Microsoft PowerPoint - baudrant_magalie_p07.ppt [Mode de compatibilité]21/07/2014
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Médicaments et Diabète
Equipe ThEMAS, TIMC/IMAG, UMR CNRS 5525
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HyperglycémieFoie
Pancréas
Cellule alpha Produit un excès de glucagon
Cellule bêta Produit moins d’insuline
Physiopathologie du DT2 3 mécanismes majeurs impliqués DT2 
D’après Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In : Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.
Déficit en insuline
néoglucogenèse utilisation glucose
insulino résistance
DT2 est plus une anomalie du métabolisme des lipides, avant de retentir sur les glucides
Conséquences de l’insulinorésistance
(GLP-1 et GIP)
Ingestion d’aliments (glucose)
Captage et stockage de glucose dans le muscle et le tissu adipeux
Captage et stockage de glucose dans le muscle et le tissu adipeux
Libération de glucose dans le sang par le foie
Libération de glucose dans le sang par le foie
Contrôle du glucose plus stable
Contrôle du glucose plus stable
Pancréas
Cellules β Cellules
Action des incrétines sur les cellules β et α du pancréas en fonction de la glycémie Pas d’effet sur sécrétion d’insuline en absence de glucose
pas de risque d’hypoglycémie Dégradation rapide des incrétines par la DPP- IV (2 minutes)
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1 - Cellules bêta : Stimule de façon glucodépendante la sécrétion d’insuline
2 - Cellules alpha : Réduit la sécrétion postprandiale de glucagon
Estomac : Ralentit la vidange gastrique
Cerveau : Stimule la satiété et réduit la prise alimentaire
Foie : Réduit la production hépatique de glucose
Pancréas : Améliore la réponse des cellules bêta et alpha
Pancréas : Améliore la réponse des cellules bêta et alpha
Différents rôles physiologiques du GLP1
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Temps (min)
Temps (min)
* *
*
Etudes réalisée en cross over chez 22 patients (8 sujets non diabétiques et 14 sujets diabétiques de type 2) Après une charge orale de glucose 50g et durant une perfusion isoglycémique de glucose *P ≤.0,05 différence significative de l’insulinémie acomparé après charge orale comparée à la charge IV (6) Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reproduit avec l’autorisation de Springer-Verlag © 1986.
Sujets diabétiques de type 2Sujets non diabétiques
Glucose intraveineux Glucose oral
satiété Production de glucose
INS)
CIBLES D’ACTIONS DES ANTIDIABETIQUES
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1- Qui stimulent la sécrétion d’insuline par le pancréas : sulfamides, glinides
2- Qui ralentissement l’absorption intestinale du glucose: acarbose
3- Qui diminue la production hépatique du glucose : metformine
4- Qui améliorent la sensibilité à l’insuline : biguanides (metformine), glitazones (arrêt de commercialisation)
5- Qui agissent sur déficit en GLP1 5-1 Qui inhibent la dégradation des incrétines par la DPP-IV
(incrétinopotentialisateurs): gliptines 5-2 Qui miment le GLP1 (incrétinomimétiques): analogues des
incrétines
Les traitements Antidiabétiques (6)
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Antidiabétiques oraux
Sulfamides Glipizide (Glibenese®), gliclazide (Diamicron®), glimépiride (Amarel®) Glibenclamide (Daonil®)
Glinides repaglinide (Novonorm®)
Inhibiteurs de la DPP- IV
Sitagliptine (Januvia®, Xelevia®), vildagliptine (Galvus®)
Saxagliptine (Onglyza®)
Eucreas (vildagliptine + metformine)
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Antidiabétiques Sous-cutanés
- Les insulines
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Hydrates de carbone
(inhibe la néoglucogenèse) Augmentent l’insulino-sensibilité musculaire ( utilisation périphérique du glucose
metformine
du glucose
metformine
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Biguanides : metformine
• Association aux autres antidiabétiques oraux/non oraux, Insuline
• Avantages: pas de prise de poids / pas d’hypoglycémie / probable réduction des événements CV (UKPDS)
Posologie : (comprimés 500, 850 mg,1000 mg)
• augmentation progressive (tolérance digestive)
• Posologie optimale : 2 g/J
• Plan de prise : au moment du repas ou fin de repas
Actifs sur glycémie postprandiale + glycémie à jeun Gain sur l’HbA1c : 1 à 2%
