ZPittí M.D. 44

El Complejo III y IV van a involucrar citocromos.

Los electrones en la cadena de transporte de electrones van a un aceptor de alto potencial --- el oxígeno. Complejo 1 o NADH-CoQ reductasa: los electrones son transportados del NADH a la CoQ. El complejo tiene 3 módulos. I – el módulo

deshidrogenasa que oxida el NADH a NAD+. II – el módulo de hidrogenasa que transfiere los electrones a la ubiquinona. III – el módulo que

transloca los protones.

Complejo 2 o Succinato-CoQ reductasa: los dos electrones liberados en la conversión del succinato a fumarato transfieren primero al FAD, luego a

un transportador con Fe-S y por último a la CoQ para formar CoQH2 (reducida). Este complejo no transloca protones a través de la membrana y no

se genera una fuerza protón motriz en esta parte de la cadena.

Complejo 3 o Ubiquinol-citocromo c oxidoreductasa: homodímero formado por 11 subunidades por monómero. Tres subunidades contienen centros

metálicos responsables de la transferencia de electrones: el citocromo b, el citocromo c1 y la proteína Fe-S de Rieske.

Citocromo C oxidasa: está formada por 13 subunidades. Transfiere los electrones del citocromo c reducido al oxígeno molecular .

Potenciales REDOX

E’0 (Voltios)

NAD/NADH -0.32

Citb (Fe3+/Fe2+) +0.07

CoQ +0.10

CHC (Fe3+/Fe2+) +0.22

CHa (Fe3+/Fe2+) +0.29

½ O2/H2O +0.82 Fosforilación Oxidativa: reacción catabólica

Las vías catabólicas producen coenzimas reducidas y las anabólicas producen coenzimas oxidadas

Los electrones pasan por 2 complejos:

Vía NADH: complejo I, II, IV, Más energía

Vía FADH2: complejo II, III, IV. Menos energía

Teoría Quimiosmótica de Mitchel: energía libre que se genera por actividad de la cadena de transporte de

electrones produce ATPADP+Pi

El complejo I es una bomba de 4H+.

El Complejo II no es una bomba de H+.

El Complejo III bombea 4 H+.

El complejo IV bombea 2 H+.

En la cadena respiratoria hay salida de H+ y fuga de e

- que forman especies reactivas de Oxígeno.

La bombas protónicas crean gradientes protónicos.

Potencial de reducción positivo (Eo+) tiene alta afinidad por electrones, es el más oxidante (porque quita más

electrones). En cambio el negativo (Eo-) tiene baja afinidad por electrones, es el más reductor.

El O2 es sustrato del IV complejo

ZPittí M.D. 44

Lanzaderas de Electrones

Membrana mitocondrial interna es una barrera selectiva

Las moléculas de NAD+ Y NADH no la atraviesan

El NADH (generado en glucólisis por otras deshidrogenasas citosólicas) no puede llegar a la matriz

mitocondrial y dar su par de electrones al complejo I de la cadena transportadora de electrones.

Para transferir el poder reductor generado en el citosol están 2 sistemas de lanzaderas

Glicerol 3 fosfato: es utilizada en

células de músculo esquelético y

neuronas cerebrales.

En el citosol, el NADH + H+ cede sus

electrones a la dihidroxiacetona

fosfato.

Está formada por 2 enzimas

denominadas: Glicerol-3-P DH 1

(citosólica), abreviada GPD1. Y

Glicerol-3-P DH2 (mitocondrial),

abreviada GPD2.

Malato: Es utilizada en células de

músculo cardiaco, células renales y

hepatocitos.

En el citosol, se transfieren los

electrones del NADH al oxaloacetato

para formar malato que pasa por la

membrana interna mitocondrial.

En la matriz, el malato se oxida para

formar oxaloacetato y se libera un

NADH.

Para sacar el oxaloacetato de la matriz,

se efectúa una reacción de transmisión

para formar aspartato, que atraviesa la

membrana interna, sale al citosol y se

vuelve a transformar en oxaloacetato.

Inhibidores afectan la transferencia de electrones.

Desacopladores afectan la fosforilación oxidativa, son liposolubles.

