Mecanismo de acción de los lactámicos

Inhibidores de la síntesis proteica

Inhibidores de la síntesis proteica Ribosomas microbianos: 70 S Se subidividen en dos fracciones

30 S 50 S

Las dos fracciones son sitios de acción de antimicrobianos que buscan alterar la síntesis proteica para función (enzimática) o reparación (estructural)

F-Met

ARNm

A U G C G C G G A U C

30S

50S

Iniciación

Elongación:

Transferencia

Reconocimiento

Translocación Terminación

Síntesis de proteínas

Fracción 30 S

Fracción 30 S Aminoglucósidos Tetraciclinas

Aminoglucósidos

Aminoglucósidos Actividad concentración dependiente Actividad contra Pseudomonas Algunos son útiles contra micobacterias o

contra protozoarios Algunos pueden ser sinergísticos con

lactámicos (penicilinas o cefalosporinas) contra cocos aerobios positivos o bacilos positivos negativos

Poca resistencia Toxicidad renal, ótica y de bloqueo

neuromuscular Alergia es rara

Estructura Todos tienen un anillo aminociclitol, de 6

miembros con sustituciones amino Están unidos a azúcares que pueden o no

tener amino ácidos Para todos, excepto para estreptomicina, el

aminociclitol es el 2-desoxiestreptamina Para estreptomicina es desoxiestreptadina

Mecanismo de acción Se ligan con gran afinidad a una región de

nucleótidos altamente conservada en la región decodificadora del ARNm de la subunidad 30S de los ribosomoas procarióticos

La avidez depende del aminoglucósido Una variable es el número de grupos amino y su

estado de protonización Unión reversible

No es el único mecanismo para lesionar bacterias Son BACTERICIDAS

Propiedades químicas Altamente hidrosolubles Insolubles en solventes orgánicos

Limitación para atravesar barreras lipídicas En pH fisiológico son altamente catiónicos, con

altas cargas positivas Influye tanto en actividad como en toxicidad

La actividad antimicrobiana: Aumenta en medio alcalino Se disminuye en medio ácido

La coadministración conjunta con lactámicos inactiva ambas drogas: Abre el núcleo lactámico Acila el grupo amino del AG

Espectro Predominante contra BGN MSSA son susceptibles MRSA son resistentes Anaerobios son resistentes Pseudomonas

Amikacina Micobacterias

Estreptomicina Amebas

Paramomicina Gonorrea

Espectinomicina

Actividad antimicrobiana – Mecanismos Ligadura inicial

Reversible Independiente de energía Al inicio, la ligadura es a la membrana Desplaza calcio y magnesio Hay ruptura, desordenamiento y fuga

Alteración de las funciones normales de pared

Captura por dos mecanismos dependientes de energía

Ligadura a proteínas

Fases dependientes de energía I: lenta

Inhibida por: Cationes divalentes Osmolalidad elevada Bajo pH Anaerobiosis

II: acelerada Representa ligadura a ribosomas Acumulación intracelular:

Ligadura a ribosomas Alteración en la traducción del ARNm, produciendo proteínas

alteradas Disrrupción de la pared con eflujo Inhibición de la replicación de ADN

Actividad antimicrobiana – Mecanismos

Resistencia Intrínseca

Enzimática Metilación en el ARNm 16S

No enzimática Anaerobiosis

Adquirida Ingreso disminuido Eflujo Modificación enzimática

Transmitidas por plásmidos o transposones

Propiedades farmacológicas Administración parenteral, i.m. o i.v. Baja ligadura a proteínas Pobre absorción oral, prácticamente nula

Administración tópica Efecto post antibiótico de hasta 3 horas Otras vías:

Intrapleural Intrapericárdica Intraperitoneal Intratecal Irrigación vesical Nebulización

Distribución Amplia porque hay mala ligadura a proteínas Varía con estados de edema Altas concentraciones urinarias

Metabolismo Inexistente

Excreción Renal dominante

99% Resto por heces y saliva Mayoría en las primeras 24 horas Evidencia de residuos hasta 20 días después

de la administración

Farmacocinética FC de 3 fases:

: distribución del intravascular al espacio celular : eliminación; excresión de la droga del plasma y

del espacio extravascular T ½ de 1,5 a 3,5 horas

: eliminación lenta de droga acumulada en riñón

Toxicidad Depende de los niveles residuales

Daño en túbulos contorneados proximales Daño en cóclea Bloqueo neuromuscular

Todos correlacionan con sus cargas positivas a pH fisiológico

Infrecuentes: Alergia e hipersensibilidad Flebitis, dolor en sitio de inyección i.m.

