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Mediadores Químicos de la Inflamación. Dr. Ruy Vargas Baldares Servicio de Patología Hospital San Juan de Dios. Historia. 1793 John Hunter (escocés) no es una enfermedad sino una respuesta inespecífica efectuada en el hospedero - PowerPoint PPT Presentation
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Mediadores Químicos de la InflamaciónDr. Ruy Vargas BaldaresServicio de Patología Hospital San Juan de Dios
Historia 1793 John Hunter (escocés) no es una enfermedad sino
una respuesta inespecífica efectuada en el hospedero 1839-84 Julius Cohnheim usa microscopio para ver vasos
sanguíneos inflamados en lenguas de ranas 1882 Elie Metchnikoff descubre proceso de fagocitosis
(fin de inflamación es traer células fagocíticas a zona de lesión y engolfar ej. Bacterias.)
1908: Ehrlich ganó Nóbel pues propuso que fagocitosis y factores del suero (anticuerpos) son criticas para defensa contra microorganismos (teoría humoral)
Thomas Lewis estableció el concepto de substancia química (histamina) como mediador químico de la inflamación.
+Introducción
Se han identificado múltiples mediadores químicos responsables de la inflamación aguda.
Como funcionan de manera coordinada aún no se comprende del todo.
+Principios generalesMediadores se producen en células así como en proteínas del plasma
Mediadores se activan en respuesta a varios estímulos
Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores
Mediadores varían en su rango de células blanco
Una vez activados y liberados de la célula, la mayoría de estos mediadores tiene vida media corta
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Lugares donde se generan los mediadores químicos:
Gránulos intracelulares ( ej histamina) Síntesis de novo ( ej prostaglandinas, citoquinas) Derivados del plasma (ej. Proteinas complemento, cininas)
Células que producen mediadores químicos1. plaquetas, neutrófilos, monocitos, macrófagos, mastocitos2. Células mesenquimales como endotelio, músculo liso y
fibroblastos
+Mediadores celulares
Se dividen en: Preformados Sintetizados
Preformados: Aminas vasoactivas:
Histamina Serotonina
Síntetizados: Metabolitos del ácido
araquidónico Ciclooxigenasa Prostaglandina
Lipoxigenasa Leucotrieno
Factor Activador de plaquetas
Especies de Oxígeno reactivo
Óxido nítrico Citoquinas y Quimoquinas
Factor de necrosi tumoral Interleuquina
Neuropéptidos Sustancia P
+Mediadores derivados de proteínas del plasma Mediadores en el plasma o plasmáticos, se producen
principalmente en hígado: Sistema de coagulación sistema de complemento:
C3a, C5a, C5b. Factor de Hageman o Factor XIII:
Va principalmente a activar la cascada de la coagulación y la de las cininas.
+Aminas vasoactivas:Histamina La más importante y la más abundante Localización:
Todo el cuerpo Células cebadas (mastocitos). Perivascular
Se libera por: Trauma Dolor Reacción inmunitaria Anafilotoxinas
Efectos: Dilatación de arteriolas Aumento permeabilidad vascular de
vénulas Principal mediador de:
fase inmediata, contracción endotelial venular y aumento del espacio Inter. endotelial.
Estímulos histamina
1. Trauma físico, frío, calor.
2. Reacción inmunológica (Ac-macrófago).
3. Fragmentos del complemento (anafilotoxinas C3a y C5a.)
4. Proteína liberadora de histamina (leucocito)
5. Neuropéptidos (sustancia P)
6. Citoquinas IL1 – 8.
+Amina vasoactiva:Serotonina Mediador similar a histamina
(PKS) Principalmente en las plaquetas
También célula neuroendocrina
Aumenta permeabilidad durante reacción inmunológica.
Su función inicia luego de histamina
Dolorosa al inyectarla en piel de conejo.
Para su liberación se necesita que las plaquetas se activen por medio de una lesión o destrucción de los vasos, donde entran en contacto con el colágeno.
+Acido Araquidónico
Eicosanoides Mediadores químicos derivados del ácido araquidónico
Sintetizadas por dos mediadores Ciclooxigenasa
Prostaglandinas Lipoxigenasa
Leicotrienos Lipoxinas
Se adhieren a proteína G acoplada a receptor. Actúan en cada etapa de la inflamación.
Mediadores químicos origen celular(aminas vasoactivas)
Metabolitos del ácido araquidónico: Prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas:
Activados por diversos estímulos como Productos microbianos y otros mediadores de la inflamación
Relacionados con: inflamación y hemostasis
El AA en un ácido graso polinsaturado Las señales involucradas en su activación tienen que ver con
Calcio citoplasmático y con algunas citokinas
+Via ciclooxigensasProstaglandina Producido por:
Mastocitos Macrófagos Células endoteliales
Intervienen dos enzimas para su expresión; COX-1 COX-2
Las más importantes son: PGE2, PGD2, PGF2 (prostaciclina) y TxA2 (tromboxano).