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Biguanides : metformine Effets indésirables
• Digestifs: diarrhées, d abdo, nausées, ballonnements, goût métallique dans la bouche
• Doses dépendants : Stagid 700 mg < Glucophage 500 mg
• « Sel dépendant » : embonate versus chlorhydrate
Rare mais Grave Acidose lactique, Mortalité ++
Surveillance de l’état d’hydratation, causes d’hypoxie,
Insuffisance rénale aigue: AINS, déshydratation du sujet âgé, gastro-entérite, diurétiques,
Arrêt avant injection de produits de contraste iodé et reprise en fonction de la clairance rénal (min 48h après)
Contre – Indications Insuffisance Rénale (clairance < 60 ml/min; en pratique jusqu’à 40 ml/min),
Insuffisance Respiratoire sévère, Hépatique, Cardiaque
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Hydrates de carbone
- Retardent l’absorption des sucres au niveau intestinal
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Inhibiteurs des alpha-glucosidases : acarbose (Glucor)
Mécanisme: Ralentissement absorption intestinale des glucides 
complexes
Gain sur l’HbA1c : 0,5 à 1% (efficacité modeste)
Indications  AMM  – Monothérapie 
Posologie : 50 mg à 100 mg 3X/J
Plan de prise : au début du repas
EI  : digestifs (météorismes, flatulences)
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Hydrates de carbone
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Mécanisme Stimulent l’insulino-sécrétion de la cellule béta de façon prolongée
Actifs sur glycémie postprandiale + Glycémie à  jeun         Gain sur l’HbA1c : 1 à 2%
Indication AMM – Monothérapie – Association aux autres antidiabétiques
Risque micro -vasculaire (UKPDS)
Posologie : progressive Diamicron / Amarel : Une prise unique (matin)
Daonil (cp 1,25 - 2,5 - 5 mg) / Glibenese : En 2 à 3 prises par jour
Plan de prise : avant le repas
Sulfamides hypoglycémiants
Sulfamides hypoglycémiants
Effets indésirables
• Hypoglycémie++ Education à la reconnaissance des signes + resucrage (3 sucres ou 1 jus)
Facteurs de risque : Suppression d'un repas ou repas pauvres en glucides, dénutrition Personne âgée, insuffisance rénale, activité inhabituelle Médicament potentialisateur (miconazole, fluconazole) Alcool
Risque plus fréquent si sulfamide à longue durée d'action
Diamicron > Daonil, Amarel > Glibenese
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Glinides: repaglinide Mécanisme :
Actifs sur glycémie postprandiale
Indication AMM (Monothérapie / Association aux autres antidiabétiques)
Pas de CI chez l'insuffisant rénal (adaptation des doses nécessaire)
Posologie (0,5 – 1- 2 mg) - Posologie : 1 à 3 prises par jour / Max : 16 mg/j
- Plan de prise : Avant chaque repas - Si pas de repas ou sans glucides pas de Novonorm
EI : Hypoglycémies+++ (risque < sulfamides)
Contre-Indication : Insuffisance hépatique sévère
Comment faire jouer l’effet incrétinomimétique ?
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– Bithérapie (vildagliptine/sitagliptine/saxagliptine): metformine, sulfamides, 
– Saxagliptine < vidagliptine, sitagliptine (efficacité)
– Plan de prises : au cours ou en dehors des repas
Inhibiteurs des DPP4
Nausées, flatulence, céphalées, œdèmes périphériques, grippe
Pas d’hypoglycémie / Pas de prise ni de perte de poids
Urticaire / angioèdeme / Pancréatite ?
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53% homologie / GLP-1 humain
– Si exénatide ou liraglutide + sulfamide hypoglycémiant:
posologie du sulfamide ( risque d’hypoglycémie)
Posologie : - Exenatide : 2 injections par jour (> 6 heures entre 2 injections), - Liraglutide : 1 injection par jour
Plan de prise : - Exenatide (dans l’heure précédent le repas). Ne pas injecter après le repas en cas d’oubli, sauter l’injection - Liraglutide à n’importe quel moment de la journée
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céphalées, vertiges, Rhinopharyngite et bronchite, pancréatites (rare)
- Pas d’hypoglycémie / réduction du poids (max 4 kg) / amélioration masse,
fonction des cellules béta ? Action CV protectrice ?
- Plan de gestion de risque: pancréatite aigue, Ac anti-analogues GLP1, cancer
(thyroïde), IRA, INR
Contre-indication : Cl< 30ml/min
mais impacts biologique ou clinique significatifs (?)
Analogues GLP1 : exenatide / liraglutide
Byetta® / Victoza ® en pratique
• 10 µg 2/J
30 doses de 0,6 mg, 15 doses de 1,2 mg ou 10 doses de 1,8 mg.
