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1. Diagnóstico y farmacología

2. Medicamentos empleados en diagnóstico funcional2.1. Diagnóstico funcional de trastornos digestivos y metabólicos

2.2. Diagnóstico funcional de trastornos cardiovasculares y renales

2.3. Diagnóstico funcional de trastornos hormonales

2.4. Otras indicaciones farmacológicas en diagnóstico funcional

3. Bibliografía

Diagnóstico funcional farmacológico 10

Santiago Cuéllar Rodríguez

Diagnóstico funcional farmacológico

268268

Los fármacos son susceptibles de facilitar el diagnóstico de numerosas patologías, especialmente de aquellas para las que existen particulares limitaciones en cuanto a información objetiva. Esto es particularmente cierto en el caso de determinados trastornos funcionales; por otro lado, no sólo es importante determinar su origen en estos últimos, sino también poder cuanti� car el fenómeno y valorar la propia respuesta orgánica ante la administración de determinadas sustancias, todo ello como una información especialmente relevante para poder prevenir, curar, limitar el progreso o paliar los efectos la enfermedad. En este sentido, la utilización de diversos medicamentos con � nes diagnósticos funcionales permite obtener una información verdaderamente determinante en numerosos pacientes. La propia regulación legal de los medicamentos en España –como en la del resto de los países desarrollados– reconoce explícitamente el relevante papel de la farmacología en el ámbito del diagnóstico.Este capítulo no pretende hacer una revisión sistemática de todos los medicamentos que son utilizados –o que pudieran serlo– en el diagnóstico de trastornos funcionales, ya que tal empresa podría resultar desproporcionada para un único capítulo. Por ello, nos hemos � jado el objetivo de describir aquellos medicamentos que actualmente están autorizados especí� camente para este tipo de indicaciones en España, a título de ejemplos ilustrativos del potencial farmacológico en el ámbito del diagnóstico, y sin considerar aquellos medicamentos empleados como potenciadores o contrastes para diagnóstico por imagen, contemplados especí� camente en otro capítulo de esta misma obra.

Este capítulo debe ser referenciado como: Cuéllar Rodríguez S. Diagnóstico funcional farmacológico. En: Terapéutica farmacológica de los trastornos dermatológicos, oftalmológicos y otológicos. Agentes farmacológicos de diagnóstico. Madrid: Consejo General de Colegios Ofi ciales de Farmacéuticos; 2014. p. 267-98.

S. Cuéllar Rodríguez

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1. Diagnóstico y farmacología

Tradicionalmente, el examen clínico de un paciente requiere seguir una serie de pautas, que básicamente pueden sistematizarse en (Criado, 2008):

1. Indagar acerca de los signos (objetivos) y sínto-mas (subjetivos)

2. Establecer, si es preciso, una terapéutica agu-da, para atajar o paliar los síntomas más molestos y limitantes

3. Examinar los signos clínicos4. Realizar exámenes sencillos (laboratorio, radiolo-

gía, etc.)5. Emitir un diagnóstico provisional6. Realizar exámenes especiales (diagnóstico me-

diante imagen, pruebas funcionales, etc.)7. Emitir un diagnóstico defi nitivo: enfermedad y/o

síndrome8. Fijar un plan terapéutico defi nitivo9. Establecer o fi jar controles que se realizarán

a posterioriLa preocupación por los síntomas y el bienestar del

paciente no debe motivar retrasos en las exploraciones diagnósticas, pero tampoco debe posponerse un pri-mer tratamiento hasta después de hacer el diagnóstico defi nitivo.

Además de los objetivos preventivos y curativos, los fármacos son susceptibles de facilitar el diagnóstico de numerosas patologías, especialmente de aquellas para las que existen particulares limitaciones en cuanto a información objetiva, más allá de la propia anamnesis médica basada en la siempre subjetiva relación sinto-mática del paciente (que no siempre puede o quiere colaborar). Esto es particularmente cierto en el caso de determinados trastornos funcionales, en los que no se aprecian signos anatómicos que faciliten un diagnósti-co preciso y, en consecuencia, permitan aplicar el trata-miento más adecuado en cada caso. Por otro lado, no sólo es importante en los trastornos funcionales deter-minar su origen, sino también cuantifi car el fenómeno y valorar la propia respuesta orgánica ante la adminis-tración de determinadas sustancias, como una infor-mación especialmente relevante para poder prevenir, curar, limitar el progreso o paliar los efectos de la enfer-medad. En este sentido, la utilización de diversos me-dicamentos con fi nes diagnósticos funcionales permite obtener una información verdaderamente determinan-te en numerosos pacientes. Por otro lado, en no pocas ocasiones un tratamiento empírico –basado más en la experiencia que en fundamentos científi cos bien con-trastados– o provisional se convierte de facto en una ayuda al diagnóstico, al permitir confi rmar o refutar el diagnóstico inicial en función de la respuesta obtenida,

cuando existen dudas sobre él; todo ello, obviamente, priorizando la salud y el bienestar del paciente.

La propia regulación legal de los medicamentos en España –como la del resto de los países desarrollados– reconoce explícitamente el relevante papel de los me-dicamentos en el ámbito del diagnóstico. En concreto, la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso ra-cional de los medicamentos y productos sanitarios, en su ar tículo 8, defi ne como medicamento de uso huma-no a toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o ad-ministrarse a seres humanos con el fi n de restaurar, co-rregir o modifi car las funciones fi siológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico.

2. Medicamentos empleados en diagnóstico funcional

2.1. Diagnóstico funcional de trastornos digestivos y metabólicos

Entre los trastornos digestivos o metabólicos dispo-nemos de medicamentos para el diagnóstico de la intolerancia a la lactosa, la infección por Helicobacter pylori y la sobrecarga de hierro. A continuación vamos a describir estas situaciones y su diagnóstico.

2.1.1. Intolerancia a la lactosa

Los défi cits de disacaridasas intestinales, entre los que cabe incluir la intolerancia a la lactosa, incluyen las defi ciencias de una o varias enzimas implicadas en el desdoblamiento de disacáridos en monosacáridos, en el ámbito intestinal. Entre estas enzimas están la maltasa (cataliza la transformación de maltosa en glu-cosa), la sacarasa (sacarosa en glucosa y fructosa), la lactasa (lactosa en glucosa y galactosa), etc. (Sidiqqui, 2011).

Los síntomas de la intolerancia a la lactosa se pre-sentan frecuentemente después de la ingestión de productos lácteos (Figura 1): náuseas, dolor abdo-minal, espasmos, hinchazón y distensión abdominal, gases abdominales y fl atulencias, diarreas ácidas, vómitos y enrojecimiento perianal. La intolerancia a la lactosa es muy común y se puede presentar en el momento del nacimiento, desarrollarse en la infan-cia cuando se introduce la leche de vaca en la dieta o más tarde en la etapa adulta. En general, es menos


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frecuente en los grupos étnicos en los que la leche ha sido un elemento común de la alimentación. Con todo, la mayoría de la población mundial adulta tie-ne défi cit de lactasa, excepto la población del norte y centro de Europa. En este sentido, la prevalencia de intolerancia a la lactosa es de tan sólo el 1% en Suecia, del 6% en el Reino Unido y del 15% en España, lo que contrasta con más del 85% en Centroamérica y en Áfri-ca Ecuatorial, e incluso cerca del 100% en Tailandia.

