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Atualizações no tratamento da leishmaniose
Maria Camilo Ribeiro de SennaMédica infectologista – UFMG
Mestre em infectologia e medicina tropical – UFMG
Médica do Centro de Referência em Leishmanioses – Rene Rachou 2010 a 2019
Introdução
Leishmaniose visceral Leishmaniose tegumentar
Epidemiologia
• Ampla distribuição global – endêmica em 98 países.
• LV => 94% ocorrem no Brasil, Etiópia, Índia, Kênia, Somália, Sudão e Sudão do Sul.
• LC => Colômbia, Afeganistão, Argélia, Brasil, Irã, Peru, Paquistão, Arábia Saudita e Síria.
• 90% dos casos de LM ocorrem na Bolívia, Brasil e Peru.
https://www.who.int/leishmaniasis/burden/en/
Espécies x apresentação clínica nas Américas (novo mundo)
L. (Leishmania)
L. infantum
L. (Leishmania)
L. infantumL. mexicana
L. venezuelensisL. amazonensis
L (Viannia)
L. braziliensisL. guyanensisL. panamensisL. peruviana
L. shawiL. naiffi
L. laisoniL. lindenbergi
L. colombiensis
L (Viannia)
L. braziliensisL. guyanensisL. panamensis
VISCERAL CUTÂNEA CUTÂNEA MUCOSA
OPAS, 2013
L. braziliensisL. panamensis
CUTÂNEADISSEMINADA
L. mexicanaL. amazonensis
CUTÂNEADIFUSA
Leishmaniose cutânea localizada
Imagens do CRL – Rene Rachou
Leishmaniose cutânea disseminada
Imagens do CRL – Rene Rachou
Leishmaniose cutânea difusa
MS, 2017
Leishmaniose mucocutânea - mucosa tardia
Imagens do CRL – Rene Rachou
Tratamento LT no Brasil e suas limitações
ANTIMONIATO DE MEGLUMINA
Glucantime®
ANFOTERICINA
PENTAMIDINA
MS, 2017
Tóxico. Restrito em idosos e imunodeprimidos e contraindicado em gestantes,comorbidades
cardíacas, renais, hepáticas. Falha ↑
Tóxica. Contraindicada em gestantes, lactantes, diabéticos, menores 1 ano, comorbidades
cardíacas, renais, hepáticas.
Desoxicolato: toxicidade dose-dependente. Tempo longo de tratamento hospitalar.
Lipossomal: custo elevado. Dose ideal? Tempo de administração ideal?
Eficácia terapêutica LT
ANTIMONIAL PENTAVALENTE
LC - 76,5% Tuon 2008
LM - 58,3%71%
Santos 2019Pedras 2018
ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL
LC - 85% Solomon 2013
LM – 81,3%78% 93,1%
Santos 2019Pedras 2018Cunha 2015
PENTAMIDINA
LC ≡ antimonial pentavalente Tuon 2008
LM – 93% Amato 2007
Obstáculos para descoberta de novas terapias
• Pouco estímulo para o desenvolvimento de novas drogas.
• Pequeno número de estudos.
• Estudos heterogêneos.
• Variabilidade na resposta terapêutica.
• Risco de evolução da forma cutânea para mucosa.
InfoLeish 2018Nassif PW et al. 2017. Parasitology
Carvalho SH et al. 2019. Trop Med Int Health
Terapias alternativas para LT
Termoterapia Miltefosina
Crioterapia Azóis
Paramomicina em gel Pentoxifilina
Antimoniato de megluminaintralesional
Antimoniato de meglumina em baixa dosagem
Pentamidina intralesional Tamoxifeno
Anfotericina intralesional/creme
Imiquimod
GM-CSF
Laser de CO2
LOCAIS SISTÊMICAS
Termoterapia
• Termosensibilidade ==> > L. braziliensis e L. mexicana
• Termoterapia por radiofrequência – ThermoMed ®
- Portátil
- Calor local (50oC) aplicado por 30s.
- Necessita de anestesia local.
- Pode ser utilizada em gestantes e pacientes com comorbidades.