No hay irritación por instilación en serosas o LCR No es hepatotóxico ni mielotóxico No producen fotosensibilidad ni alteraciones en

coagulación

Daño renal Depende del calcio La respiración mitocondrial se altera Las células tubulares liberan enzimas de las

células en borde de cepillo al contenido tubular Fallan los transportadores de membrana Se disminuye la absorción de magnesio y

calcio a partir del filtrado glomerular Se activa la apotosis Inicia como oliguria para progresar a falla renal Recupera con el paso de los días a pesar de

continuar con el estímulo

Cálculo del aclaramiento de creatinina

ACC =

[140 – Edad (años)] X Peso (kg)Cr X 72

Mujer: ACC X 0,85

Daño ótico En ocasiones coclear y en otras vestibular Rara vez ambos Depende de exposición repetida Efecto sumativo Daño irreversible Mecanismo preciso no conocido

Se propone que hay toxicidad de las células ciliadas

Bloqueo neuromuscular Raro; serio potencialmente

Debilidad respiratoria Parálisis flácida Midriasis

Potenciado por drogas que afectan transmisión de la placa neuromuscular

Atribuible a bloqueo Inhibición de la liberación de ACh presináptica También a bloqueo de los receptores de ACh

postsináptica Internalización de calcio presináptico

Tratable con calcio parenteral

Regímenes de dosificación Una dosis diaria

Mayor pico Mayor letalidad Menor toxicidad

Varias dosis diarias Menor pico Letalidad disminuida Mayor toxicidad por

niveles residuales mayores

Tetraciclinas

Tetraciclinas Antibióticos de amplio espectro

Gram positivos Gram negativos Intracelulares

Clamidias Rickettsias Micoplasmas Protozoarios: amebas y plasmodios

Bajo costo Pocos efectos

Excepto niños y embarazadas

Clasificación Primera generación

Corta vida media Segunda generación

Vida media más larga Tercera generación (?)

Glicilciclinas

Estructura Núcleo de hidronaftaceno que contiene cuatro

anillos a los que se adhieren las sustituciones

Mecanismo de acción Inhiben síntesis proteica al unirse a la fracción 30S del

ribosoma bacteriano, pero lo hacen en forma reversible BACTERIOSTATICO

Esta unión bloquea la asociación del ARNt al sitio aceptor en el complejo ribosomal del ARNm Impide la agregación o adición de nuevos amino ácidos a la

cadena peptídica en elongación Ingresan a la membrana externa de los GN por difusión

pasiva a través de proinas, probablemente como moléculas cargadas positivamente asociadas con Mg

Luego, en el espacio periplásmico, el complejo se disocia y las TC ingresan a la membrana interna por difusión

Espectro Muy amplio

Cocos positivos Cocos negativos

N. gonorrhoeae Bacilos negativos

Vibrios Bacilos positivos Espiroquetas Clamidas Micoplasmas Micobacterias Plasmodios Amebas Algunos anaerobios

No incluyen Pseudomonas Proteus

Mecanismos de resistencia Genes adquiridos por elementos móviles de

transferencia Dos mecanismos básicos

Eflujo Proteinas de protección ribosomal (RPP)

Dan cambios conformacionales que impiden la asociación de la TC sin que se altere la síntesis proteica

Resistencia a I y II G En ocasiones están presentes ambos

Farmacología Absorbidos en el intestino delgado Presentaciones i.v. producen tromboflebitis Presentaciones i.m. producen intenso dolor

local Las de II G tienen muy buena

biodisponibilidad Las de I G se afectan en absorción al ingerirse con

alimentos Reducción en la absorción con cationes (Mg, Ca,

Fe) Quelación, impedimento en absorción I G no se debe dar con leche; II G en investigación