La forma más común de intolerancia a la lactosa es la secundaria, generalmente provocada por un daño in-testinal temporal asociado a una gastroenteritis vírica. Este tipo de intolerancia es muy frecuente en la infan-cia tras un episodio de gastroenteritis agudo. Se trata de una forma de intolerancia transitoria. Por su parte, la intolerancia primaria o hereditaria es minoritaria y se produce por una pérdida progresiva de la producción de la lactasa, que se manifi esta como una intolerancia cada vez más sintomática a la ingestión de leche.

Las pruebas más extendidas para el diagnóstico de este trastorno, como el test de hidrógeno o la de-terminación de glucemia capilar tras sobrecarga de lactosa, tienen una limitada fi abilidad, con tasas de especifi cidad en torno al 85% y 78%, de sensibilidad del 73% y 69%, y valores predictivos positivos del 85% y 78%, y negativos del 74% y 70%, respectivamente. Además, estas pruebas suelen asociarse con molestias abdominales y/o requieren un equipamiento sofi stica-do. Ante estos inconvenientes, se diseñó un nuevo

test no invasivo basado en determinar xilosa en orina y/o sangre mediante la administración oral de un disa-cárido sintético que es desdoblado en xilosa y gluco-sa: 4-galactosil-xilosa (gaxilosa).

En condiciones normales, la cantidad de lactasa producida se reduce si el sujeto no está continuamen-te expuesto a la lactosa a través de su dieta. Cuando la intolerancia es de carácter primario/genético no existe

curación porque el individuo no recupe-ra la enzima y los síntomas sólo se alivian con la suspensión de los productos lác-teos en la dieta. Sin embargo, renunciar a la leche en la dieta implica una pérdida importante de nutrientes. Afortunada-mente, existen en el mercado marcas de leche o derivados lácteos (quesos, yogu-res, etc.) cuya lactosa se ha eliminado o hi-drolizado previamente de forma parcial, denominadas “bajas en lactosa” o “sin lactosa”. Adicionalmente, existen com-plementos nutricionales que contienen lactasa y que permiten paliar en cierto grado el défi cit congénito (Arkoenzimas Lactosa Digest®, Coliprev®, Kerulac®, Nutira Lactasa®), recomendables para un uso ocasional, especialmente cuando no se está seguro de la ausencia de lacto-sa en la dieta, teniendo en cuenta que el suero de la leche (que contiene, entre otras cosas, lactosa) es un constituyente muy común de las comidas preparadas industrialmente.

Intolerancia a la lactosa

Digestión normal de la lactosa

Lactosa Lactosa

No lactasa

Galactosa

Lactasa

Ácidos y gases

Agua

Fermentación por bacterias

Se produce irritación

Glucosa

Figura 1. Etiopatogenia de la intolerancia a la lactosa.

NOTA

Las de� niciones generalmente aceptadas son las siguientes, basándose en los porcentajes de verdaderos positivos (VP), verdaderos negativos (VN), falsos positivos (FP) y falsos negativos (FN).

• Sensibilidad (S) es el cociente entre el número de verdaderos positivos y la suma de verdaderos positivos y falsos negativos: VP / [VP + FN].

• Especifi cidad (E) es el cociente entre verdaderos negativos y la suma de verdaderos negativos y falsos positivos: VN / [VN + FP].

• Precisión (P) es el cociente de la suma de verdaderos positivos y negativos, y la suma de falsos y verdaderos positivos y negativos: (VP + VN) / (VP + VN + FP + FN).

• Valor predictivo positivo. Se de� ne por la fórmula: (PV × S) / {[(1 – PV) × (1 – E)] + [PV × S]}, en la que PV (prevalencia) indica el porcentaje (expresado en tanto por uno) de personas que están enfermas sobre el total de personas susceptibles o en riesgo de enfermar en un momento concreto en el tiempo (p. ej., una fecha). La prevalencia viene a indicar la probabilidad de tener la enfermedad en un entorno (área geográ� ca, estudio, etc.) y en un momento determinados.

Finalmente, el valor predictivo negativo es de� nido por la expresión: [(1 – PV) × E] / {[PV × (1 – S)] + [(1 – PV) × E]}.


271

La gaxilosa (Lactest®) es un disacárido sintético no absorbible y carente de efectos farmacológicos que, tras su administración oral, es transformada por ac-ción de la lactasa en galactosa y xilosa. Esta última es metabolizada parcialmente –alrededor del 50% de la fracción absorbida– y el resto es eliminada con la orina de forma inalterada (aproximadamente el 48% de la xilosa administrada) (Figura 2).

La cantidad total de xilosa presente en la orina se correlaciona con la actividad enzimática de la lactasa intestinal; por este motivo, se ha autorizado a la gaxi-losa para el diagnóstico de la hipolactasia en adultos y en pacientes ancianos que presenten síntomas clí-nicos de intolerancia a la lactosa. Para una cantidad administrada de 450 mg de gaxilosa, se considera que una persona tiene unos niveles normales de lactasa (personas normolactásicas) cuando la cantidad total de xilosa en la orina recogida en las 5 horas siguientes a la administración de gaxilosa supera los 37,87 mg; por debajo de este valor, la persona es considerada como hipolactásica.

La gaxilosa es un análogo estructural de la lacto-sa, consistente en sustituir la fracción de glucosa por xilosa en la molécula de la lactosa. En términos quí-micos, la gaxilosa es la 4-O-β-D-galactopiranosil-D-glucopiranosa, en tanto que la lactosa es la 4-O-β-D-galactopiranosil-D-xilopiranosa.

El test de gaxilosa ha demostrado tener tasas de sensibilidad, especifi cidad y valores predictivos po-sitivo y negativo mayores del 90%, superiores a los encontrados para los test de hidrógeno y glucemia. No obstante, un metaanálisis (Marton, 2012) de 19 estudios realizados para determinar la precisión diag-nóstica del test de hidrógeno y la glucemia capilar en el diagnóstico de la intolerancia a la lactosa encontró para estas pruebas diagnósticas valores medios de sensibilidad del 88% y del 94%, respectivamente, y del 85% y 90% para la especifi cidad. Estos valores son, en general, mayores que los encontrados en el ensayo clínico pivotal con gaxilosa: 73,2% y 69,4% de sensibili-dad, y 85,6% y 78,4% de especifi cidad (Hermida, 2012). En cualquier caso, el test de gaxilosa ha demostrado ser un método muy preciso, sencillo y seguro para el diagnóstico no invasivo de la hipolactasia, convirtién-dose en una interesante alternativa en este campo.

