1

MECCANISMI DI DIFESA CONTRO LE INFEZIONI

IMMUNITA’ INNATA Barriere fisiche e chimiche

Fattori umorali Fattori cellulari

IMMUNITÀ ADATTATIVA ACQUISITA NATURALMENTE Passiva Anticorpi materno-fetali (Trasferimento placentale IgG;

trasferimento IgA dal colostro)

Attiva Anticorpi circolanti e sulle mucose, Immunità cellulo-mediata (conseguenti ad un’infezione sintomatica o inapparente)

IMMUNITÀ ADATTATIVA ACQUISITA ARTIFICIALMENTE

Attiva: vaccini Passiva: sieri

2

LE MUCOSE

IMMUNITA’ INNATA Barriere fisiche e chimiche

CUTE: barriera insormontabile

FEBBRE

(Microbiota)

Microbiota: Meccanismi di protezione

Produzione di sostanze antimicrobiche – acido lattico – H2O2

– batteriocine – biosurfattanti

Modulazione Immunologica

• Colonizzazione della mucosa – Competizione per i nutrienti – Competizione per i recettori

cellulari – Coaggregazione

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IMMUNITA’ INNATA Fattori umorali e cellulari

Fase 1- riconoscimento di molecole estranee da parte di cellule dell’immunità innata

Le cellule dendritiche hanno recettori PRR (pattern-recognition receptors) capaci di riconoscere molecole

conservate PAMP (pathogen-associated molecular patterns) presenti in virus o batteri.

I PAMP attivano vari TLR (che sono PRR presenti in cellule dendritiche)

5

IMMUNITA’ INNATA Fattori umorali e cellulari

Fase 2- secrezione di citochine con reclutamento di altre cellule dell’immunità innata e cellule dell’immunità adattativa

L’attivazione dei PRR determina la produzione di citochine proinfiammatorie e di interferon

• Reclutamento e maturazione di altre cellule dendritiche, macrofagi,neutrofili e cellule NK

• Reclutamento di cellule dell’immunità adattativa (linfociti T che interagiscono con APC-cellule presentanti l’antigene)

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PRINCIPALI FATTORI UMORALI DELLE DIFESE

INDUCIBILI GLI ANTICORPI

Gli anticorpi sono prodotti dai linfociti B

e sono efficaci soprattutto verso i

patogeni extracellulari

IMMUNITA’ ADATTATIVA Fattori umorali e cellulari

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NEUTRALIZZAZIONE

Neutralizzazione da anticorpi

Gli anticorpi si legano alle proteine di

superficie del virus e impediscono il legame al recettore cellulare

8

PRINCIPALI FATTORI CELLULARI DELLE DIFESE INDUCIBILI

• Linfociti T helper •producono citochine che reclutano e attivano

• Linfociti T citotossici

• Linfociti T CD8+

sono efficaci verso le cellule infettate

IMMUNITA’ ADATTATIVA Fattori umorali e cellulari

9

MECCANISMI DI DIFESA CONTRO LE INFEZIONI

IMMUNITA’ INNATA Barriere fisiche e chimiche

Fattori umorali Fattori cellulari

IMMUNITÀ ACQUISITA NATURALMENTE Passiva Anticorpi materno-fetali (Trasferimento placentale

IgG; trasferimento IgA dal colostro)

Attiva Anticorpi circolanti e sulle mucose, Immunità cellulo-mediata (conseguenti ad un’infezione inapparente)

IMMUNITÀ ACQUISITA ARTIFICIALMENTE

Attiva: vaccini Passiva: sieri

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Immunizzazione artificiale passiva: sieri

uomo, cavallo Epatite A, B profilassi

varicella zoster immunodeficienze

rabbia uomo post-esposizione

uomo

IMMUNOGLOBULINE DISPONIBILI Sieri immuni omologhi, eterologhi, IgG

specifiche

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Vantaggi Svantaggi

protezione immediata: PRONTO INTERVENTO

Protezione per tempo limitato

Reazioni allergiche; anafilassi

Rischio di trasmissione di altri agenti patogeni (periodo finestra)

Pro e contro dell’immunizzazione passiva

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Immunizzazione attiva Naturale Artificiale

VACCINI

Esposizione all’antigene con infezione

subclinica

Microrganismi attenuati

Microrganismi uccisi

Componenti microbici

Altro

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Pietre miliari nell’immunizzazione

1500DC I Turchi introducono la variolizzazione

1885 DC

Pasteur scopre il vaccino antirabbico attenuato

3000AC Indicazioni sulla inalazione di croste di vaiolo polverizzate in Egitto

2000AC

Inalazione di croste di vaiolo polverizzate in Cina

1700 DC Introduzione della variolizzazione in Inghilterra e poi in USA

1780 DC

Edward Jenner scopre la vaccinazione antivaiolosa

14

Edward Jenner

SCOPERTA DEL VACCINO ANTIVAIOLO

15

Edward Jenner tra i pazienti in attesa della vaccinazione antivaiolosa

Vaccino: dal poxvirus

delle “vacche” o

virus vaccinico, simile dal

punto di vista antigenico al poxvirus del vaiolo umano

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• 19esimo secolo ancora molte epidemie di vaiolo • 1958, implemento delle misure di controllo dopo analisi delle conseguenze del vaiolo in 63 nazioni • 1967, campagna globale WHO per l’eradicazione

Vaiolo in India, 1970s.

