MECANISMOS DE LESION TISULAR

La respuesta celular frente a un estímulo lesivo depende de su naturaleza, duración e intensidad. Dosis bajas de una toxina química o períodos de isquemia breves pueden ser origen de daños reversibles, pero dosis más altas de la misma toxina o una isquemia más prolongada pueden ser causa de muerte celular instantánea o provocar una lesión irreversible y lenta, que con el tiempo culmine en la muerte celular.

Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y capacidad de adaptación de la célula lesionada. La situación hormonal y nutricional de la célula y sus exigencias metabólicas son importantes para su respuesta a la lesión. Por ejemplo, ¿qué grado de vulnerabilidad tiene una célula a la pérdida del riego y la hipoxia?Cuando una célula muscular estriada de la pierna se queda sin riego, puede quedar en reposo y conservarse; esto no se lo puede permitir el músculo estriado cardíaco

DEPLECIÓN DEL ATPLa depleción del ATP y la reducción de la síntesis de ATP se asocian con frecuencia de las lesiones hipóxicas y químicas (tóxicas) .Las principales causas de agotamiento del ATP son una reducción del aporte de oxígeno y nutrientes, las lesiones de las mitocondrias y las acciones de algunas toxinas (p. ej., el cianuro) .Los tejidos con una mayor capacidad glucolítica (p. ej., el hígado) pueden sobrevivir a la pérdida de oxígeno y la reducción de la fosforilación oxidativa mejor que los tejidos con una capacidad de glucólisis limitada (p. ej., el encéfalo).

ENTRADA DE CALCIO Y PÉRDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIOEl agotamiento del calcio protege a las células de las lesiones causadas por diversos estímulos nocivos, y esto indica que los iones calcio son importantes mediadores de las lesiones celulares. El calcio libre del citosol se suele mantener en concentraciones muy bajas ( ≈0,1 _ mol) en comparación con unas concentraciones extracelulares de 1,3 mmol, y la mayor parte del calcio intracelular está secuestrado en las mitocondrias y el RE.

Este aumento del Ca 2+ intracelular provoca lesiones celulares mediante diversos mecanismos:

- La acumulación de Ca 2+ en las mitocondrias condiciona la apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial y, como se ha descrito antes, un fallo en la producción del ATP.

- El aumento del Ca 2+ citosólico activa una serie de enzimas, que pueden tener efectos negativos a nivel celular. Estas enzimas incluyen las fosfolipasas (que provocan lesiones en la membrana),

- El aumento de las concentraciones intracelulares de Ca 2+ también induce la apoptosis, mediante la activación directa de las caspasas y el aumento de la permeabilidad mitocondrial.

ACUMULACIÓN DE RADICALES LIBRESDERIVADOS DEL OXÍGENO (ESTRÉS OXIDATIVO)Las lesiones celulares inducidas por radicales libres, sobre todo por las especies reactivas del oxígeno, son un importante mecanismo de lesión celular en muchos procesos patológicos

Los radicales libres son sustancias químicas con un solo electrón impar en una órbita externa. La energía que se crea por esta confi guración inestable se libera mediante

reacciones con las moléculas adyacentes, como las sustancias químicas orgánicas o inorgánicas (proteínas, lípidos, hidratos de carbono y ácidos nucleicos), muchas de las cuales son parte fundamental de las membranas celulares y los núcleos.

Además, los radicales libres inician reacciones autocatalíticas, en las que las moléculas con las que reaccionan se convierten a su vez en radicales libres, lo que propaga la cadena de daños.

Las especies reactivas del oxígeno (ERO) son un tipo de radicales libres derivados del oxígeno, Las ERO se producen en condiciones normales en las células durante la respiración mitocondrial y la producción de energía, pero son degradadas y eliminadas por los sistemas defensivos celulares. Por tanto, las células consiguen mantener una situación de equilibrio en la que pueden existir radicales libres de forma transitoria en concentraciones bajas, sin provocar lesiones. Cuando la producción de ERO aumenta o los sistemas de limpieza son inefi caces, se produce un exceso de estos radicales libres y se produce una situación conocida como estrés oxidativo.

El estrés oxidativo se ha relacionado con múltiples tipos de procesos patológicos, incluida la lesión celular, el cáncer, el envejecimiento y algunos procesos degenerativos, como la enfermedad deAlzheimer.

Las ERO se producen también en grandes cantidades por los leucocitos, sobre todo neutrófi los y macrófagos, como mediadores para la destrucción de los microbios, los tejidos muertos y otras sustancias indeseadas.

DEFECTOS EN LA PERMEABILIDADDE LA MEMBRANALa pérdida precoz de la permeabilidad selectiva de la membrana que culmina con un daño franco de la misma es un rasgo constante en la mayor parte de los tipos de lesiones celulares (salvo en la apoptosis).

Mecanismos de la lesión de la membrana. En las células isquémicas, las alteraciones de la membrana pueden ser consecuencia del agotamiento del ATP y de la activación mediada por el calcio de las fosfolipasas .