2.1.2. Prueba del Helicobacter pylori

La presencia constante de esta bacteria espirilada –ini-cialmente clasifi cada como Campylobacter pyloridis– en la mucosa de las úlceras gástricas y duodenales se ha erigido como el fundamento actual de la etiopatogenia de estas enfermedades. Una característica del H. pylori

es su capacidad de producir ureasa, la cual es capaz de escindir la molécula de urea en dióxido de carbono (CO2) y amoniaco (NH3) (Figura 3). La intensa alcalinidad de este último crea un microclima de pH neutro que permite al microorganismo protegerse del ambiente bactericida del estómago y, además, favore-ce la descomposición de la capa de moco, facilitando así la retrodifusión de ácido y la ulterior colonización por par-te del H. pylori. Esto permite que la bacteria se implante en la capa de moco y persista allí durante toda la vida (Zar-zuelo, 2008), si no se adoptan medidas erradicadoras. Ade-más, la enzima cumple otras importantes funciones princi-pales, como la de proveer a la bacteria de nitrógeno en forma de amonio.

+

Galactosa

Intestino Sangre-hígado Riñón Orina

Lactasa&

Galactosa

Gaxilosa Xilosa

Xilosa

Producto RGlucosa –CH

2OH

Xilosa –H

OH

OHOH

CH2OH

RR

OH

OH

O

O

O

OH

OHCH

2OH

OHO OH

OH

OHOH

OHO OH

Producto RLactosa –CH

2OH

Gaxilosa –H

Figura 2. Estructura química y mecanismo de acción de la gaxilosa.


272272

La infección por H. pylori es posiblemente la más extendida en el mundo y la causa más frecuente de gastritis, como consecuencia de la respuesta infl ama-toria no invasiva que produce. Asimismo, la identifi ca-ción del H. pylori como agente causal de la inmensa mayoría de las úlceras está fuera de toda duda. De hecho, en la úlcera duodenal la infección alcanza del 90% al 95% de los casos, y en la úlcera gástrica, del 70% al 80% de los casos; por otro lado, la erradicación de la bacteria lleva a la práctica desaparición de las recidivas y de las complicaciones que caracterizan el curso de la enfermedad. Se estima que el 50% de la población mundial está infectada por el H. pylori, pero existen diferencias de acuerdo con las razas, países y niveles socioeconómicos. En países desarrollados, la infección se encuentra en el 10% de las personas de 20 años de edad, y aumenta gradualmente con la edad, hasta encontrarse en el 50-60% a los 60 años; mientras que en países en desarrollo las tasas de infección al-canzan el 95% a esta misma edad. Por consiguiente, la determinación de la presencia de H. pylori tiene una extraordinaria relevancia diagnóstica y clínica.

El aislamiento mediante cultivo de H. pylori es con-siderado como el método más específi co. No obstante, su sensibilidad varía notablemente en relación con la recogida, transporte y almacenamiento de las mues-

tras, los medios de cultivo utilizados y las condiciones de incubación (porcentaje de CO2 y humedad, princi-palmente). Mucho más común y útil es la denominada prueba de la ureasa, cuyo fundamento consiste en evi-denciar la presencia de la enzima (y, por tanto, del H. pylori, ya que el ser humano no produce ureasa) me-diante la descomposición de la urea en dióxido de car-bono y amoniaco. Las formas más comunes de detec-ción son mediante pruebas químicas (variación del pH visualizada mediante un colorante) en muestras proce-dentes de biopsia gástrica o mediante determinación espectroscópica de dióxido de carbono marcado con isótopos de carbono especiales.

La prueba de la ureasa mediante biopsia se puede realizar directamente a partir de muestras obtenidas del estómago mediante endoscopia. Existen diferen-tes dispositivos que permiten detectar la enzima a par-tir de estas muestras, aunque todos ellos contienen urea y un indicador de pH, y en general son sistemas muy sencillos de utilizar, obteniéndose los resultados rápidamente (10-30 minutos) mediante el simple cam-bio del color del indicador de pH. Los resultados de sensibilidad y especifi cidad son en general superiores al 80% y 90%, respectivamente. Complementariamen-te, se han desarrollado numerosas técnicas que permi-ten detectar la presencia del ADN de H. pylori directa-

CO2

NH3

Urea

Ureasa

Aporte de nitrógeno

Descomposicióndel moco

Proteasa

Medioalcalino Medio protector

al microorganismo

Helicobacter pylori

Test de la ureasa

DiagnósticoAislamiento mediante cultivo

Biopsia Test del aliento

Análisis microbiológico

Muestra Urea

Detector de pH

Muestrade aliento

basal

Solución oralde ureamarcada

Muestrade aliento

30 min

Espectrómetrode masas

Relación de isótopos 13mC/12C

Efecto ulcerogénico

Figura 3. Características de Helicobacter pylori y alternativas para su diagnóstico.


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mente en la biopsia gástrica o en otras muestras como heces, saliva o agua. La mayoría de las técnicas se ba-san en la PCR (reacción en cadena de la polimerasa) y se utilizan para detectar genes específi cos (ureA, ureC, 16S ARNr, etc.), factores de virulencia, mecanismos de resistencia frente a antibióticos, etc.

La prueba del aliento (Urea Breath Test; UBT) es un método indirecto de detección de la ureasa por el que el paciente ingiere una solución con urea marcada con un isótopo especial de carbono, generalmente 13mC (metaestable, no radioactivo) o 14C (radiactivo), y se recoge el aliento 30 minutos después de dicha inges-tión; previamente a la misma se habrá recogido una muestra de aliento basal. Si el H. pylori se encuentra en el estómago, el microorganismo hidroliza la urea gracias a su ureasa y se libera CO2 con los isótopos correspondientes (13mC o 14C), que se absorbe, difun-de a la sangre y transporta a los pulmones y es libe-rado con el aliento. Los resultados se miden como la relación del carbono 13mC/12C o de 14C/12C; la ausencia de las cantidades signifi cativas de 13mC o de 14C en el aire exhalado sugiere la no presencia de H. pylori (la urea marcada, no descompuesta, es eliminada con la orina). Tanto el método radiactivo como el no radiac-tivo presentan similares porcentajes de sensibilidad aunque se prefi ere utilizar el no radiactivo (Urea [13mC]: Tau Kit®, Ubtest®), siempre que se disponga de un es-pectrómetro de masas para analizar las muestras ga-seosas. Estas pruebas tienen una excelente sensibili-dad y especifi cidad para el diagnóstico y seguimiento del tratamiento antimicrobiano, con la ventaja de ser una prueba que valora la presencia de H. pylori en el estómago sin el sesgo que pueden tener las pruebas basadas en biopsias, dada la distribución errática que presenta habitualmente la bacteria en el estómago. Además, es una prueba no invasora y no depende de las condiciones de transporte, ni de la experiencia del personal técnico. La prueba del aliento indica una in-fección actual por la bacteria (López-Brea, 2004).

2.1.3. Sobrecarga de hierro

Las transfusiones regulares de sangre, especialmente en pacientes con talasemias graves o trastornos mie-lodisplásicos, pueden provocar una sobrecarga o acu-mulación de hierro cuando el organismo ya no puede eliminar el exceso de este elemento. Los seres huma-nos normalmente absorben diariamente entre 1 y 2 mg/día de hierro a partir de los alimentos de la dieta, mientras que sólo una unidad de sangre transfundida es capaz de aportar alrededor de 200 mg de hierro di-rectamente al torrente sanguíneo. Esto implica una ex-

posición de hierro 100 veces superior y podría condu-cir a una sobrecarga después de la administración de 10 a 20 unidades de sangre en poco tiempo. Además, en los pacientes con síndromes mielodisplásicos esto se ve exacerbado por la mayor absorción de hierro de la dieta, como respuesta a una eritropoyesis inefi caz y a una mayor expresión del gen HFE, que regula la absorción de hierro (Shah, 2012).