• 0,6 mg 1/J pendant 1 semaine Puis
•1,2 mg/J pendant au moins 1 semaine
• Parfois : 1,8 mg/J
Conditions de conservation 
o Avant utilisation :
o réfrigérateur (28°C)  et à l’abri de la lumière 
o Ne pas congeler
o Après ouverture : 
o Température ambiante < 30°C ou au réfrigérateur (entre 2 8°C) 
o Ne pas utiliser audelà de 30 jours après ouverture
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de dose Bouton- poussoi
• Etapes clés à respecter : Notice VICTOZA®
a) Tournez le sélecteur de dose jusqu’à ce que le symbole de contrôle de l’écoulement se trouve en face de l’indicateur.
b) Maintenez le stylo avec l’aiguille pointée vers le haut et tapotez doucement la cartouche.
c) Gardez l’aiguille toujours pointée vers le haut et appuyez sur le bouton-poussoir jusqu’à ce que le 0 mg se trouve en face de l’indicateur. Répétez les étapes a), b), c) jusqu’à l’apparition d’une goutte au bout de l’aiguille.
- Vérifiez toujours que l’indicateur se trouve en face du 0 mg.
- Tournez le sélecteur de dose jusqu’à ce que la dose dont vous avez besoin se trouve en face de l’indicateur (0,6 mg, 1,2 mg ou 1,8 mg).
- Insérez l’aiguille dans la peau - Appuyez sur le bouton-poussoir pour
effectuer l’injection jusqu’à ce que le 0 mg s’aligne en face de l’indicateur.
- Maintenez le bouton enfoncé pendant au moins 6 secondes, avant de retirer l’aiguille de la peau.
- Remettez le capuchon externe de l’aiguille.
- Dévissez et jetez l’aiguille. Remettez le capuchon sur le stylo.
VERIFIER L’ECOULEMENT SELECTIONNER LA DOSE REALISER L’INJECTION
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Stratégies de traitement selon l’HAS Novembre 2006 (reco en attente de mise à jour)
Evolution vers stratégies de + en + personnalisées +++
Avis sociétés savantes (ADA, EASD, SFD)
Objectifs HbA1c et Stratégies thérapeutiques adaptées, individualisés
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Alimentation équilibrée
Pas de régime !!!
Activité physique régulière : au moins 30 min d’exercice modéré par jour
Réduction pondérale de 5 à 10%
Suppression alcool, tabac
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Sécrétion d’insuline
• Sécrétion physiologique d’ INS: 0.6 U/kg/j, soit ≈ 40 U si 70 kg
• Profil nycthéméral : - 40 à 50%: sécrétion basale - 50 à 60%: sécrétion prandiale - sensibilité maximale : 0h - 4h
Insulines Commercialisées
• 1922: Découverte de INS (Banting et Best) Révolutionne le tt du Diabète de type I
• Origine :
– Animale :
• Pancréas
– Mixte (animale + chimique) : insuline de porc modifiée
• 31 Mars 1999: interdiction des INS d’origine animale (extraites de pancréas de bœuf ou de porc)
– Insuline « Recombinante » : produite par des bactéries (génie
génétique)
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Insulinothérapie
Galénique
Stylos injecteurs rechargeables (cartouches), jetables
300 UI par stylo
Concentration 100 UI /ml
IV : perfusion et/ou en urgence uniquement INS à action rapide
Paramètres pharmacocinétiques permettant de différencier les insulines
1 Début d’action
3 Fin d’action
5 types d’INS
2- INS d’action rapide (solution limpide) (Actrapid®, Umuline®)
3- INS semi-lentes, intermédiaire (NPH, suspension laiteuse)
4- Analogues retard d’INS à effet prolongé (Lantus®, Levemir®)
5- INS Pré-mélange = NPH/rapide ou ultrarapide
Le chiffre correspond au pourcentage de rapide (ex: Novomix® 30)
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Rapides
Intermédiaires (NPH)
Analogues rapides
Analogues retards
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Analogues lents: Lantus (1inj/j) levemir (2 inj/j; dose dépendant) ex LANTUS® : pharmacocinétique
L’effet hypoglycémiant apparaît plus lentement que celui de l'insuline NPH humaine
Un profil régulier, sans pic, permet de réduire les hypoglycémies nocturnes, amélioration des glycémies matinales
La durée d’action est plus longue
Ne pas mélanger avec d’autres INS
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• Conservation au frigo (+2 à 8 °C) avant ouverture
• Conservation possible à 25-30 °C après ouverture
pendant 28 jours
prévention des AES
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Technique d’injection de INS
Même site pour même INS à même heure ( variabilité de résorption)
• Injection dans tissu SC et non Derme ou Muscle
• Facteurs ont rôle-clé dans résorption d’INS:
- Zone d’injection (+ rapide ds abdomen, bras, fesses et cuisses + lent)
- Profondeur de injection (IM: libération + rapide, douleur, hématome)
- Epaisseur du tissu SC (8 mm) - Technique d’injection - Activité musculaire au niveau du site
Technique d’injection de INS
INS rapide = abdomen ou bras
INS retard = fesse ou haut de cuisse
• Compter jusqu’à 10 avant de retirer l’aiguille pour éviter les fuites
• Repérer les lipodystrophies (zones de résorption aléatoire)
• Rotation du lieu d’inj tous les 3 cm Lipo
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Indications: diabète instable, refus de multiples injections, mode de vie
irrégulier, diabète gestationnel
Equilibre: glycémies sont plus stables
Inconvénients : coût, port permanent de l’appareil, cathéter qui se
bouche …
Pompes à INS
Avantages Inconvénients
Débits temporaires
Autosurveillance glycémique importante
(au min 4X/j)
2h)
Pas d’EI (grossesse, fœtus /nouveau né)
Surveillance +++
Besoins en INS 1er trimestre, 2ème et 3ème trimestres
Après l’accouchement, besoins en INS redeviennent comme avant la grossesse
2- Chez IR sévère (< 30ml/min)
Répaglinide, vildagliptine (adaptation poso)
- Allergie locale (occasionnelle) = rougeur, œdème et démangeaisons au point d’injection.