La membrana plasmática se puede lesionar también de forma directa por varias toxinas bacterianas, proteínas virales, componentes líticos del complemento y diversos agentes físicos y químicos. Varios mecanismos bioquímicos pueden contribuir a las lesiones de la membrana

Especies reactivas del oxígeno. Los radicales libres del oxígeno provocan lesiones en las células mediante peroxidación lipídica,

Reducción de la síntesis de fosfolípidos. La producción celular de fosfolípidos se reduce como consecuencia de un fallo en la función mitocondrial o de la hipoxia, ya que ambos reducen la producción de ATP y afectan de este modo a las actividades enzimáticas que dependen dela energía.

Aumento de la degradación de los fosfolípidos. En las lesiones celulares graves se observa un aumento de la degradación de los fosfolípidos de la membrana, posiblemente por la activación de las fosfolipasas endógenas, por el aumento de las concentraciones de Ca 2+ en el citosol y las mitocondrias.

LESIONES DEL ADN Y LAS PROTEÍNASLas células disponen de mecanismos para reparar las lesiones del ADN, pero cuando estas lesiones son demasiado graves para poder corregirlas (p. ej., tras la exposición del ADN a fármacos, radiaciones o estrés oxidativo), la célula inicia un programa de suicidio que culmina en la muerte mediante apoptosis. Se desencadena una reacción similar por las proteínas plegadas de forma inadecuada, bien por mutaciones hereditarias o por estímulos externos, como los radicales libres.

Antes de terminar el comentario sobre los mecanismos de lesión celular, es importante tener en consideración los posibles acontecimientos que determinan cuándo una lesión reversible pasa a ser irreversible y progresa a la muerte celular. La importancia clínica de esta pregunta es evidente; si pudiéramos darle respuesta, podríamos diseñar estrategias de prevención para que las lesiones celulares no tuvieran consecuencias deletéreas permanentes. Sin embargo, los mecanismos moleculares que relacionan la mayor parte de las lesiones celulares con la muerte fi nal de la célula se han mostrado esquivos por diversos motivos. El «punto sin retorno» en el que la lesión se vuelve ya irreversible está todavía sin defi nir y no se dispone de correlatos patológicos o bioquímicos fi ables de irreversibilidad. Dos fenómenos que caracterizan de forma constante la irreversibilidad son la incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial (falta de fosforilación oxidativa y de producción de ATP) incluso tras la resolución de la lesión original y profundas alteraciones en la función de la membrana. Como se ha comentado antes, las lesiones de las membranas lisosómicas provocan la disolución enzimática de la célula lesionada que caracteriza a la necrosis.La fuga de las proteínas intracelulares a través de la membrana celular dañada y en último término su paso a la circulación se puede emplear como un método para detectar las lesiones celulares específicas y la necrosis en muestras de suero sanguíneo. Por ejemplo, el músculo cardíaco contiene una isoforma específi ca de la enzima creatina cinasa y de la proteína contráctil troponina; el hígado (y en concreto el epitelio del conducto biliar) contiene una isoforma de la enzima fosfatasa alcalina; y los hepatocitos contienen transaminasas.Las lesiones irreversibles y la muerte celular en estos tejidos determinan un aumento de la concentración de estas proteínas en la sangre y la determinación de estos biomarcadores puede utilizarse en clínica para valorar las lesiones de estos tejidos.

Correlaciones clínico-patológicas

LESIÓN ISQUÉMICA E HIPÓXICAA diferencia de lo que sucede en la hipoxia, durante la cual se puede mantener la producción de energía mediante glucólisis anaerobia, en la isquemia se afecta el aporte de sustratos para la glucólisis.Por tanto, en los tejidos isquémicos no sólo queda comprometido el metabolismo aerobio, sino que también la producción anaerobia de energía se interrumpe cuando se agotan los sustratos para la glucólisis o cuando esta se inhibe por la acumulación de metabolitos que deberían haberse eliminado por el fl ujo sanguíneo. Por este motivo, la isquemia suele provocar lesiones celulares y tisulares más rápidas y graves que la hipoxia no asociada a isquemia.

LESIÓN POR ISQUEMIA-REPERFUSIÓNLa recuperación del fl ujo sanguíneo hacia los tejidos isquémicos puede fomentar la recuperación de las células con lesiones reversibles.