La captación normal de hierro de los alimentos tie-ne lugar a través de la luz intestinal al plasma, donde se une a la transferrina, la principal proteína de transpor-te de hierro en la circulación, formando un complejo. El hígado es el lugar principal de almacenamiento de hierro, y en el interior de las células el hierro se alma-cena formando un complejo con la ferritina. Cuando el aporte de hierro supera la capacidad de transporte de la transferrina disponible, aparece hierro libre en el plasma (NTBI, non-transferrin bound iron), la fracción de hierro más tóxica, capaz de provocar disfunción, apoptosis y muerte celular, fundamentalmente por su acción nociva sobre las mitocondrias (al facilitar la for-mación de radicales libres, especies químicas extraor-dinariamente reactivas) (Figura 4).

Además, parte del NTBI puede unirse débilmente a ciertas biomoléculas plasmáticas, formando la frac-ción de hierro plasmático lábil (labile plasma iron, LPI) como complejos insolubles que se depositan espe-cialmente en tejidos parenquimatosos como los del corazón, el hígado y las glándulas endocrinas, provo-cando daños tisulares y, en caso masivo, la disfunción e insufi ciencia terminal del órgano. De hecho, entre las complicaciones de la sobrecarga de hierro se in-cluyen insufi ciencia cardiaca, cirrosis y fi brosis hepáti-ca, diabetes mellitus, esterilidad y retardo en el creci-miento en niños. Por consiguiente, los pacientes que reciben frecuentemente transfusiones sanguíneas son candidatos a experimentar una sobrecarga de hierro y, por tanto, es preciso controlar los niveles de éste.

La deferoxamina (Desferin®) es un agente quelan-te que forma complejos con iones trivalentes de hierro y aluminio, con una notable menor afi nidad hacia los iones divalentes (calcio, magnesio, etc.). El fármaco es capaz de quelar al hierro, tanto en su forma libre (NTBI/LPI) como en algunas de sus formas ligadas (a la ferri-tina y hemosiderina, pero no el ligado a la transferrina o a la hemoglobina, ni el ligado a otras sustancias que contengan un grupo hemo) y forma el complejo ferrio-xamina, mientras que con el aluminio fi jado a los tejidos forma el complejo aluminoxamina. Ambos complejos se excretan totalmente por orina y heces, favoreciendo así la eliminación de hierro y aluminio, y reduciendo los depósitos patológicos de ambos metales en los órga-nos. Ofi cialmente, el medicamento está indicado en el


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tratamiento de la hemocromatosis, de la hemosiderosis y en la intoxicación por hierro. Adicionalmente, está in-dicado en el diagnóstico y tratamiento de la sobrecarga por hierro o por aluminio.

En concreto, la utilización de deferoxamina en el diagnóstico de enfermedad por sobrecarga de hierro se basa en que los sujetos con función renal normal excretan diariamente menos de 1 mg (18 μmol) de hierro en la orina y en que la inyección intramuscular normal de 500 mg de deferoxamina no incrementa di-cha excreción. Tras recoger la orina producida por el sujeto durante 6 horas, se determina su contenido de hierro (Figura 5). Una cantidad de hierro excretado en la orina de 1-1,5 mg (18-27 μmol) sugiere que hay sobrecarga de hierro, mientras que valores superiores a 1,5 mg (27 μmol) son considerados como claramente patológicos.

2.2. Diagnóstico funcional de trastornos cardiovasculares y renales

Hoy día disponemos de medicamentos que nos per-miten valorar la función renal, el control hidroelectro-lítico, y la función del corazón como bomba y el test de esfuerzo, utilizado frecuentemente para estudiar a pacientes con sospecha de cardiopatía coronaria y es-tablecer un pronóstico.

2.2.1. Filtración glomerular renal

Aunque tan sólo representan el 0,5% del peso corporal, los riñones reciben el 25% del volumen minuto cardia-co de sangre. La tasa de fi ltración glomerular (TFG) es considerada como el mejor índice de funcionamiento renal, tanto en personas sanas como enfermos, facili-tando una excelente medida de la capacidad de fi ltra-ción del riñón, lo que refl eja la masa funcional renal. Esto permite detectar cualquier enfermedad renal progresiva, que siempre es precedida de un descenso del fi ltrado glomerular; asimismo, proporciona infor-mación sobre la progresión de la enfermedad, siendo un excelente predictor del tiempo hasta el comienzo del fallo renal y de las complicaciones de la enferme-dad renal crónica; en concreto, la reducción de la TFG se correlaciona con la gravedad de las alteraciones estructurales, como la fi brosis tubulointersticial, y con la aparición de síntomas cuando disminuye por deba-jo de 10-15 mL/min. Finalmente, facilita también un adecuado ajuste de dosis de fármacos excretados por fi ltración glomerular y la evaluación de la efi cacia de los tratamientos para la enfermedad renal (Gil, 2007).

La insufi ciencia renal aguda (IRA) implica un dete-rioro brusco (en horas o días) y sostenido de la TFG que produce un aumento en los niveles plasmáticos de urea y creatinina, con o sin oliguria (producción de orina inferior a 500 mL/día). Se habla de IRA cuando la

Mitocondrias Retículo

endoplásmico Lisosomas Proteínas ADN

ROS

Oxidación debases nucleicas

Oxidación

Peroxidación de lípidos

Luz intestinal Enterocitos

Fe2+

Fe2+

Plasma

Fe Fe

T

F

Almacenamiento hepático

NTBI

LPI Complejos insolubles

Daños tisulares, disfunción o insu�ciencia orgánica Lesiones

celulares

Figura 4. Etiopatogenia de la sobrecarga de hierro. En caso de saturarse la transferrina, la fracción de hierro libre ejerce efectos tóxicos tanto a nivel orgánico como celular. F: ferritina; Fe: hierro; LPI: hierro plasmático lábil; NTBI: hierro no unido a transferrina; ROS: especies reactivas de oxígeno; T: transferrina.


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creatinina sérica aumenta ≥ 0,5 mg/dL sobre el valor basal (o su valor aumenta más de un 50% sobre el ba-sal) o la TFG disminuye en un 50%. Los fármacos son responsables de hasta un 25% de las hospitalizaciones por IRA en la población general y este porcentaje pue-de llegar hasta el 66% en la población anciana. Por su parte, la insufi ciencia renal crónica es un proceso pa-tológico con múltiples causas, cuya consecuencia es la reducción del número y del funcionamiento de las nefronas, que se manifi esta por una caída de la TFG por debajo de 60 mL/min/1,73 m2 y que, a menudo, acaba en una insufi ciencia renal terminal irreversible. Las causas más frecuentes son la nefropatía diabéti-ca, la nefropatía hipertensiva y las glomerulopatías de diverso origen. Como consecuencia, los riñones pier-den su capacidad para concentrar la orina, mantener el equilibrio hidrosalino y eliminar fármacos y otras sustancias hidrosolubles de desecho (Tamargo, 2012).