Aumentan la permeabilidad de la membrana mitocondrial interior a los protones.

ZPittí

M.D. 44

M.D. 44

Sitio de Acción Inhibidor

NADH-CoQ reductasa (Complejo 1) Rotenona, Amital,Basbitúricos Succinato-CoQ reductasa (Complejo 2) Carboxina, Malonato CoQ-citocromo c reductasa (complejo 3) Antimicina A Citocromo c oxidasa (Complejo 4) CN-, KCN, azidas (N3

-), CO ATP sintetasa (F0F1) Oligomicina

Desacopladores: <Termogénesis >↓Biosíntesis de ATP, ↓ Relación P/O, ↑ Consumo de O2, ↑velocidad de

reoxidación de CoE reducidas, ↑ temperatura corporal, ↓ NADH/NAD en cadena respiratoria.

Ejemplos: 2,4-dinitrofenol, termogenina, veneno de culebra, dicoamarol, valinomicina, bilirrubina.

Carbohidratos página 44 guía de Taller

Digestión de Carbohidratos: aldosas, cetosas

Fisiológicos

Dosis altas de tiroxina

Termogenina (proteína desacoplante)

•(UCP-1≡ Uncoupter Protein)

•Tejido Adiposo pardo o marrón

Artificiales

2,4-Dinitrofenol (DNP)

Oligomicina

Aspirina

Inhibidores de la Cadena Transportadora de Electrones:

Detienen el paso de electrones, no hay bombeo de protones y sin gradiente de protones

no hay síntesis de ATP.

Rotenona (Comp. I), Amital – Antimisina (Comp.III), CO, H2S, KCN (bloquea el paso de

electrones a Cit 3) (Comp. IV)

Oligomicina: se fija en el tallo de la APP sintasa (dominio Fo), impide el reingreso de

protones a la matriz mitocondrial. Se acumula H+ en el espacio intermembrana. Los

gradientes de pH y eléctricos no se pueden disipar, dificultad de bombeo de protones

(transportador de protones se detiene).

ZPittí M.D. 44

Patrones de la digestión

1. Monosacáridos, Isómeros D

2. Proteínas

a. Sitios de digestión. Especificidad enzimas

3. Oligosacáridos. Enzimas del borde en cepillo (int)

4. Oligopéptido: hidrólisis dentro de las células de la mucosa intestinal.

5. TG: Hidrólisis en la luz intestinal (especificidad enzimática)

Conceptos:

Enantiómeros, Anómeros, Epímeros

Monosacáridos

Proyección de Fisher

Proyección de Howorth

Oligosacáridos (disacáridos)

Polisacáridos

Homopolisacárdiso

Almidón

Amilosa (α -1- 4)

Amilopectina (α - 1 - 6)

Glucógeno Celulosa

Indigerible Vegetal (β - 1- 4)

Heteropolisacáridos

ZPittí

DISACÁRIDAS

Amilasa Salival

Amilasa (Pancreática)

Saliva

Se Caracteriza por

pH 5,6 - 8

Viscocidad 1.3 - 1.4

Densidad: 1,002 - 1,008

Hipotonocidad

Formada por

99.5% H2O 0.5% sólidos

Secreción Mixta

M.D. 44

Enzimas Digestivas

Enzima Sustrato Especificidad/enlace

Lactasa Lactosa β 1-4 (GAG – Glc) Maltasa Maltosa α 1-4 Glucoamilasa Maltotriosa

Sacarasa Sacarosa α 1 – β 2

Isomaltasa Dextrinas

Función de las Proteínas de la

Saliva

Protectora Digestiva

α - Amilasa

endohidrolasas α 1 - 4

Secuencia de AA, 94% idénticas

Secreción del Páncreas

ZPittí M.D. 44

GLUT1: 5,7 mmol

GLUT2 : 7-20 mmol

GLUT3 : 1,6 mmol

ZPittí M.D. 44

Transportadores de Glucosa

GLUT 1

eritrocitos, neuronas, barrera hemanoencefálica

Toma basal de glucosa

GLUT 2

hígado, riñón, epitelio intestinal, células del páncreas

Sensor y transporte de glucosa al hígado y células β-páncreas

GLUT 3

Neuronas

Toma Basal de Glucosa

GLUT 4

Músculo, corazón, tejido adiposo

ingreso de glucosa estimulado por insulina

GLUT 5

Membrana (Borde en cepillo), intestino

Transporte del Lumen hacia el eritrocito

GLUT 6 Cerebro, bazo,

leucocitos

GLUT 8, 9, 10 Testículo, cerebro, hígado, páncreas

GLUT 11, 12, 13 Hígado, páncreas, corazón y

próstata.