Podrían clasificarse en 3 grupos con base en la duración de su T ½, poco útil en la clínica

Distribución Pequeñas cantidades en diversos líquidos

Depende de la liposolubilidad Altas concentraciones en líquido sinovial y

SPN Minociclina es lipofílica

Eliminación de meningococo en estados de portación crónica

Atraviesan placenta y leche materna Se depositan en huesos y dientes –

CONTRAINDICADOS Se eliminan en leche, pero en forma de complejos

inactivos

Eliminación Variable

Depende de cada droga Incluye tanto renal como biliar y fecal

Insuficiencia renal No se deberían usar

Excepciones: Doxiciclina y Tigeciclina

Toxicidad Hematológica – eosinofilia SNC Gastrointestinal Sobreinfección – diarrea inducida por AB Riñón – IR, nefritis intersticial (algunas) Hígado – rara Esquelético –

Pigmentación de dientes Depositación en huesos de neonatos prematuros

Piel - fotosensibilidad Endocrino – antianabólico Hipersensibilidad Reacción de Jerish – Herxheimer

Glicilciclinas

Glicilciclinas Tigeciclina Derivado modificado de la minociclina Administración parenteral Espectro muy amplio Activa contra Gram positivos, Gram negativos,

anaerobios y atípicos, incluyendo microorganismos resistentes a múltiples antimicrobianos

Estructura

Mecanismo de acción Bacteriostático Se une a la subunidad 30S, y bloquea el

ingreso del aminoacil RNAt dentro del sitio A del ribosoma, con lo cual inhibe la síntesis de proteínas bacterianas

Mecanismos de resistencia Similares a las tetraciclinas

Eflujo Proteínas de protección ribosomal Modificaciones químicas (menos importante)

Farmacología Amplio volumen de distribución Bajo aclaramiento total Larga vida media Baja disponibilidad oral Ligadura a proteinas de 71 a 89% Penetra poco SNC Metabolismo es limitado Eliminación principalmente fecal, inalterada Efecto post antibiótico variable

Efectos adversos Principalmente gastrointestinales Descritos, pero menos frecuentes

Cefalea Hipertensión Trombocitopenia

Fracción 50 S

Fracción 50 S Anfenicoles Macrólidos Azálidos Ketólidos Anhidrólidos Lincosaminas Oxazolidinonas Estreptograminas

Anfenicoles

Anfenicoles Cloramfenicol Tiamfenicol

Cloramfenicol Muy amplio espectro

Gram positivos Gram negativos Anaerobios Espiroquetas Rickettsias Clamidias Micoplasmas

En desuso por aparente toxicidad medular

Estructura

Tiamfenicol: sustituye el grupo p-amino por un grupo p-metilsuflonil

Mecanismo de acción Ingresa a la célula por un mecanismo energía

dependiente Inhibe reversiblemente la síntesis proteica al

ligarse a la fracción 50S en un locus que previene la ligadura del ARNm en el extremo que contiene amino ácido a su región de unión Sin esta unión, la asociación del substrato de

amino ácido con la peptidiltransferasa no ocurre y por tanto se previene la formación de uniones peptídicas

Este bloqueo produce un efecto de tipo estático

Mecanismos de resistencia Permeabilidad reducida Mutación ribosomal Producción de cloramfenicol acil transferasa

Farmacología Muy buena absorción oral

Mejores niveles que cuando se da i.v. Metabolismo hepático

Se conjuga con ácido glucurónico Hace ciclo enterohepático de forma inactiva

La mayoría de la eliminación es renal

Toxicidad Hematológica:

Anemia aplásica; resultado de la inhibición de síntesis de proteínas mitocondriales Reversible, dosis dependiente Irreversible: idiopática

Síndrome de niño gris Neonatos Distensión abdominal, vómitos, flacidez, cianosis,

colapso circulatorio y muerte Resultado de una habilidad disminuida para

conjugar el AB en hígado y excretar la forma activa por vía renal

Neuritis óptica

Macrólidos, azálidos y ketólidos

Macrólidos y azálidos Bacteriostáticos Estructuras de 14 y 16 átomos

Eritromicina Claritromicina

Azálidos tienen estructuras de 15 átomos Azitromicina

Estructura

Mecanismo de acción Inhiben la síntesis de proteínas ARN

dependiente en el paso de elongación de la cadena

Como consecuencia, el ARNt se disocia del ribosoma

Mecanismos de resistencia Impermeabilidad Eflujo Alteraciones del sitio objetivo Inactivación enzimática