Sin embargo, en determinadas circunstancias, cuando se recupera el fl ujo hacia células que han tenido una isquemia, pero no han muerto, se produce una exacerbación paradójica de la lesión y evoluciona de forma acelerada. En consecuencia, los tejidos reperfundidos pueden sufrir una pérdida adicional de células, además de las que sufrieron lesiones irreversibles al fi nal de la isquemia. Este fenómeno, que se llama lesión por isquemia-reperfusión, es importante a nivel clínico, porque contribuye a las lesiones tisulares durante los infartos de miocardio y cerebrales y tras los tratamientos orientados a recuperar el fl ujo sanguíneo

LESIONES POR SUSTANCIAS QUÍMICAS(TÓXICOS)Algunas sustancias químicas lesionan las células de forma directa, combinándose con componentes moleculares esenciales. Por ejemplo, en la intoxicación por cloruro de mercurio, el mercurio se liga a los grupos sulfh idrilo de las proteínas de la membrana celular y aumenta su permeabilidad inhibiendo el transporte de iones. En estos casos, el daño máximo se localiza en las células que utilizan, absorben, excretan o concentran las sustancias químicas, que en el caso del cloruro de mercurio son las células renales y del tubo digestivo. El cianuro intoxica las citocromo oxidasas mitocondriales, inhibiendo de este modo la fosforilación oxidativa. Muchos fármacos quimioterápicos antineoplásicos y antibióticos también causan lesiones celulares mediante un efecto citotóxico directo.La mayor parte de las sustancias químicas no muestran actividad biológica en su forma nativa, sino que se tienen que convertir en metabolitos tóxicos reactivos, que actúan a su vez sobre las moléculas diana. Esta modifi cación se suele realizar mediante las oxidasas de función mixta del citocromo P-450 del RE liso hepático y de otros órganos.

Los metabolitos tóxicos producen lesiones en la membrana y daño celular fundamentalmente mediante la formación de radicales libres y la consiguiente peroxidación de los lípidos; la unión covalente directa a las proteínas y los lípidos de la membrana también puede contribuir.

ApoptosisLa apoptosis es una vía de muerte celular inducida mediante un programa de suicido regulado de forma muy estrecha en el que las células destinadas a morir activan una serie de enzimas responsables de degradar el ADN nuclear y las proteínas nucleares y citoplasmáticas propias

CAUSAS DE LA APOPTOSISLa apoptosis suele producirse durante el desarrollo y toda la edad adulta, y permite eliminar las células no deseadas, envejecidas o potencialmente dañinas. Se trata de un acontecimiento patológico cuando las células enfermas sufren lesiones no susceptibles de ser reparadas y se eliminan.

Apoptosis en situaciones fi siológicasLa muerte por apoptosis es un fenómeno normal que permite eliminar las células que ya no se necesitan y mantener un número estable de diversas poblaciones en los tejidos. Es importante en las siguientes situaciones fi siológicas:

La destrucción celular programada durante la embriogenia, que incluye la implantación, organogenia, involución durante el desarrollo y metamorfosis. El término «muerte celular programada» se acuñó de forma inicial para aludir a la muerte de unos tipos específi cos de células en momentos defi nidos durante el desarrollo de un organismo.

La involución de tejidos dependientes de hormonas cuando se produce una falta de las mismas, como la degradación de las células endometriales durante el ciclo menstrual, la atresia de las células foliculares ováricas en la menopausia, la regresión de la mama lactante tras el destete o la atrofia prostática tras la castración.

La pérdida celular en poblaciones celulares en proliferación, como los linfocitos inmaduros que no expresan receptores antigénicos útiles en la médula ósea y el timo los linfocitos B de los centros germinales y las células epiteliales de las criptas intestinales, como para mantener un número constante (homeostasis).

La eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos, bien antes o después de que completen su maduración para prevenir las reacciones frente a los tejidos propiosLa muerte de células del anfi trión que han cumplido su misión, como los neutrófi los en las respuestas infl amatorias agudas y los linfocitos al fi nal de la respuesta inmunitaria. En estas situaciones, las células experimentan apoptosis porque quedan privadas de sus señales de supervivencia necesarias, como los factores de crecimiento.

Apoptosis en situaciones patológicasLa apoptosis elimina las células dañadas sin posibilidades de reparación sin inducir una reacción en el anfi trión, con el fi n de limitar los daños colaterales en los tejidos.

La muerte por apoptosis es responsable de la pérdida de las células en distintos estados patológicos:

Lesiones del ADN. La radiación, los fármacos antineoplásicos citotóxicos y la hipoxia pueden causar lesiones en el ADN, bien de forma directa o mediante la producción de radicales libres.

Acumulación de proteínas mal plegadas. Las proteínas mal plegadas aparecen por mutaciones en los genes que las codifi can o por factores extrínsecos, como las lesiones causadas por los radicales libres.La apoptosis causada por la acumulación de proteínas mal plegadas se ha considerado la base de varias enfermedades degenerativas del sistema nervioso centraly otros órganos.

Muerte celular en algunas infecciones, sobre todo de tipo viral, en las que la pérdida de células infectadas se debe sobre todo a laapoptosis que puede ser inducida por el virus (como en las infecciones por adenovirus o el VIH) o por la respuesta inmunitaria del anfi trión (como en la hepatitis viral). Una importante respuesta del anfi trión frente a los virus implica a los linfocitos T citotóxicos específi cos frente a las proteínas virales, que inducen la apoptosis de las células infectadas en un intento de eliminar los reservorios de la infección.