- Érythème associé à une douleur
→ faire une injection moins superficielle et réchauffer les flacons d’insuline avant utilisation (si douleur)
- Lipodystrophies au point d’injection = amas graisseux situé aux sites d’injection
→ varier les sites d’injection sur un même lieu d’injection
Interactions médicamenteuses
- Les bêtabloquants peuvent masquer la tachycardie, tremblements (décharge d’adrénaline)
- risque d’ Hyperglycémie: Corticoïdes, Neuroleptiques, ARV (à long terme), bêta2 stimulants, estroprogestatifs, progestatifs (contraception), diurétiques thiazidiques (Esidrex),Tabac ( résistance à INS)
→ Renforcer auto surveillance glycémique pendant TT
→ Adaptation posologique possible si déséquilibre glycémique
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• Reproduire l’insulino-sécrétion physiologique
– soit pompe portable pour infusion SC continue d’insuline : débit basal + bolus repas
– soit schéma multi-injections : • Analogue lent pour insuline basale • Analogue rapide pour insuline prandiale
Schéma « basal / bolus »
Repas Repas Repas
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• Doses insuline rapide corrélées aux apports alimentaires
• Insulinothérapie fonctionnelle
- Compter les glucides
- Adaptation dose d’INS du repas / quantité de glucides qu’il va manger
1 à 2 UI pour 10g de glucides / fonction teneur en « gras »
- Quantité de glucides environ fixe au petit déjeuner, midi, repas du soir
- Apprentissage des équivalences glucidiques (INS si extra)
Adaptation TT si activité physique
• Activité physique endurante et prolongée : INS lentes et rapides, collations régulières
• Activité physique intense et brève :
INS rapide avant voire après l’effort, collations
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– Utilisation temporaire
Décompensation à l’occasion d’une pathologie aigue : plaie, infection,
IDM, traitement hyperglycémiant (corticothérapie) / Insuffisance rénale
aigue
(amaigrissement), contre-indications
- objectif glycémique adapté (âge, comorbidités…)
- profil psychologique du patient, son mode de vie, ce qu’il est prêt à
faire (notamment nombre d’injections), ses capacités (besoin passage
IDE ou personnes ressources dans l’entourage)
Démarche d’éducation thérapeutique +++
• Basale (NPH ou analogue retard) + autres AD (sulfamide ou répaglinide aux
repas, metformine) (Bed-time)
• Pré-mélanges : 1, 2 ou 3 ….. + Metformine
Par ex 1 pré-mélange le soir = Diner-time
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• Inhibiteur de DPP- IV: linagliptine (Trajenta®), 1 prise par jour, une seule dose / principalement éliminée sous forme non métabolisée par la bile et les intestins. Pas d’adaptation à fonction rénale
• Analogues du GLP1 à LP (phase III): Exenatide « LP » 1 fois par semaine.
EI locaux (douleur, induration) / 2000microg par semaine: toxicité à long terme
T digestive comme exenatide
• Insuline ultra-lente (phase III en cours): Insuline Degludec
1/2 vie 2X > glargine / 1 fois par jour (plateau, stable moins de fluctuations, couverture de fin de journée à vérifier) ou 3 injections par semaine (pas retenu par les diabéto !!)
Aussi efficace que l’insuline glargine / Moins d’hypo la nuit mais nombre total identique !
• inhibiteur du sodium-glucose (co)transporter2 (SGLT2): diminution de l’absorption rénale du glucose
Dapaglifozine: VO, 1 prise quotidienne, infections gynéco et urinaires chez femme (polyurie, glycosurie, perte de poids). Mais qq cas de Kc de la vessie et du sein…
• Analogues de l’amyline (hormone d’origine pancréatique) : pramlintide inhibe la sécrétion du glucagon et ralentit la vidange gastrique (Symlin® aux USA) injectable
• Recherche: Molécules bloquant le glucagon …
Pour en savoir plus … la suite …..
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