Biología Celular BIO-130Medicina 2015

Organización del Genoma en Células Eucariontes:Contribución a la Regulación de la Expresión Génica

Prof. Martín Montecino L.Centro de Investigaciones Biomédicas

Facultad de Ciencias Biológicas y Facultad de Medicina Universidad Andrés Bello

Stein et al. Trends Cell. Biol. 13, 584-592, 2003

¿Cómo se producen los cambios en la estructura de la cromatina que facilitanla expresión de la información genética?

¿Cómo se estructura la cromatina que mantiene reprimida la expresiónde genes en células eucariontes superiores?

A través de la acción de proteínas y complejos proteicos que promueven la REMODELACIÓN DE LA CROMATINA

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Lewin, B., Genes, 2000

Lewin, B., Genes, 2000

Lewin, B., Genes, 2000

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Figure 11-1: Lodish

Figure 11-1: Lodish

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1.-Proteínas o complejos proteicos con actividadremodeladora de cromatina dependiente de energía

2.-Modificaciones covalentes del DNA o de proteínas queconstituyen y organizan la cromatina

X

1.-Proteínas o complejos proteicos con actividadremodeladora de cromatina dependiente de energía

Complejos tipo SWI/SNF

-Presentes en todos los tipos celulares eucariontes-Utilizan la hidrólisis de ATP como fuente de energía

Montecino et al. Biochem. Cell Biol., 2007

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1.-Proteínas o complejos proteicos con actividadremodeladora de cromatina dependiente de energía

2.-Modificaciones covalentes del DNA o de proteínas queconstituyen y organizan la cromatina

“Mecanismos Epigenéticos”

Mecanismos Epigenéticos:

Modificaciones estables (heredables) en el potencial de expresión de la información genética en una célula eucarionte, que no pueden ser explicadas por cambios en lasecuencia del DNA

-Metilación del DNA

-Modificaciones post-traduccionales de proteínas que estructuran la cromatina

Mecanismos Epigenéticos:

Modificaciones estables (heredables) en el potencial de expresión de la información genética en una célula eucarionte, que no pueden ser explicadas por cambios en lasecuencia del DNA

-Metilación del DNA

-Modificaciones post-traduccionales de proteínas que estructuran la cromatina

¿Por qué no se expresa el gen de insulina en el cerebro?

Segmentos ricos en CpG (islotes CpG) en promotores y regiones reguladoras de la transcripción

CpG metilados abundan en regiones cromosomales transcripcionalmente inactivas (centrómeros y telómeros)

Por lo tanto en células eucariontes superiores:

“A mayor metilación del DNA (genoma), menor transcripción de genes”

Por lo tanto en células eucariontes superiores:

“A mayor metilación del DNA (genoma), menor transcripción de genes”

y….

Para que se active la transcripción de un gen, se debe eliminar la metilaciónen el segmento de DNA que codifica información para ese gen

Mecanismos Epigenéticos:

Modificaciones estables (heredables) en el potencial de expresión de la información genética en una célula eucarionte, que no pueden ser explicadas por cambios en lasecuencia del DNA

-Metilación del DNA

-Modificaciones post-traduccionales de proteínas que estructuran la cromatina

Lewin, B., Genes, 2000

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Complejos:-Acetilan histonas-Metilan/demetilan histonas

Complejos:-Deacetilan histonas-Metilan/demetilan histonas

Marmorstein, R. Nature Rev., 2, 422-432, 2001

HDACs:

-Clase I: HDAC 1, 2, 3 y 8

-Clase II: HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10

-Clase III: Sirt 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7

-Clase IV: HDAC11

Enzimas que remueven grupos acetilo desde las histonas

“Deacetilasas de histonas (HDAC)”

Kouzarides, T. (2007) Cell 128, 693-705

Enzimas que metilan las histonas

“Metilasas de histonas (HMT)”

Kouzarides, T. (2007) Cell 128, 693-705

Enzimas que remueven grupos metilo desde las histonas

“Demetilasas de histonas (KDMs)”

¿Mecanismo de acción?

Lewin, B., Genes, 2000

Kouzarides, T. (2007) Cell 128, 693-705

Schones y Zhao, Nature Rev., 9: 179-190, 2008

CÉLULA DIFERENCIADACélula de tejido u órgano

Célula Troncal o Madre

Estímulos (Factores de crecimiento y hormonas)

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CELULA DIFERENCIADACélula de tejido u órgano

Célula Troncal o Madre

Estímulos (Factores de crecimiento y hormonas)

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CELULA DIFERENCIADACélula de tejido u órgano

Célula Troncal o Madre

Estímulos (Factores de crecimiento y hormonas)

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“Re-programación”

CELULA DIFERENCIADACélula de tejido u órgano

Célula Troncal o Madre

Estímulos (Factores de crecimiento y hormonas)

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“Venciendo el control epigenético”

S. Yamanaka, 2006

Fibroblastos de epidermisCélula Troncal o Madre

Estímulos (Factores de crecimiento y hormonas)

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Se introducen 3 o 4 genes (c-Myc, Sox2, Klf4, Oct4) y se hace que se expresenen exceso en los fibroblastos humanos

Método Yamanaka(Método de Reprogramación Celular Inducida)

“iPS Cells”“Induced

Pluripotent Stem Cells”

Reprogramación de células somáticas

Hochedlinger y Plath, Development, 2009, 136: 509-523

CELULA DIFERENCIADACélula de tejido u órgano

Célula Troncal o Madre

Estímulos (Factores de crecimiento y hormonas)

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CELULA DIFERENCIADACélula de tejido u órgano

Célula Troncal o Madre

Estímulos (Factores de crecimiento y hormonas)

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Importante para:

-Transdiferenciación celular-Reprogramación parcial-Distintas fuentes de células somáticas

The End