Fosfotransferasas

Espectro Amplio

Gram positivos Estreptococos

Gram negativos No son útiles para enterobacterias

Actinomicetes Micobacterias Treponemas Micoplasmas Clamidias Rickettsias

Gran utilidad en IVRI

Farmacología Eritromicina

Pobre absorción oral Destrucción por ácidos gástricos Estolato

Correlación con litiasis vesiculares

Amplia distribución Concentración intracelular en macrófagos Ligadura a proteínas variable

40 a 90% Penetra LCR y atraviesa placenta

Propiedades no antimicrobianos Propiedades procinéticas Propiedades antiinflamatorias

Farmacología Claritromicina y azitromicina

Bien absorbidos Evitar con antiácidos con Mg o Al

Metabolismo hepático Metabolito activo, sinergístico: 14-OH claritromicina

Ligadura a proteínas 65 – 70% para claritromicina 7 – 50% para azitromicina

T ½ Claritromicina 5 a horas Azitromicina 68 horas

Ajuste de dosis en IR terminal por acúmulo de droga Amplia distribución, buena penetración a tejidos

Reacciones adversas Irritativas intestinales Alérgicas cutáneas Colestasis – rara (estolato) Trastornos del ritmo

Torsades des pointes Prolongación del QT

Sobreinfección Colitis pseudomembranosa

Ketólidos Semisintéticos Bacteriostáticos Mayor estabilidad frente a los ácidos No inducen resistencia de tipo MLSB

Tienen grupo ceto en posición 3

Estructura

Mecanismo de acción Similar al de los macrólidos La diferencia está en la naturaleza de su

interacción con el ribosoma: Mayor afinidad Mecanismos que se sobreponen a la metilación de

los sitios de unión Adicionalmente, inhibe la formación de la

subunidad 50S y aún más, en altas concentraciones (a diferencia de los macrólidos) puede inhibir la formación de la subunidad ribosomal 30S

Mecanismos de resistencia Raros No inducen genes que codifiquen para MLSB

Espectro Similar al de los macrólidos Muy útiles contra estreptococos resistentes Útiles contra Enterococcus faecalis pero no

contra E. faecium

Farmacología Se absorben bien con o sin comidas Biodisponibilidad de aprox. 60% Buena distribución en todos los

compartimentos Incluidos macrófagos

Se metaboliza el 70% en hígado

Reacciones adversas Similares Hepatitis fulminante

Baja frecuencia Afectación a personas con Miastenia Gravis

Lincosaminas

Lincosaminas Clindamicina Lincomicina

Estructura

Mecanismo de acción Es el mismo mecanismo que para macrólidos

y cloramfenicol Hay competencia por el substrato La síntesis proteica se inhibe primariamente

en la elongación temprana de la cadena por interferencia con la reacción de transpeptidación

También pueden estimular la disociación del ARNt de los ribosomas

Mecanismos de resistencia Alteración en el ARNm de la subunidad 23S

del ribosoma 50S (metilación de la adenina) Mutaciones en el ARNr bacteriano Alteración en las proteínas de receptor de la

subunidad 50S Inactivación enzimática (rara, escasa) Impermeabilidad (enterobacterias)

Espectro Cocos positivos Anaerobios Algunos bacilos negativos anaerobios

Farmacología Absorción de 90% Retrasada pero no impedida por alimentos

(clindamicina; lincosamina si es bloqueada) Administración i.m., i.v., tópico, vaginal Buena penetración, excepto SNC incluso en

meningitis Metabolismo hepático T ½ 2,4 horas Sin modificación por función renal

Reacciones adversas Dermatológicas

Exantemas, eritema multiforme, anafilaxia Diarrea Colitis inducida por antibióticos