Una prueba clásica para determinar la TFG consiste en determinar el aclaramiento de creatinina median-te la recogida de la orina de 24 horas junto con una muestra de sangre y se comparan ambas cantidades. La concentración de creatinina en plasma es un indi-cador de la TFG, ya que su aclaramiento se aproxima y su tasa de excreción se mantiene relativamente cons-tante. La concentración de creatinina en plasma de-pende principalmente del metabolismo muscular de la creatina y su producción es proporcional a la masa total de cada persona.

Sin embargo, aunque la creatinina presente en el plasma sanguíneo es fi ltrada libremente por el glomé-rulo, es también secretada activamente en el túbulo

contorneado proximal, por lo que el aclaramiento de creatinina sobrestima la fi ltración glomerular en un porcentaje entre un 10% y un 40% en personas sanas e incluso más en pacientes con insufi ciencia renal. Adi-cionalmente, existe una eliminación extrarrenal de crea-tinina (debida fundamentalmente a la fl ora bacteriana del intestino delgado), que está especialmente incre-mentada en pacientes con insufi ciencia renal crónica, lo que reduce la excreción renal de creatinina en estos pacientes, llegando a representar la excreción extrarre-nal hasta dos tercios de la excreción total de creatinina.

Por otro lado, la determinación del aclaramiento de creatinina puede verse afectada por una serie de fac-tores independientes de la propia fi ltración glomerular (edad, sexo, índice de masa corporal, fármacos, raza, metodología del laboratorio, etc.). Por ello, en la ac-

500 mgde deferoxamina

por vía i.v. Orina de 6 h

Sujeto en el quese sospecha

sobrecarga de Fe

Sujetonormal

Sujeto con sobrecarga

de Fe

< 1 mg < 18 µmol

1-1,5 mg 18-27 µmol

> 1,5 mg > 27 µmol

Figura 5. Diagnóstico fundamental de la sobrecarga de hierro con deferoxamina.

NOTA

Ecuaciones para determinar la tasa de fi ltración glomerular• MDRD-4: TFG [(mL/min)/1,73 m2] = 186 × (creatinina/88,4)–1,154 × (edad)–0,203 (× 0,742 si es mujer; × 1,210 si es de raza negra)

• MDRD-6: TFG [(mL/min)/1,73 m2] = 170 × (creatinina/88,4)–0,999 × (edad)–0,176 × (urea×2,8)–0,170 × (albúmina/10)0,318 (× 0,762 si es mujer; × 1,180 si es de raza negra)

• Cockcroft-Gault: Clcr (mL/min) = [(140 – edad) × peso] /

[72 × (creatinina/88,4)] (× 0,85 si es mujer)

Albúmina: concentración plasmática de albúmina (g/L); Clcr: aclaramiento de creatinina

(mL/min); creatinina: concentración plasmática de creatinina (μmol/L); edad (años); peso (kg); MDRD: modi� cation of diet in renal disease; TFG: tasa de � ltración glomerular (mL/min/1,73 m2); urea: concentración plasmática de urea (mmol/L).


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tualidad se utilizan ciertas ecuaciones que corrigen los errores de la determinación aislada de la creatinina plasmática, a la vez que convierten la relación hiperbóli-ca entre los valores de aclaramiento y las concentracio-nes plasmáticas de creatinina en una relación lineal. En-tre ellas, la fórmula de Cockcroft-Gault es quizás la más utilizada, al menos para el ajuste de dosis de fármacos.

Por todo ello, la medición ideal del fi ltrado glo-merular precisaría de una sustancia que presentase una concentración estable en plasma, que fuese libre-mente fi ltrada a nivel glomerular y que no estuviese sometida a procesos de secreción, reabsorción ni me-tabolización a nivel renal. La inulina cumple bastante bien con estas condiciones y, de hecho, tradicional-mente se ha considerado al aclaramiento de inulina como la mejor medida de la fi ltración glomerular. Sin embargo, es un procedimiento que requiere una infu-sión intravenosa (i.v.) de inulina y la recogida de orina durante varias horas, lo que hace que este método no sea aplicable a la práctica clínica más habitual.

Durante las dos últimas décadas se han ido desa-rrollando otras alternativas y, en particular, la utiliza-ción de radiofármacos se ha convertido en un método más práctico que el de inulina para calcular con exacti-tud la TFG. Entre los radiofármacos cuyo aclaramiento es un indicador fi able de este parámetro se incluyen el 51Cr-EDTA, 131 o 125I-iotalamato, 99Tc-DTPA y 169Y-DTPA, cuyos valores de aclaramiento presentan diferencias pequeñas respecto al de inulina, las cuales se deben principalmente a la unión a proteínas y a una pequeña tasa de secreción tubular, lo que puede provocar una ligera sobrestimación de la TFG en pacientes con in-sufi ciencia renal (Rodrigo, 2004).

El edetato de cromo [51Cr] (Cromo [51Cr] EDTA GE Healthcare®) (Figura 6) es un radiofármaco autorizado para la determinación de la TFG en la evaluación de la función renal. El fármaco carece de actividad farmaco-dinámica y es metabólicamente inerte. Tras su admi-nistración i.v., el radiofármaco es eliminado sin modi-fi car y de forma prácticamente exclusiva por vía renal

mediante fi ltración glomerular, siendo la excreción fecal inferior al 0,1%. La unión a proteínas plasmáticas es inferior al 0,5%, y la tasa de recuperación urinaria es de casi el 100% en las primeras 24 horas. No obstante, se ha sugerido la existencia de una ligera reabsorción tubular así como una mínima retención corporal que puede explicar la leve –y conocida– infravaloración del aclaramiento de inulina por el edetato de cromo [51Cr]. Por el contrario, algunos métodos de valoración de la TFG, como la determinación del área bajo la curva (AUC) tras una administración i.v. única, pueden so-brestimar (Moore, 2003) la TFG en aproximadamente un 10%. El valor medio de la TFG en el adulto sano es de aproximadamente 130 mL/min/1,73 m2 en los varo-nes y de 120 mL/min/1,73 m2 en las mujeres.

El aclaramiento plasmático de la inyección i.v. única de una dosis de 3,7 MBq de edetato de cromo [51Cr] se calcula por la reducción de la radiactividad de las mues-tras de plasma obtenidas en función del tiempo: 2, 3 y 4 horas tras la administración y, en el caso de sospecha de insufi ciencia renal, a las 24 horas. Otras técnicas de de-terminación utilizan una primera dosis i.v. de 1,85 MBq, seguida de una infusión de 37 kBq/mL a una velocidad de 0,5 mL/min; tras los primeros 40 minutos, la concen-tración plasmática se estabiliza, tras lo que se procede a tomar una muestra de orina durante 15 minutos y de sangre venosa hacia la mitad de dicho periodo.

El edetato de cromo [51Cr] es un complejo estable formado por EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) y el isótopo radiactivo 51Cr del cromo en estado de oxidación

(III). Este isótopo se descompo-ne en vanadio estable (51V) me-diante un proceso de captura electrónica, con un periodo de semidesintegración de 27,7 días y con una energía de des-integración de 0,753 MeV.