ZPittí M.D. 44

PARA LA PRODUCCIÓN DEL ADENOSINTRIFOSFATO (ATP),

Compuesto indispensable en muchas de las reacciones que

se llevan a cabo en la célula, se necesitan varios sustratos

energéticos, entre los cuales la glucosa es el de mayor

importancia.

Debido a que ésta no difunde a través de la bicapa lipídica,

debe ser transportada al interior de la célula. Este transporte lo

realizan dos grupos de proteínas: los transportadores SGLT

(sodiumglucose transporters) y los transportadores GLUT

(glucose transporters).

TRANSPORTADORES SGLT COMO SU NOMBRE LO

SUGIERE, son proteínas que efectúan un transporte acoplado,

en el que ingresan conjuntamente a la célula sodio y glucosa

—o galactosa, en algunos casos—. Se localizan en la

membrana luminal de las células epiteliales encargadas de la

absorción (intestino delgado) y la reabsorción (túbulo

contorneado proximal) de nutrientes.

El SGLT 1 tiene una alta afinidad por la glucosa,—la Km corresponde a la concentración de sustrato que semisatura el sistema de transporte—.

Transporta dos moléculas de sodio por una de glucosa o galactosa. El SGLT 2 Transporta una molécula de sodio por una de glucosa. El SGLT 3 Transporta dos moléculas de sodio por una de glucosa. No hay estudios funcionales del SGLT 3 en humanos, sólo en cerdos.

Transportadores GLUT

TRANSPORTADORES GLUT. LOS TRANSPORTADORES GLUT están encargados del ingreso de los monosacáridos a todas las células del

organismo.

Al parecer los segmentos transmembranales 3, 5, 7 y 11 son hidrofílicos en una cara del cilindro α hélice e hidrofóbicos en la otra, por lo que

forman un poro y, de esta manera, permiten el paso del monosacárido a favor de un gradiente de concentración

Para que se efectúe el ingreso de la glucosa, se deben formar previamente uniones débiles (tipo puentes de hidrógeno) entre los grupos hidroxilo y

carbamino del GLUT y los grupos hidroxilo de la glucosa

La glucosa ingresa a la célula en cuatro etapas: 1) se une al transportador en la cara externa de la membrana; 2) el transportador cambia de

conformación y la glucosa y su sitio de unión quedan localizados en la cara interna de la membrana; 3) el transportador libera la glucosa al

citoplasma, y 4) el transportador libre cambia nuevamente de conformación, expone el sitio de unión a la glucosa en la cara externa y retorna a su

estado inicial

Págian 60 guía de taller

Absorción de monosacáridos

ZPittí M.D. 44

COMPARACIÓN DE ENZIMAS HK Y GK

Hexokinasa Glucokinasa

Constitutiva Isoenzimas I, II, III Km= 100 µmol/l Vmax baja Inhibida por Glc – 6P Sustratos: hexosas Glc, Man, Fru Amplia distribución

Inducida por insulina Isoenzima IV K Hill=1.5 Vmax alta Glc – 6P, inhibidor débil Regulación por Fru 6-P y Glc Sustratos Hígado, células β pancreáticas

ZPittí M.D. 44

GLUCÓLISIS

Regulación de la Actividad de la GK por la proteína reguladora

Glc Glut2

Glc

Glc-6-P

Fru-6-p

Piruvato

GK GKRP

Glucocinasa Inactiva

+

+

ZPittí M.D. 44

Glucólisis consta de dos fases diferentes,

la fase de inversión en energía y la

fase de generación de energía. Durante

la primera fase, en lugar de hacer que la

energía química, que toma el trabajo de

dos moléculas de ATP para

transformar la glucosa en una forma

que es más fácilmente degradada. Como

la figura de arriba

muestra (Mathews 1996, pg.451)

la estructura de seis átomos de

carbono del anillo por primera

vez descompone en fructosa y a dos

moléculas lineales de gliceraldehído 3-

fosfato (G3P).

