Mecanismos de resistencia

Mecanismos de resistencia

Resistencia a Antibióticos

FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS

Dr. Guido Mora L.Dr. Guido Mora L.

Resistencia intrínseca

i) la bacteria no tiene la molécula/reacción enzimática que es el blanco del antibiótico.

ii) el antibiótico no puede ingresar al interior de la bacteria.

...es especie específica y género específica...

Resistencia adquirida

i) se debe a la adquisición de genes que codifican para resistencia.

ii) o a la mutación de algunos genes (generalmente genes de las proteínas blanco).

...es una propiedad específica de cada cepa (no todas las bacterias son transformables)...

Resistencia…

“Un antibiótico es un metabolito producido por una bacteria o un hongo que a baja concentración puede inhibir el crecimiento de bacterias...”

“La mayoría de los antibióticos utilizados derivan de compuestos producidos por bacterias y hongos del suelo...”

“La flora microbiana del suelo desarrolló mecanismos para defenderse de la actividad de los antibióticos, es decir son mecanismos naturales, anteriores al uso clínico de los

antibióticos...”

“Las bacterias pueden transmitir estos genes de defensa en forma horizontal desde una cepa resistente a un cepa

sensible”

“Los genes normales (“house-keeping”)de una bacteria pueden mutar, haciendo que los antibióticos no puedan

actuar”

Orígenes de la Resistencia Adquirida…

Depende de...el agente antimicrobiano.la bacteriael mecanismo de resistencia

Se puede cuantificar como un valor de concentración inhibitoria mínima (CIM).

El valor de CIM puede aumentar entre 3 y 100 veces

“Cuando la resistencia se adquiere por mutación la CIM aumenta de 3 a 5

veces.”

“Cuando la resistencia se aquiere por transferencia horizontal de genes la CIM

aumenta por lo general entre 50 y 100 veces”

Resistencia bacteriana…

1. Modificación química del antibiótico...

2. Modificación química de la molécula blanco...

3. Disminución de la disponibilidad intracelular del antibiótico...3.1. Se impide la entrada3.2. Aumenta el eflujo (salida)

4. Establecimiento de una ruta metabólica alternativa...

Mecanismos de Resistencia…

N

SNH

OCOOH

CH3CH3

CO

R

N

SNH

O

COOH

CH3

CH3

CO

R

H

C

Activa

Inactiva


a. Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas


-lactamasas...

i.) Existe un gran número de enzimas diferentes…

ii.) Se agrupan por familias de acuerdo al gen que las codifica…

iii.) Pueden estar codificadas en plasmidios o en el cromosoma…

Gram (–)

PeriplasmáticasConstitutivasPenicilinas = Cefalosporinas

Gram (+)

ExtracelularesInduciblesMás activas contra Penicilinas que Cefalosporinas







Inhibidores (competitivos) de -lactamasas

Sulbactam

Ampicilina

Ac. Clavulánico




3

O2N CH CH CH2OH OH

NH CO CHCl2

O2N CH CH CH2OH

NH CO CHCl2

O CO CH3

O2N CH CH CH2O

NH CO CHCl2

O CO CH3CO CH

AcCoA

AcCoA

Cloranfenicol Acetil Transferasa (CAT)

Cloranfenicol Acetilado no se une al ribosoma...

Existen muchas CAT distintas, probablemente de origen independiente…


b. Inactivación de Cloramfenicol (50S)


NH2

O

OHO

NH2

O

OH

OHOH

CH2NH2

OCH2OH

OHNH2

OH

Ac

AdeP

Hay 3 tipos de enzimas modificacdoras de AG...

N-acetil transferasas (AcCoA)O-adeniltransferasas (ATP)O-fosfotransferasa (ATP)

Ac: acetilaciónP: fosforilaciónAde: adenilación


c. Inactivación de Aminoglicósidos (30S)


La modificación química generalmente limita el ingreso del antibiótico. Están en el periplasma en bacterias Gram (-)…La presencia de los grupos OH o NH2 hacen que un determinado aminoglicósido sea susceptible o no a modificación por estas enzimas…Las enzimas modificadoras están codificadas en plasmidios, transposones o integrones…


c. Inactivación de Aminoglicósidos (30S)




-lactámicos (pared):

Cambios (mutaciones) en las PBP (Penicillin Binding Proteins)… disminuye la afinidad. Más común en Gram +.

Ampicilina

NO -lactámicos (pared):

Involucra varios genes. Cambia la cadena lateral D-ala-D-ala por D-ala-D-hidroxibutirato en la síntesis de PG….Este cambio es reconocido por las enzimas de síntesis de PG...pero no por la Vancomicina…

Vancomicina



Macrólidos (30S):

Eritromicina: una rRNAmetilasa introduce 2 grupos metilo en 2 adeninas del rRNA de 23S de la subunidad mayor del ribosoma...no hay unión.

Eritromicina

Rifampicina (síntesis de RNA):

Mutación puntual en la subunidad de la RNA polimerasa…

Quinolonas (síntesis de DNA, quimioterápicos):

Mutación puntual en la subunidad A de la DNA girasa…

Ac. Nalidíxico



Las bacterias pueden...i.) Disminuir la captación por cambios en la permeabilidad. Ej. Modificación química de los aminoglicósidos…

ii.) Mediante un mecanismo de transporte activo, expulsar al antibiótico. Ej. Tetraciclina...bombas de flujo inducibles...dependientes de energía. Presentes en Gram (+) y Gram (-)…

3. Disminución de la disponibilidad intracelular...


3. Disminución de la disponibilidad intracelular...


Es un tipo de resistencia mediada por cambios en la molécula blanco. En este caso cambian varias enzimas de la ruta metabólica haciendo que el antibiótico no pueda actuar.

Ej.: Sulfas y Trimetoprim

Trimetoprim



Transferencia de vías completas...OPERONES

-galactosidasa Permeasa Metilasa

Traducción

Estímulo

Transcripción

mRNA (policistrónico)

lacI lacZ lacY lacA

Plac

El operón lacZYA



Resumen mecanismos de resistencia...


“Bombas de expulsión”

“Enzimas que degradan el antibiótico”

“Enzimas que modifican el antibiótico”

Resumen transferencia horizontal de resistencia...


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