Vasodilatación y potencia el edema PGE2, PGD2, PGF2
Vasodilatación, inhibe agregación plaquetaria. PGI2 (prostaciclina)
vasoconstricción y agregación plaquetaria Tromboxano TXA2
+Vía de lipooxigenasaLeucotrienos Leucotrienos Secretada principalmente por leucocitos. Son quimioatrayentes de leucocitos y
tienen efecto vascular. Quimioatraxis de Neutrófilos
(lipoxigenasa-5) Leucotrieno B4
Agregación de plaquetas Adhesión del endotelio venular Producción de ROS Quimiotáxis de neutrófilos
Leucotrieno C4, D4 y E4. vasoconstricción, broncoespasmo, aumento de permeabilidad.
Efecto restringido a venula así como histamina.
Efecto más potente que histamina
Efectos: Aumento de la
permeabilidad vascular Broncoespasmo
+Vía LipoxigenasaLipoxinas Son inhibidores de la
inflamación Marcador inusual Se requieren dos tipos de
células para producir este marcador (plaquetas con leucocito.neutrófilo).
Inhibe; Migración de neutrófilo Adhesión del endotelio
Producción inversa entre lipoxina y leucotrieno.
Papel en la resolución de la inflamación.
Drogas involucradas en la inhibición de la síntesis de eicosanoides• Inhibidores de la Ciclooxigenasa:
• aspirina y antinflamatorios no esteroidales
• Inhibidores de la 5-lipoxigenasa: • afectan ya sea la producción de leucotrienos (Zileuton) o • bloquean receptores de leucotrienos (Montelukast) se usan mucho en
asma
• Inhibidores de amplio espectro:• corticosteroides que afectan tanto:
• COX-2,citoquinas proinflamatorias, fosfolipasa A2
• Dieta: • Aceite, pescado: • relacionado con los ácidos grasos polinsaturados que son buenos
sustratos para la producción de lípidos antinflamatorios
Factor activador de plaquetas.(PAF) Se origina de basófilos IgE sensibilizados Produce:
vasoconstricción, broncoconstricción, a bajas concentraciones ocasiona vasodilatación y aumento
de permeabilidad 10000 veces más que histamina.
Adhesión leucocitaria.
+FACTOR ACTIVADOR PLAQUETARIO (PAF)
Ademas de estimular la agregación plaquetaria tiene multiples efectos inflamatorios Producido por:
plaquetas, basófilos, mastocitos, neutrófilos, macrófagos y células endoteliales
Causa: vasoconstricción y broncoconstricción
En concentraciones muy bajas produce: vasodilatación e incrementa la permeabilidad venular
Incrementa la adhesion del leucocito al endotelio, quimiotaxis, degranulación
Tiene que ver con síntesis de otros mediadores
Derivados de Ac. araquidónico
Especies reactivas de oxígeno: Pueden ser liberadas de leucocitos posterior a la exposición a
bacterias,citoquinas, y complejos inmunes Producen:
Daño endotelial con incremento de la permeabilidad vascular Lesión de otros tipos celulareslres ( epitelio, globulos rojos) Inactivación de antirpoteasas
Citoquinas. Polipéptido que se origina principalemente de
linfocitos y macrófagos.
Principales citoquinas que modulan la inflamación son: IL-1, TNF, IL-8
Produce síntesis endotelial de adhesión molecular. TNF
agregación de neutrófilos
IL-8 activador de neutrófilos
Citoquinas IL-1 Y FNT (IL-6)
Participan en la fase aguda de inflamación, se asocia a infección, Lesión induce fiebre, liberación de neutrófilos, libera hormona adrenocoticotrofica (ACTH) y
corticoesteroides.
TNF shoch séptico, hipotensión, disminución de resistencia vascular, aumenta índice cardiaco, baja Ph de sangre.
+Óxido nitroso
Óxido Nítrico: Es un gas soluble Se produce en:
células endoteliales, macrófagos y algunas neuronas en el cerebro.
Su mecanismo de acción paracrino
Produce relajación del músculo liso vascular
El de tipo endotelial y el neuronal estan en pequeños niveles y se activan por calcio
El producido por macrófagos o productos microbianos Tiene una acción dual
relaja el músculo liso vascular produciendo vasodilatación y contribuye a la reactivación vascular
HelmintosProtozoarios
Virus, bacteriasCélulas
tumorales.