Durante la segunda fase de la glucólisis,

los dos de G3P se degradan para

producir tanto energía directamente en

forma de

ATP y NADH como reductor molecular.

Cuatro de ATP se

producen por una ganancia neta

de dos, y dos NAD + se transforman

en NADH. El NADH es transportado a

la cadena de transporte electrónico en

donde se ve la verdadera energía la

producción

de maquinaria. Glucólisis entonces

termina con piruvato que se mueve

en el ciclo del ácido cítrico en los que

más ATP y NADH se produce.

ZPittí M.D. 44

Enzimas Reguladas

Rendimiento Energético de la Ecuación Global

Enzima Gasto ATP Ganancia ATP Glc + 2ATP + 4ADP + 2Pi + 2NAD+

(Gasto) (Ganancia) 2PIR + 4ATP + 2NADH + 2H

+

Hexocinasa -1

Fosfofructocinasa -1

1,3 BFG cinasa +1 (2)

Piruvato Cinasa +1 (2)

Balance 2 mol ATP En anaerobiosis (eritrocito maduro) 2 PIR 2NADH + 2H+ lactato

Glucólisis – Inversión de ATP

Enzima Tipo de Reacción ΔG Real (Kcal/mol)

Hexocinasa Transferencia de fosforilo -8 (gasto ATP)

Fosfoglucoisomerasa Isomerización -0.6

Fosfofructocinasa - 1 Transferencia de Fosforilo (PFK-1) -5.3 (gasto ATP)

Aldolasa Liasa -0.3

TP - isomerasa Isomerasa +0.6 Ganancia de ATP

Enzima Tipo de Reacción ΔG Real (Kcal/mol)

Gliceraldehído 3PDH Óxido - Reducción -0.4 (2NADH + 2H+)

P-Gliceratocinasa Transferencia de Fosforilo +0.3 (prod 2 ATP)

P-Gliceratomutasa Isomerización +0.2

Enolasa Liasa (deshidratación) -0.8

Piruvatocinasa -4.0

2 ATP Prod - Gasto

Balance energético + reoxidación de 2 NADH + H+ + Malato oxaloacetato 2,5 mol ATP *2

Oxidación Total: 2PIR 2AcetilCoa 2Nadh + 2H+

Ciclo de Krebs: cada vuelta 3NADH + H+ + 1FADH2

Fosf. A nivel del sustrato--- 1 ATP

2 mol Acetil Coa --- 2 x 10 mol ATP

Moles de ATP = 2 + 5 + 5 + 20 = 32 ATP

Efectores + Efectores -

GK • HK (inducida por Insulina) (PFK-1) Fru 2,6BP (ADP) Citrato (ATP)

Modificación covalente PK Fru 1,6BP (ADP) ATP

PKA activa PKA inactiva + P

Fosfoproteinafosfatasa

Insulina +

Pi H2O

F.O. Balance Total

10 mol ATP 20 mol ATP

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Metabolismo del glucógeno

Glucógeno: polisacárido helicoidal de reserva animal, semejante a la amilopectina vegetal con enlaces glicosídicos

α1-4 y α1-6. Sus ramificaciones son cortas y cada 8 a 12 subunidades de glucosa.

Tejidos Glucogénicos

Hígado: exporta unidades de hexosas para conservar la glucosa sanguínea entre comidas (12 a 18 horas de ayuno).

Músculo: fuente de fácil disponibilidad de unidades de hexosas para glucólisis dentro del propio músculo (disminuye

después de ejercicios vigorosos prolongados).

Glucogenogénesis = Glucogénesis

La síntesis de glucógeno es durante la fase postprandial de absorción. Cuando la concentración de glucosa en la

Vena porta es mayor a 150 mg/100ml; el proceso sucede en el citoplasma, requiere de la energía del ATP para la

fosforilación de la glucosa y del UTP.