17

Maggio 1980, WHO annuncia che il vaiolo è scomparso in tutto il

mondo e raccomanda che tutti i paesi cessino la

vaccinazione : “The world and all its people have won freedom

from smallpox, which was the most devastating disease sweeping in

epidemic form through many countries since earliest times, leaving death, blindness and disfigurement in its wake”

1977 Ultimo caso di vaiolo umano

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Vaccini

I VACCINI DEVONO ESSERE EFFICACI E INNOCUI

COSTITUITI DA:

ANTIGENI BUONI: efficace risposta immune (immunogeni)

ANTIGENI GIUSTI: risposta immune idonea per

contrastare l’infezione

UTILIZZO DEI VACCINI:

NELLA PROFILASSI DELLE INFEZIONI MICROBICHE, più raramente nella terapia di infezioni ad andamento

cronico

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Vaccini Antivirali L’immunità alle infezioni virali dipende in genere dallo sviluppo di una risposta immune a:

• Antigeni della superficie del virus

• Antigeni sulla cellula infettata dal virus

•nella maggior parte dei casi la risposta contro le proteine interne ha poco effetto sull’immunità umorale all’infezione

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La neutralizzazione è dovuta a •Legame dell’anticorpo alla superficie

virale blocco dell’interazione con il recettore

• Aggregazione virale ad opera di un anticorpo polivalente

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1955 Salk poliomelite

1960s Morbillo, parotite e rosolia Sabin poliomelite

1990s Epatite A e B

L’ERA MODERNA DEI VACCINI

Vaccini Antipolio

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Incidenza pre e post-vaccinazione di malattie virali

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Vaccini - Problemi

• Virus diversi possono causare malattie simili es: raffreddore • Gran numero di diversi sierotipi es: virus del raffreddore • Variazioni antigeniche: riassortimento e mutazioni rapide (virus a RNA e con genoma segmentato) • Esistenza di serbatoi animali

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Vaccini antivirali Costituiti da Virus intero

– Ucciso La patogenicità è eliminata da modificazioni chimiche che

prevengono l’espressione e la riproduzione del genoma – Vivente attenuato

Modificazioni genetiche che aboliscono la patogenicità ma non la capacità di riproduzione del virus

Virus disintegrato-split Glicoproteine o proteine virali di superficie-

subunità

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Diversi tipi di vaccino

27

Vaccini - storia

28

polio

Salk

influenza anziani e a rischio

rabbia dopo esposizione

Vaccini con virus uccisi

Epatite A

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Vaccini con virus uccisi

vantaggi svantaggi Sufficiente immunità

umorale No mutazione o

reversione Si, in pazienti

immunocompromessi

Necessari i richiami Assenza di immunità

locale (IgA)

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polio Sabin

Morbillo parotite rosolia Febbre gialla (viaggiatori)

Varicella zoster

Vaccini vivi attenuati

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Vaccini vivi attenuati

Via naturale di somministrazione

Non necessita di adiuvanti

Risposta umorale e locale

Buona risposta cellulo-mediata

Immunità di lunga durata

Difficoltà di conservazione Occasionale interferenza Reversione a virulenza Lievi effetti collaterali No in immunodepressi

vantaggi svantaggi

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Diverse risposte anticorpali a vaccino antipolio attenuato o ucciso

33

Risposta immune

ottenuta con vaccino con

virus ucciso o con virus attenuato

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Vaccini basati su DNA ricombinante

a) Clonaggio in batteri o miceti

e uso della proteina sintetizzata

b) Clonaggio in un altro virus e uso del virus

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VACCINI PREPARATI CON TECNOLOGIE RICOMBINANTI

CLONAGGIO DNA RICOMBINANTE IN UN VETTORE MOLECOLARE

AMPLIFICAZIONE IN UN OSPITE IDONEO: LIEVITO, BATTERI

SINTESI DI ANTIGENI CAPACI DI INDURRE UNA RISPOSTA IMMUNE PROTETTIVA

Virus dell’epatite B Proteina di superfice espressa in lievito

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Malattie virali per le quali esiste una vaccinazione efficace

I vaccini con virus vivo o attenuato non devono essere somministrati a: • donne gravide • individui immuno-

compromessi

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Vaccini antivirali obbligatori in Italia

Virus poliomielite – IPV (Salk), 3° mese

Virus epatite B – Subunità, 3° mese

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Vantaggi e svantaggi di vaccini vivi e inattivati

I vaccini a virus viventi attenuati, moltiplicandosi, danno uno stimolo Ag più prolungato nel tempo e in >>quantità necessità di minor numero di richiami. In un certo senso maggiore efficacia

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Chemioterapia antivirale

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Possibili bersagli per una chemioterapia antivirale BERSAGLIO

• Attacco del virione al recettore • Spoliazione • Sintesi dell’ RNA (RNA virus) • Sintesi del DNA (DNA virus) • Trascrizione inversa • Regolazione sintesi RNA • Maturazione trascritti RNA • Traduzione mRNA virale • Attività proteasica/maturazione

CHEMIOTERAPICO

• Analoghi del recettore • Amantadina • Inib. RNA pol. RNA-dip. • Aciclovir • AZT • Inibitori Tat di HIV • Ribavirina • Interferoni • Inibitori di proteasi