- Parece modificar a resposta inflamatória.
- Não requer monitorização laboratorial.
- Ácido fusídico tópico por 7 dias.
- Não pode ser utilizada em pálpebras, nariz, lábio, sobre nervos
superficiais ou cartilagens.Aronson NE, Joya CA. 2019. Infect Dis Clin N Am
Gonçalves SVCB, Costa CHN. 2018. An Bras Dermatol.
Termoterapia por radiofrequência
8 estudosTermoterapia x Antimonial pentavalente
(622) (667)3 estudos com L. braziliensis
RR 1.02 (CI95% = 0.91-1.15)
Termo: 73.2% (CI95% 69.6-76.7%)Sbv : 70.6% (CI95% 67.1-74.1%)
p = 0.342
Cardona-Arias JA et al. 2015. Plos One
Termoterapia por radiofrequência
Considerações:
- Eficácia parece ser melhor em lesões menores.
- Risco de desenvolver LM?
Eventos adversos:
- Dor local
- Eritema
- Infecção secundária
Gonçalves SVCB, Costa CHN. 2018. An Bras Dermatol.Cardona-Arias JA et al. 2015. Plos One
Crioterapia
López-Carvajal et al. 2016 BMC Infectious Diseases
ITT 54% crio. X 68% Sbv
Crioterapia
Eventos adversos:
• Dor
• Edema
• Hipo ou hiperpigmentação
VANTAGENS DESVANTAGENS
- Não necessita de anestesia local. - Necessita várias aplicações em lesões maiores.
- Baixo custo. - Risco de desenvolver LM?
- Eventos adversos leves => nãorequer monitorização laboratorial.
- CI em portadores de doenças dermatológicas,hipertensos, insuficiência cardíaca.
- Poucas aplicações em lesõesmenores.
- Maior risco de necrose em imunodeprimidos, RN ouidosos.
- Pode ser utilizado em gestantes. - Eficácia depende da técnica adequada.
López-Carvajal et al. 2016 BMC Infectious DiseasesNassif PW et al. 2016 Parasitology
Antimoniato de meglumina intralesional
• MS 2017: opção de tratamento para LCL.
- Lesão única
- Até 3cm
- Até 3 aplicações com intervalo de 15 dias.
- Até 5ml por aplicação.
Vantagens:
- Menos eventos adversos:
(dor, coceira, hipersensibilidade, infecção 2ª)
- Aplicação flexível
Imagens do CRL – Rene Rachou
Antimoniato de meglumina intralesional
Brito NC et al. 2017. Plos One
Eficácia 76.9% (CI95% = 66-85% I² = 69.5
Antimoniato de meglumina intralesional
Antimoniato de meglumina intralesional
Aguiar MG et al. 2018. Trop Med Int Health
Miltefosina
• Desenvolvida na década de 80 para tratamento de câncer.
• Registrada na Ásia para tratamento da LV => > 95% de cura.
• Estudos prévios demonstraram elevadas taxas de cura na LC (91%).
• 2013 => OPAS recomedou para tratamento da LT.
• Ainda sem registro pela ANVISA.
• Administração oral => maior adesão ao tratamento.Sundar S et al. 2002 NEJMSoto J et al. 2004 Clin Infect Dis
Miltefosina
- 8 estudos- LC- Miltefosina x Glucantime® - Eficácia após 6 meses de
seguimento.
Iranpour S et al. 2019 Epidemiology and Health
Miltefosina
• 40 pacientes, 20 em cada grupo.
• Miltefosina – 1,3 a 2 mg/kg/dia por 28 dias
• Glucantime® 20 mg/kg/dia por 30 dias.
• Avaliação de cura após 4 anos do tratamento.
90 dias: miltefosina ITT RR = 2.08 (CI95% = 1.03-4.18)
4 anos – ITT RR = 0.66 (CI95% = 0.33-1.32)
Miltefosina
Dose:
• 2,5 mg/kg/dia, dose máxima de 150 mg por via oral, durante 28 dias.
• Ingerir junto com alimentos.
Eventos adversos:
• Gastrointestinais: hiporexia, náuseas, vômitos, diarreia e dor abominal.