Las características físicas del edetato de cromo (51Cr) no permiten que sea detecta-do para dar lugar a imágenes, pese a ser también un emisor gamma, pero su aclaramiento

NOTA

El becquerel (Bq) es la unidad derivada del Sistema Internacional de Unidades que mide la actividad radiactiva, de� niéndose como la actividad de un material radiactivo que implica el decaimiento de un núcleo por segundo. Dado que es una unidad muy pequeña, se emplea el megabecquerel (MBq), que equivale a un millón de desintegraciones nucleares por segundo.

HOOH

OH

OH

00

0 0

N N

EDTA

O

O

O

OO

OO

O

51Cr

NN

51Cr

Figura 6. Estructura química del edetato de cromo.


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plasmático permite valorar el fi ltrado glomerular. De he-cho, para numerosos autores el aclaramiento plasmáti-co tras la administración i.v. de edetato de cromo [51Cr] es considerando como el método de referencia –gold standard– internacional en la determinación de la TFG mediante radiofármacos (Bird, 2008).

El método del edetato de cromo (51Cr) presenta una buena correlación (Medeiros, 2009; Bhatt, 2011) con la prueba de la inulina y una variabilidad de re-sultados similar o algo menor que la del pentetato de tecnecio [99mTc]. Además, desde el punto de vista toxi-cológico, los eventos adversos observados en clínica son raros y de escasa entidad clínica, fundamental-mente alérgicos, de forma similar a otros radiofárma-cos empleados en dosis equivalentes.

Los riesgos radiactivos del fármaco son mínimos, ya que la máxima dosis absorbida por unidad de ac-tividad administrada con edetato de cromo (51Cr) se localiza en la pared de la vejiga urinaria, con 0,024 mGy/MBq, mientras que la dosis equivalente efectiva para un adulto de 70 kg tras recibir entre 1,1 y 6 MBq es de 0,0025 a 0,014 mSv si la función renal es normal y de 0,0057 a 0,031 mSv en pacientes con insufi cien-

cia renal; todos estos valores son considerados como seguros.

Por debajo de 100 mSv no hay evidencia de efectos sobre la salud en seres humanos, siendo de 3,5 mSv la dosis equivalente media anual absorbida por persona en España, de 3,0 mSv en una tomografía axial computariza-da (TAC) de cabeza; 0,02 mSv en una radiografía de tórax y 0,002 mSv en 3 horas en avión (Gallego, 2013).

En general, los métodos de determinación de la TFG basados en el aclaramiento plasmático y/o uri-nario de un marcador exógeno, como la inulina o un radiofármaco, no resultan muy accesibles (por coste y por instalaciones) en la práctica clínica cotidiana, por lo que es más habitual echar mano de otros métodos, basados en la determinación de marcadores endóge-nos, como la creatinina o la cistatina C. Sin embargo, como hemos visto, estos últimos son bastante impre-cisos, hasta el punto de que en muchos casos no re-sultan útiles de cara a realizar determinados procedi-mientos terapéuticos, como el ajuste de la posología de medicamentos o de agentes de diagnóstico con estrecho margen terapéutico (Prigent, 2011).

2.2.2. Control hidroelectrolítico (capacidad concentradora de la orina)

A pesar de la gran variabilidad de la ingesta dietética, de la actividad metabólica y de las condiciones am-bientales, el volumen de los líquidos corporales y la concentración de los electrolitos, así como el equili-brio ácido-base son mantenidos dentro de límites muy estrictos mediante mecanismos homeostásicos con-trolados fundamentalmente por los riñones a través de varios mecanismos interdependientes.

Cerca de dos terceras partes del agua total pre-sente en el organismo se encuentra en el interior de las células (agua intracelular) y del tercio restante co-rrespondiente al agua extracelular, la mayoría (75%) se encuentra en el espacio intersticial y en los tejidos conjuntivos que rodean las células; el 25% restante es intravascular. Es decir, apenas un 8% de toda el agua corporal corre a través de los vasos sanguíneos.

Existen importantes diferencias entre la composi-ción iónica del líquido intracelular y la del extracelular. El principal ión intracelular es el potasio (K+), con una concentración media de 140 mEq/L; por el contrario, su concentración extracelular es muy inferior, entre 3,5 y 5 mEq/L. Por su parte, el principal ión extracelular es el sodio (Na+), con una concentración media de 140 mEq/L, en tanto que la intracelular está en torno a 12 mEq/L. Estas diferencias son mantenidas por la bom-ba de iones (Na+, K+-ATPasa) localizada en la práctica

NOTA

En España hay disponibles varios radiofármacos con tecnecio-99m [99mTc] empleados en diagnóstico del funcionalismo renal, formando distintos complejos:

• Con el ácido dimercaptosuccínico o DMSA (DMSA Technescan®), que permite obtener imágenes del parénquima renal.

• Con el ácido dietilaminopentaacético o DTPA (DTPA Technescan®), que al ser eliminado especí� camente por � ltrado glomerular permite obtener imágenes dinámicas y morfológicas a la vez.

• Con la mertiatida o MAG3 (MAG3 Technescan®), que nos aporta información acerca del � ujo plasmático renal.

NOTA

Se denomina dosis absorbida al cociente entre la energía media cedida por la radiación a la materia en un elemento de volumen, y la masa del mismo; por su parte, la dosis equivalente considera el tipo de radiaciones y su potencial daño biológico, mientras que la dosis efectiva es una suma ponderada de las dosis medias recibidas por los distintos tejidos y órganos del cuerpo humano y permite establecer una medida del riesgo de desarrollo de cánceres o daños hereditarios. Por ello, la dosis efectiva resulta ser el índice de toxicidad más completo de un radiofármaco.La dosis absorbida de radiación se expresa en Gray.La dosis efectiva o dosis de radiación absorbida por la materia viva, corregida por los posibles efectos biológicos producidos, se expresa en Sievert.En la práctica estas unidades son demasiado elevadas y las que se manejan son la milésima parte de éstas, el miliGray (mGy) y el miliSievert (mSv).


278278

totalidad de las membranas celulares y que permite ajustar el movimiento del Na+ hacia fuera de la célula con el movimiento del K+ hacia el interior.

El movimiento del agua entre los compartimentos intracelular y extracelular está controlado en gran parte por la presión osmótica, expresada como osmolalidad existente en cada uno de los compartimentos, porque la mayoría de las membranas celulares son sumamen-te permeables al agua. En condiciones normales, la osmolalidad del líquido extracelular (290 mOsm/kg) es aproximadamente igual a la del líquido intracelular. Para mantener dicho equilibrio es preciso controlar los correspondientes volúmenes de agua y las cantidades de solutos. El volumen de agua total está regulado fi -siológicamente por la sed, por la secreción de hormona antidiurética (ADH, vasopresina) y por los riñones. Los osmorreceptores situados en el hipotálamo anterolate-ral son estimulados por la elevación de la osmolalidad plasmática y estimulan los centros de la sed adyacentes, provocando la percepción consciente de la sed, lo que induce a beber agua. Los osmorreceptores responden también a las variaciones de la osmolalidad mediante la inducción o la inhibición de la liberación de ADH por la hipófi sis posterior, regulando la reabsorción de agua en la nefrona distal mediante la variación de la permeabili-dad de este segmento.