Hormonas y Glucógeno

El glucógeno es estimulado por la insulina secretada por las células β de los islotes del páncreas. Promueven la

síntesis de Glucógeno – HIPOGLICEMIANTE

Requisitos para la síntesis

- La glucógeno sintasa es responsable de hacer los enlaces glucosídicos α1-4 del glucógeno.

- La enzima requiere una molécula de glucosa activada (UDP-Glucosa)

- Sólo puede unir unidades de glucosa en moléculas de glucógeno ya iniciadas.

- El cebador que inicia la síntesis es una proteína específica denominada glucogenina que sirve como aceptora

de residuos de glucosa.

- La cadena crece en dirección α1-4

Glucogénesis

Enzimas

Glc-6-P ↔Glc-1-P (Isomerasa)

UDP – Glc pirofosforilasa

(reg. Por modificación covalente) Glno Sintasa

Enzima ramificante

UTP + Glc 1-P UDP – Glc + PPi ------ 2Pi (hidrolisa)

ZPittí M.D. 44

Glucogenina

Proteína que se autoglicosila con UDPGlc, con 8 residuos de glucosa. Glicoproteína reconocida por la Glno Sintasa.

Cuando se ha formado suficiente Glc-6-P la enzima fosfoglucomutasa forma Glc 1-P para iniciar glucogénesis.

La fosfoglucomutasa cataliza la reacción reversible.

Inicio del Proceso: Activación

- La enzima Uridil Transferasa une al UTP a la Glc-1-P formando difosfato de Uridina y Glucosa (UDPGlc)

Formación de la cadena

-la unidad glucosilo del UDPG se une a la glucogenina por enlace α1-4 por acción de la enzima glucógeno sintasa

(transglucosilasa UDPG-Glc).

La glucógeno sintasa fija unidades de glucosilo a las ramas externas del glucógeno en crecimiento.

Segunda enzima: ramificante

Después que se han unido 7 a 21 unidades de glucosilo, otra enzima llamada ramificante (α1-4 α1-6) se encarga

de la ramificación. Es una transglicosidasa, corta el enlace α1-4, transfiere estas unidades y las pega mediante

enlaces α1-6 sobre la misma cadena o sobre otra. Se obtiene así una molécula compacta y ramificada.

Regulación del metabolismo del glucógeno

Relación insulina/glucagón elevada: se favorece síntesis de insulina, activa la fosfoproteína Fosfatasa PP-1.

Vías de la pentosa Fosfato (Pág. 59 y 60 guía de objetivos)

Glucose

Glycogen, starch, sucrose

Pyruvate Ribose 5-

phosphate

Activa Inactiva

Glno Sintasa Glno Sintasa –P

Pi H2O

Insulina + Fosfoproteína Fosfatasa

Storage

Oxidation via Glycolysis Oxidation via pentose

phosphate pathway

ZPittí M.D. 44

Segunda moneda energética, el poder reductor.

Oxidación directa de la Glucosa

- Vía de las hexosas monofosfato, vía de las pentosas fosfato o vía del fosfogluconato.

- 2 reacción de oxidación irreversibles

- Seguidas de reacción de interconversión reversibles entre azúcares-fosfatos.

La parte Oxidativa de la Vía

Consiste en 3 reacciones de formación de Ribulosa 5 - Fosfato, CO2 y 2 NADPH por cada molécula de glucosa 6

fosfato oxidada. Enzimas: transaldolasa, transacetolasa.

Fase no oxidativa

Fase de interconversión de azúcares (no se estudiará en detalle). Se obtienen azúcares fosforilados, se

interconvierten las pentosas-P entre sí y finalmente se convierten de nuevo en hexosas-P

Características: no produce ni consume ATP.

Tejidos donde Ocurre

Mamíferos: tejidos con síntesis aumentada de Ácidos Grasos y colesterol. Hígado, glándulas mamarias, Tejidos

Adiposos y corteza adrenal, gónadas, eritrocitos, cristalino (ojo).