• Aumento leve e transitório da creatinina, ureia e transaminases.
Contraindicações:
• Gestantes => teratogenicidade.
• Insuficiência renal ou hepática Iranpour S et al. 2019 Epidemiology and HealthVentin F et al. 2018 Expert Review of anti-infective therapy
Sampaio RNR et al. 2019 RSBMT
Azóis
• 37 estudos com 1259 pacientes.
• 13 da América Latina.
• Fluconazol, itraconazol e cetoconazol.
• 3 estudos - LM novo mundo:
- Itraconazol
- 138 pacientes
52% (CI95% 23-79%)I² = 69.5%
Azóis
Antimonial pentavalente: 88%
Fluconazol: 44%
Fluconazol
• 20 pacientes
• Até 5 úlceras com menos de 3 meses de evolução
• Fluconazol: 450mg/dia
• Endpoint: cura em 6 meses
Estudo interrompido Cura: 5% (1/20)
Antimoniato de meglumina em baixa dosagem
Estudo retrospectivo (1967-1982)
Schubach AO et al. 2005
Série de casos
Oliveira-Neto MP et al. 1997
Estudo retrospectivo (2000 – 2011)
Cataldo JI et al. 2018
- 151 LC tratados com 1-5ml SbV
- 51 pacientes avaliados após 5 a 14 anos => todoscurados.
- 72 RJ x 32 outros estados.- LC: 5mg SbV/kg/dia por 30 dias, LM: 30 a 120 dias
Cura: 72,8% LC e 66,6% LM. - Nenhuma descontinuidade do tto por evento adverso
- 159 LC 5mg SbV/kg/dia por 30 dias- Cura: 84%
Antimoniato de meglumina em baixa dosagem
Saheki MN et al. 2017 Plos One
72 participantes
5mg Sbv/kg/dia por 30 diasX 20mg Sbv/kg/dia por 20 dias
ITT – cura após 360 diasDB: 77.8%DA: 94.4%
p = 0.04 RR = 1.21 (CI95% = 1.03-1.43)
Eventos adversos gravesRR = 2.08 (CI 95% 1.25-3.47)
p < 0.01
Pentoxifilina
• Associação com o antimoniato de meglumina no tratamento da LM. (MS, 2017)
• 164 pacientes – 82 em cada grupo.
• Pentoxifilina 400mg TID por 20 dias.
• Glucantime® 20mg/kg/dia por 20 dias.
Brito et al. 2017 Am. J. Trop. Med. Hyg
↑ Eventos adversos
Pentoxifilina na LM
• Dose 400mg TID por 30 dias.
• Necessita de ajuste na insuficiência renal.
Eventos adversos:
• Rubor facial e hipotensão.
• Sintomas gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarreia.
• Tonteira, cefaleia, distúrbios do sono.
Contraindicações:
• Menores de 12 anos, gestantes, lactantes, portadores de insuficiência renal, cardíaca,hepática, imunodeprimidos, histórico de hemorragia recente.
Terapias combinadas na LC nas Américas
• Crioterapia e SbVIL x SbVIL: 81,8% x 53,3% (p=0,03) Brito NC et al., 2017
• Miltefosina e pentamidina intralesional: 92% (n = 50) Soto J et al., 2018
• Glucantime® e imiquimod: 72% (n = 18) Miranda-Verastegui et al., 2005
• GM-CSF tópico e Glucantime®: 100% (n=10) Santos et al., 2004
• Termoterapia e miltefosina => estudo de fase III em andamento Peru/Panamá/Bolívia/Brasil
Considerações finais
• Sem perspectivas de novas drogas leishmanicidas a curto prazo.
• Os estudos mostram bons resultados para algumas terapias alternativas locais e/ou sistêmicas,porém, são necessários mais investimentos em:
Estudos clínicos randomizados com populações mais homogêneas.
Estudos com associação de drogas.
Estudos em crianças e em populações com maiores restrições terapêuticas.
• E acima de tudo esperamos que as autoridades nacionais se sensibilizem para direcionar maisrecursos à pesquisa clínica!