Colitis pseudomembranosa Leve alteración de PFH ocasionalmente Raro: neutropenia, leucopenia,

trombocitopenia

Oxazolidinonas

Oxazolidinonas Clase completamente sintética Empezó como un grupo con actividad

antibiótica vegetal Sólo hay un elemento de uso clínico aprobado

Estructura

Mecanismo de acción Inhiben síntesis proteica Son bacteriostáticos Mecanismo único: inhibición de etapas tempranas

de síntesis proteica, al ligarse al ribosoma 50S en su interfase con la fracción 30S, lo que previene la formación del complejo de iniciación del ribosoma bacteriano 70S

La ligadura es inhibida competitivamente por cloramfenicol y lincomicina, lo que propone que el sitio se sobrepone o se comparte, aunque no hay resistencia cruzada entre estas drogas

Las oxazolidinonas no inhiben la formación del iniciador del ARNt

Espectro La mayoría de los cocos positivos

Incluidos sensibles y resistentes Alguna actividad contra Neisseriae Sin actividad contra Gram negativos Sin actividad contra intracelulares Actividad contra Nocardia y Mycobacteria en

estudio

Espectro

Farmacología Buena absorción oral, rápida

Casi 100% Metabolizado por oxidación Eliminación renal del 85%

30 – 40% sin metabolizar Ligadura a proteínas 31% Distribución a líquidos adecuada, incluso SNC

Resistencia Mutación en 23S Metiltransferasa de ARNt

Afecta múltiples clases

Toxicidad Digestivos

Diarrea Raros:

Cefalea Hipertensión

Hematológicos Mielosupresión transitoria, reversible

Inhibición de la MAO Síndromes serotoninérgicos en pacientes usando

drogas serotoninérgicas Ocasional neurotoxicidad periférica

Estreptograminas

Estreptograminas Diferentes compuestos, que incluyen:

Mikamicina Virginiamicina Pristinamicina Quinupristin – dalfopristin

Cada uno posee dos anillos macrocíclicos de lactona peptólido, que son referidos como estreptogramina A (poliinsaturado) y estreptogramina B (hexadepsipéptidos cíclicos)

Mecanismo de acción Inhibe la síntesis en el ribosoma en la fracción 50S en

la segunda fase, de elongación Estreptogramina A (dalfopristin) bloquea la adición de

nuevos amino ácidos a la molécula en crecimiento Estreptogramina B (quinupristin), parecido a los

macrólidos, actúa en una fase tardía previniendo la elongación y causando la liberación de cadenas peptídicas incompletas

La unión de dalfopristin ejerce una alteración conformacional que favorece la unión de quinupristin

Complejo irreversible Actividad bactericida

Espectro Contra Gram positivos Algunos Gram negativos

Mecanismos de resistencia Diferentes para cada componente 3 tipos generales de resistencia:

Cambios conformacionales Inactivación enzimática Eflujo por transporte activo

Farmacología Tiene efecto post antibiótico variable, según la

especie T ½ corta Administración i.v. Amplio volumen de distribución Eliminación fecal No atraviesa SNC ni placenta

Efectos adversos Flebitis Mialgias Artralgias Digestivos Cutáneos Inhibición significativa del P450 3A4

F-Met

ARNm

A U G C G C G G A U C

U A CAMINOGLICOSIDO

50S

30S

COMPLEJO DE INICIACIÓN: Aminoglicósidos

Síntesis de proteínas

LECTURA ERRÓNEA: Aminoglicósidos

Síntesis de proteínas

F-Met

ARNm

A U G C G C G G A U C

U A C Tetraciclinas

Arg

ELONGACIÓN: RECONOCIMIENTOTetraciclinas

Síntesis de proteínas

ELONGACIÓN: TransferenciaCloranfenicol y Macrólidos

ARNm

A U G C G C G G A U C

U A C G C G

F-Met Arg

ARNm

F-Met Arg

U A C G C G A U G C G C G G A

AN

TIB

IÓTIC

O

Síntesis de proteínas

ELONGACIÓN:Macrólidos

ARNm

F-Met Arg

G C G A U G C G C G G A

ARNm

Arg

G C G A U G C G C G G A

F-Met

Síntesis de proteínas