Un incremento anormal y persistente de la cantidad de orina miccionada y, en especial, cuando ésta está muy diluida (concentración anómalamente baja de so-lutos) indica un estado patológico cuyo origen puede ser múltiple y, en consecuencia, se requiere un diagnós-tico diferencial para establecer el tratamiento corrector adecuado. En este sentido, una prueba de restricción del consumo de agua por el paciente puede servir para diferenciar los diversos motivos de la poliuria; sin em-bargo, esta prueba puede provocar un cierto riesgo (hi-perosmolalidad), por lo que sólo debe llevarse a cabo con una monitorización estricta de las concentraciones de los electrolitos, de la osmolalidad sanguínea y urina-

ria y del estado de la volemia. En concreto, la ingesta de agua se restringe hasta que el paciente pierde entre un 3% y un 5% del peso corporal o hasta que tres deter-minaciones consecutivas de la osmolalidad urinaria con intervalos de 1 hora se diferencien un 10% entre sí. Una vez alcanzada la osmolalidad urinaria máxima, se inyec-tan por vía subcutánea 5 unidades de ADH y al cabo de 1 hora se determina la osmolalidad urinaria.

La respuesta en una persona sana a la restricción de agua supondría una elevación de la osmolalidad urina-ria hasta 800 mOsm/kg, con poco o ningún aumento ulterior por la acción de la ADH. Sin embargo, en una diabetes insípida central completa la osmolalidad uri-naria máxima con restricción de agua estaría en torno a 300 mOsm/kg y además esta osmolalidad aumenta considerablemente tras la administración de ADH; en la diabetes insípida central parcial, la osmolalidad urina-ria máxima oscilaría entre los límites mencionados. Por su parte, en la diabetes insípida nefrógena, la osmola-lidad urinaria máxima con la restricción de agua es de 300 a 500 mOsm/L, y la osmolalidad cambia muy poco en respuesta a la ADH; además, los niveles plasmáti-cos de ADH obtenidos tras la restricción de agua son bastante altos (5 pg/mL). Los pacientes con polidipsia primaria tienen respuestas similares a la restricción de agua y a la administración de ADH debido a la atenua-ción del gradiente de concentración de la médula re-nal. Estos pacientes pueden diferenciarse de los que tienen diabetes insípida nefrógena por la presencia de niveles plasmáticos de ADH inhibidos que se obtienen tras la restricción de agua (5 pg/mL).

En lugar de la ADH, es habitual recurrir a la prueba de la desmopresina (Minurin®), un análogo estructural de la hormona natural (ADH) y que actúa sobre receptores V2, situados en la membrana basolateral de las células del túbulo colector, originando aumento de la reabsorción de agua en la zona distal de la nefrona, conduciendo a un efecto antidiurético. Las modifi caciones estructurales introducidas en la desmopresina con relación a la ADH conducen a un aumento considerable de la duración de acción (entre 8 y 12 horas) y a la supresión de la actividad vasopresora; además, el efecto antidiurético de la des-mopresina es unas 12 veces superior al de la ADH. NOTA

Osmolalidad y osmolaridad son términos que se usan para expresar la presión osmótica relacionada con la concentración de solutos en una disolución.

• En la osmolalidad, la concentración queda expresada en osmoles por kilogramo de agua o de solvente (Osm/kg), aunque en � siología se utilizan unidades 1.000 veces más pequeñas (miliosmoles por kilogramo, mOsm/kg).

• Con la osmolaridad la concentración se expresa por unidades de volumen, en lugar de peso (mOsm/L); aunque en el ámbito � siológico no suele haber diferencias sustanciales entre los valores de osmolalidad y de osmolaridad (por ello es fácil encontrar datos clínicos que hacen referencia indistintamente a unidades de mOsm/kg y mOsm/L; sin embargo, la forma más correcta en � siología sería la osmolalidad.

NOTA

La polidipsia es un aumento anormal de la sed, que puede llevar al paciente a ingerir grandes cantidades de � uidos, habitualmente agua. Se da con frecuencia también en diabetes mellitus y en otras circunstancias patológicas y puede ser igualmente uno de los síntomas de envenenamiento por atropina o fenobarbital, entre otras sustancias.


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La desmopresina se utiliza con fi nes diagnósticos para diferenciar la diabetes insípida de poliurias de otra etiología, y para determinar el grado de reduc-ción de la capacidad de concentración renal debida a infecciones del tracto urinario (la cistitis, al contrario que la pielonefritis, no afecta a la capacidad concen-tradora de la orina), al igual que para el diagnóstico previo de daño tubulointersticial, como por ejemplo el debido a litio, analgésicos, quimioterapia o inmu-nosupresores. La prueba de la desmopresina se lleva a cabo preferentemente por la mañana, restringiéndo-se la ingesta de líquido durante las 12 primeras horas después de la administración del medicamento, aun-que los niños menores de 5 años y los pacientes con enfermedades cardiovasculares o hipertensión debe-rán reducir su ingesta de líquido sólo al 50%. La osmo-lalidad urinaria se determina antes y 2 veces después de la administración de desmopresina (preferiblemen-te tomadas 2 y 4 horas después), descartándose la ori-na miccionada dentro de la primera hora.

La prueba de la desmopresina también permite di-ferenciar las formas genéticas de diabetes insípida ne-frogénica (Bircan, 2010). La principal causa (90% de los casos) de la forma hereditaria de la enfermedad son las mutaciones del gen que expresa el receptor V2 de la va-sopresina (AVPR2) y en un 10% las del gen de la acuapo-rina 2 (AQP2). La desmopresina es capaz de inducir la secreción de varios factores de coagulación, en especial del factor VIII (incrementa los niveles entre 2 y 4 veces, manteniéndolos elevados hasta 6 horas) y del factor de von Willebrand por parte de las células endoteliales, así como de liberar el activador tisular del plasminógeno (t-AP), lo que está directamente relacionado con el re-ceptor V2. Por tanto, si la desmopresina incrementara los niveles de los mencionados factores, excluiría un defecto genético en el receptor de la vasopresina.

2.2.3. Gasto cardiaco (volumen minuto)

Se denomina gasto cardiaco, débito cardiaco o volu-men minuto cardiaco al volumen de sangre expulsada por un ven trículo en un minuto y se corresponde con el volumen de sangre que bombea en cada latido (vo-lumen sistólico) multiplicado por el número de latidos cardiacos por minuto (frecuencia). En reposo, el volu-men sistólico promedio es de 70-80 mL y la frecuencia cardiaca (Fc) es de 70 latidos por minuto (lpm), por lo que el volumen minuto cardiaco en un varón joven es de unos 5-5,5 L de sangre, mientras que en las mujeres es un 10-20% menor.

Los dos principales determinantes del volumen mi-nuto son las necesidades metabólicas y la superfi cie

corporal. El volumen minuto aumenta tras una comida copiosa, durante el ejercicio o en el embarazo y en pa-cientes con fi ebre o hipertiroidismo, y disminuye du-rante el sueño y en los sujetos hipotiroideos. Además, el volumen minuto está en relación con la superfi cie corporal, pudiendo normalizarse el valor del volumen latido y del volumen minuto en relación con la super-fi cie corporal, lo que se conoce como índice volumen latido (mL/latido/m2) e índice cardiaco, respectiva-mente. En una persona de tamaño medio (70 kg) el índice cardiaco de 3,2 (entre 2,5 y 4) L/min/m2.