Rx Global

3 Glucosa-6-Fosfato + 6 NADP + 3H2O

2 fructosa-6-fosfato + G3P + 6NADPH

Ver Metabolismo de otras hexosas

La degradación a glucosa disponible metabólicamente (Glc-6-P) precisa la acción combinada de 3 enzimas

diferentes: glucógeno fosforilasa, enzima desramificante del glucógeno y la fosfoglucomutasa.

Vías de las Pentosas - Fosfato (vía oxidativa directa de las glucosa)

Ribosa 5-P

Para biosíntesis de nucleótidos púricos, NPiridinos

2 NADPH

Se consume para rama oxidativa de la vía

Biosíntesis colesterol, esteroides

Biosíntesis de AG

Mantener glutatión reducido

Reacción de Cit P-450

Enzima de NADPH oxidasa

Síntesis de ácido nítrico

Reacción de reducción de nucleósidos

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Degradación = Glucogenólisis

Requiere ruptura fosforolítica secuenciales de los enlaces α1-4.

Es catalizada por la glucógeno fosforilasa

Se libera Glucosa-1-fosfato a partir de los extremos no reductores de polímeros de Glucosa.

AYUNO = Glucogenólisis

Insulina/glucagón mantiene glicemia en periodos de ayuno. ↑cAMP, +PKA

La ruptura se detiene a los cuatro residuos de glucosa de un punto de ramificación (acción de la glucógeno

fosforilasa)

Desramificación

Requiere la segunda enzima llamada desramificante (α1-4glucantransferasa). Esta cataliza 2 reacciones:

1. Actividad transferasa: la enzima elimina 3 residuos de glucosa restante y transfiere el trisacárido intacto al

extremo de alguna ramificación externa.

2. Actividad α1-6Glucosidasa: ataca el enlace α1-6 que mantiene el residuo de glucosa unido aún a la cadena.

Se obtiene una molécula de Glucosa libre y una ramificación de 3 residuos de Glucosa α1-4

La ramificación puede ser atacada de nuevo por la fosforilasa. El resultado final de la acción de estas 2 enzimas es la

degradación completa del glucógeno a glucosa 1-fosfato (producto final de la Glucólisis). Lo que queda de la molécula

de glucógeno después que la fosforilasa ha ejercido su efecto máximo se llama dextrina límite.

Visión Global de la Degradación de glucógeno

El producto resultante del catabolismo de Glucógeno es: Glucosa-1-Fosfato y una pequeña cantidad de Glucosa.

Diferencia Entre Tejidos

Hígado y Riñón: el proceso da lugar a formas fosforiladas de glucosa que no pueden salir de las células hepáticas.

La conversión de glucosa libre se realiza por acción de la Glucosa-6-fosfatasa (hidroliza la Glucosa-6-Fosfato a

glucosa libre y un grupo fosfato- ortofosfato-). Esta enzima está presente en el riñón.

Músculo y Cerebro: no hay glucosa-6-fosfatasa. La glucosa-6-fosfato formada a partir del glucógeno no difunde al

exterior de estas células porque los azúcares fosfatados no atraviesan con facilidad las membranas celulares. Y estos

tejidos utilizan el glucógeno como fuente de Glucosa-6-fosfato para el catabolismo in situ.

El hígado contiene reserva de glucosas elevadas (2% al 8% del peso del órgano). En el hígado la velocidad máxima

de síntesis y degradación son aproximadamente igual. En el músculo la velocidad máxima de glucogenólisis supera a

la de la síntesis de Glucógeno (300 veces más)

Glucogenina Fosforilasa Transferasa α-1,6-glucosidasa

Ayuno, Glucagón: +

transcripción del gen

PEPCK.