+
Neuropeptidos: Secretados por nervios sensoriales y varios leucocitos Tienen que ver con la iniciación y la propagación de la respuesta
inflamatoria Ejemplos: Sustancia P, neurokinina A Involucrados en transmición de señales, regulación de la presión
sanguínea, estimulación de secreción de células endocrinas, incremento en la permeabilidad vascular
+Proteasas plasmáticas.
1. Sistema del Complemento: C3a, C5a
2. Sistemas activados por factor Hageman (12)
Sistema de las Kininas (Bradicinina) Sistema de la coagulación.
+
Mediadores derivados de proteinas plasmásticas:
Sistema de Complemento: Son más de 20 proteínas Tienen que ver con la respuesta inmune innata y adaptativa Su activación produce incremento en la permeabilidad vascular,
quimiotaxis y opsonización
+
Sistema de Complemento: Están como formas inactivas en el plasma Se activan y forman una cascada de señales El paso crítico de activación es el C3 que se puede activar por dos vías:
Vía clásica que se une con inmunoglobulinas Vía alterna que se activa por medio de moleculas de superficie
bacteriana ( endotoxinas o LPS) La vía final es la formación del complejo de ataque de membrana
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Sistema de complemento funciones biológicas: Inflamación: C3a , C5a y menos el C4a son llamadas anafilatoxinas Fagocitosis: C3b y su producto iC3b son opsoninas que se pegan a la
celula bacteriana e inducen fagocitosis por neutrofilos y macrofagos
Lisis celular: complejo de ataque de membrana (MAC)
+Sistema complemento
Cascada se inicia con C1 se une a IgM o IgG- antigeno (vía clásica), superficie microbiana
C3a y C5a son anafilotoxinas se producen por activación del complemento, producen vasodilatación por liberación de histamina
C5 activa lipooxigenasa en vía de acido araquidónico
+Sistema de complemento
C5a es quimiotáxico para neutrófilos, monocitos, eosinófilos, basófilos
C3b al unirse a bacteria opsoniza y ayuda a fagocitosis por macrófagos y leucocitos
Sistema del complemento
+Sistema de las Kininas
Se dispara al activarse el factor Hageman o factor (XII)
Produce bradicinina (nono péptido vasoactivo)
Contracción de M liso, dilatación de vasos sanguíneos Kalicreina , activa factor Hageman amplificando
estímulo inicial y activa a C5 a C5a
+
Sistema de kininas y coagulación: Vía intrínsica: Factor de Hageman ( factor XII) proteina sintetizada en el
higado y que circula como forma inactiva Esto deriva en una cascada de eventos que lleva a la producción de
kininas, de fibrinogeno, entre otros con diversas funciones
+
Kininas: Son peptidos vasoactivos derivados de proteínas plasmaticas, relacionadas
estrechamente con el sistema de coagulación La bradikinina incrementa la permeabilidad vascular y cusa contracción del
musculo liso, dilatación de los vasos sanguineos y dolor cuando se inyecta en lapiel
Involucrados en la formación del trombo de fibrina y activan la fibrinolisis
+
Funciones de los distintos componentes: Bradikinina, C3a y C5a: incremento permeabilidad vascular C3a y C5a: mediadores quimotacticos Factor XIIa: inicia respuesta inflamatoria mediada por
Sistema kininas Sistema fibrinolítico Sistema complemento Sistema coagulación
+
Quimiocinas: Se han identificado al menos 40 tipos diferentes y 20 receptores
diferentes, se han clasificado en 4 grupos CXC: causan activación de neutrófilos, quimiotaxis CC: actuan sobre monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos no en
neutrófilos C : específicas para linfocitos CX3C: actuan sobre monocitos y células T
+
Quimiocinas: Funciones principales:
Estimular el reclutamiento de leucocitos e la inflamación Controlar la migración normal de las células a través de los tejidos
contrae m lisoDilata v sanguíneos
Activa HMWK (12 activo)Y C5 a C5a
Amplifica estímuloinicial
+Sistema de la coagulación
Serie de proteínas activadas por factor Hageman. Su paso final
Formación de fibrina a partir de fibrinógeno por activación de la trombina.
Fibrinopéptidos formados induce permeabilidad vascular y quimiotaxis para leucocitos.
+Sistema de coagulación
Trombina causa adhesión leucocitaria y proliferación de fibroblastos
Plasmina activa C3
activa HMWK y C5- C5aAmplificando estímulo
inicial
Contrae m lisoDilata v sanguíneos
InducedSelectinas e integrinas
De leucocitos a endotelio yProliferación
deFibroblastos
PAF Y NO
TambiénActiva
Ciclooxigenasa(prostaglandinas)
Del acidoaraquidónico
Libera histamina
+Muchas gracias