Alimentación: insulina

reprime síntesis de

PFK-2

ZPittí

Hormona

Activan 2 Hormonas

Glucagón (Hígado)

Adrenalina (músculo e hígado)

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Activación de la fosforilasa quinasa en músculo: 2 alternativas

Pág. 131, 133 Fig. 11-9, 11-11 Libro Champe

Regulación de la Glucógenolisis

Hígado: efectores (-) Glc-6-P, ATP

Músculo: efectores (+) AMP, Ca2++

Glucógeno

Glucógeno Fosforilasa Glucógeno Sintasa

Glucosa-1-Fosfato

Regulación de la Glucogenólisis

La actividad de la Glucógeno fosforilasa depende de la Regulación

Neoglucogénesis – Síntesis de Glucosa Nueva

No son de monosacáridos – no son de carbohidratos

Enzimas reguladas: PIR Carboxilasa, PEP Carboxicinasa, Fru 1,6bifosfatasa, Glc 6 fosfatasa

Alostéricas

Inhiben Activan

Glucosa 6 Fosfato AMP

ATP (Músculo)

Glucosa

(Hígado)

ZPittí M.D. 44

La neoglucogénesis en un proceso inverso a la glucólisis, está favorecida en condiciones de hipoglicemia. El objetivo

es proporcional glucosa a tejidos glucodependientes. La formación de glucosa es costosa para la célula. Se requiere

energía y poder reductor celular. Es una vía anabólica.

Efector (+): Acetil Coa Efector (-): ADP

Sustratos Glucogénicos:

Eritrocito [Lactato] Adipocito [Glicerol] Músculo [Alanina, Lactato]

Tejidos Neoglucogénicos:

- Hígado: función de mantener constante la glucosa en sangre. Sitio de Gluconeogénesis.

- Riñón: durante los periodos de hipoglicemia grave, en insuficiencia hepática, proporciona glucosa a la sangre

por gluconeogénesis renal.

Efector (-) ADP

Efector (+): Acetil Coa

Ayuno, Glucagón. + Transcripción del gen PEPCK

Alimentación: Insulina, reprime. síntesis de PFK-2

Ver Enzima Dual

Regulación de la glucólisis y gluconeogénesis por al fructosa-2,6-bifosfato (F2,6BF). Los sitios más importantes de la

regulación de la glucólisis y de la gluconeogénesis son las reacciones catalizadas por la PFK1 y la F1,6BPasa. PFK2

es la actividad de cinasa y la F-2,6BPasa la actividad de fosfatasa de la enzima bi-funcional regulatoria

fosfofructocinasa-2/fructosa-2,6-bisfosfatasa. La PKA es una cinasa dependiente de cAMP que fosforila la PFK-2/F-

ZPittí M.D. 44

2,6-BPasa activando la actividad de la fosfatasa. (+ve) y (-ve) se refieren a actividades positiva y negativa,

respectivamente.

El ciclo de Cori involucra la utilización de lactato, producido en la

glucólisis en tejidos no-hepáticos, (como el músculo y los eritrocitos)

como una fuente de carbono para la gluconeogénesis hepática. En

esta forma el hígado puede convertir el producto de la glucólisis

anaerobia, lactato, otra vez en glucosa para su re-utilización por

parte de tejidos no-hepáticos. Note que parte de la gluconeogénesis

del ciclo (en si mismo) consume energía, lo que le cuesta al

organismo 4 moles de ATP que es más de lo que se produce en la

glucólisis. Por tanto, el ciclo no puede mantenerse indefinidamente.

El ciclo glucosa-alanina es utilizado primariamente como

mecanismo para que el músculo esquelético elimine nitrógeno al

mismo tiempo que permite su llenado de energía. La oxidación de la glucosa produce piruvato que puede ser

transaminado a alanina. Esta reacción es catalizada por la alanino transaminasa, ALT (ALT se la solía llamar

transaminasa glutamato-piruvato serica, SGPT). Adicionalmente, durante periodos de ayuno, la proteína del músculo

esquelético se degrada por el valor energético de los carbonos de los aminoácidos y la alanina es el principal

aminoácido de esa proteína. La alanina entonces

ingresa al torrente sanguíneo y es transportado al

hígado. En el hígado la alanina es convertida a piruvato

que entonces es utilizado como fuente de carbono para

la gluconeogénesis. La glucosa nueva que ha sido

formada puede entonces entrar a la sangre para

regresar al músculo. El grupo amino transportado

desde el músculo al hígado en la forma de alanina se

convierte en urea en el ciclo de la urea y es excretado.

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