La función ventricular depende de la interacción de cuatro factores que regulan el volumen de sangre expulsado por el corazón en un minuto (volumen mi-nuto): la precarga, la poscarga, la contractilidad y la frecuencia cardiacas. Los tres primeros modifi can el volumen que el corazón expulsa en cada latido (vo-lumen latido o sistólico), mientras que el cuarto, la Fc, actúa directamente sobre el volumen minuto. En si-tuaciones patológicas, es necesario considerar otros factores mecánicos cardiacos, como son la arquitec-tura cardiaca, la sinergia de la contracción ventricular y el funcionamiento de las válvulas cardiacas. Por otro lado, las variaciones del volumen minuto están deter-minadas por los requerimientos metabólicos del or-ganismo, es decir, no es el corazón el que regula su propio volumen minuto. Asimismo, debe considerar-se que los enfermos críticos presentan generalmen-te unas demandas de oxígeno anormales debido al propio proceso desencadenante de la enfermedad, por lo que el valor de gasto cardiaco por sí solo no es sufi ciente para valorar el estado de la función cardiaca y situación hemodinámica del paciente.

La contractilidad cardiaca es la capacidad intrín-seca de acortamiento de la célula muscular cardiaca y puede defi nirse como la fuerza que desarrolla el co-razón al contraerse en condiciones similares de pre-carga y poscarga. Está determinada por la concentra-ción intracelular de calcio ([Ca2+]i) y el tono simpático. Por su parte, la precarga es la fuerza que distiende el múscu lo cardiaco y determina la longitud máxima del sarcómero antes de contraerse. En el miocardio intacto puede defi nirse como el estrés o presión que distiende la pared ventricular al fi nal de la diástole, por lo que equivale a la presión diastólica fi nal del ven-trículo izquierdo. La precarga depende de la volemia, del retorno venoso, de la distensibilidad ventricular y de la contribución auricular al llenado ventricular. En la insufi ciencia cardiaca aumenta la precarga como con-secuencia de la reducción del volumen sistólico y el aumento del volumen residual al fi nal de la sístole.

La poscarga es la fuerza contra la que el ven trículo tiene que contraerse para expulsar la sangre. En el


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corazón intacto equivale a la tensión que deben de-sarrollar los ven trículos durante la sístole para abrir las válvulas sigmoideas y expulsar la sangre a la aorta y la arteria pulmonar. En la práctica clínica la poscarga se corresponde con las resistencias vasculares periféri-cas. El aumento de las resistencias vasculares periféri-cas es la vía fi nal de acción de varios mecanismos com-pensadores de la insufi ciencia cardiaca, cuyo objetivo es mantener unas cifras de presión arterial adecuadas (presión arterial = volumen minuto × resistencias vas-culares periféricas), aunque esto se consiga a costa de reducir el volumen minuto cardiaco.

En condiciones normales, la Fc aumenta la fuerza contráctil (inotropismo positivo) y la velocidad de rela-jación (lusitropismo positivo) cardiacas. En una persona no entrenada, la Fc desempeña un papel mucho más importante que el volumen sistólico en los ajustes del volumen minuto a las necesidades cambiantes del or-ganismo. Incluso durante un ejercicio intenso, más de la mitad del aumento del volumen minuto cardiaco producido se debe a un incremento de la Fc. En el mio-cardio insufi ciente aumenta el tono simpático, pero el aumento de la contractilidad que tiene lugar durante el ejercicio físico (relación fuerza-frecuencia) está abolido o muy disminuido; en estas circunstancias, es el aumen-to de la Fc el que intenta mantener el volumen minuto. El volumen minuto está regulado por las necesidades metabólicas del organismo, aumentando cuando lo hace el metabolismo corporal (refl ejado por la capta-ción de O2 total). En cualquier órgano, un aumento de los requerimientos de O2 produce una vasodilatación arterial local y un aumento del retorno venoso que, a su vez, aumenta el volumen minuto cardiaco.

La importancia de determinar el gasto cardiaco como un elemento clave en el paciente con patolo-gía cardiovascular, en especial en los cuadros críticos, viene corroborada por el hecho de que ya a fi nales del siglo XIX se disponía de un método clínico para determinarlo. En concreto, en 1887, Fick describió el primer método para calcular el gasto cardiaco (GC), basándose en el contenido arterial de oxígeno (CaO2), el contenido de oxígeno en la sangre venosa mixta (CvO2) y el consumo de oxígeno (VO2) según la fórmu-la GC = VO2 / (CaO2 – CvO2). A pesar de tratarse de un método preciso, actualmente ha sido sustituido en la práctica clínica, debido a su invasividad, por otros más modernos y simplifi cados (García, 2011).

De forma ideal, el mejor método para la estimación del gasto cardiaco debería ser no invasivo, continuo, fi able, reproducible, cómodo tanto para el paciente como para el profesional, exacto y con los mínimos efectos secundarios. Sin embargo, hasta el momento, ninguna de las técnicas disponibles cumple todas es-

tas características, y la utilización de cada uno de los métodos depende fundamentalmente de su dispo-nibilidad y de los conocimientos o aptitudes del pro-fesional. Sea como fuere, las herramientas utilizadas más frecuentemente para calcular el gasto cardiaco incluyen: termodilución y litiodilución transpulmonar, métodos que calculan el volumen sistólico a partir del análisis de la morfología de la onda de presión arterial, y los menos invasivos, como los métodos que utilizan la técnica Doppler, o los que utilizan la biorreactancia torácica.

La técnica de obtención del gasto cardiaco me-diante litiodilución transpulmonar se fundamenta en que el litio no se metaboliza y, por consiguiente, la far-macocinética se concentra en la distribución y excre-ción. Además, los datos farmacocinéticos se ajustan a un sencillo modelo constituido por un compartimen-to central formado por el fl uido extracelular (plasma y fl uido intersticial) y dos compartimentos periféricos, en los que los volúmenes de distribución son, para un varón de 71 kg, de 16,4, 19,4 y 3,2 L, respectivamente.

Administrado por vía i.v., la concentración plasmá-tica arterial de litio se alcanza durante el primer paso por la circulación, para ir disminuyendo continuamente a partir de entonces, según se redistribuye y excreta el ión litio. La dosis óptima para la determinación del gas-to cardiaco es la dosis mínima que pueda alcanzar una concentración máxima de litio en sangre arterial en el intervalo de 0,2 mM a 0,8 mM, utilizando una dosis de 0,075 mmol (0,5 mL), 0,15 mmol (1 mL) o 0,3 mmol (2 mL) de Cloruro de Litio 0,15 mmol/mL Solución Inyec-table®. La concentración máxima, mucho menor que en el caso de los pacientes que reciben litio por vía oral con fi nes terapéuticos durante la fase maniaca del tras-torno bipolar (y, por tanto, sin efectos farmacológicos ni toxicológicos), se limita al compartimento intravascular, desde el que es distribuido a los tejidos y fi ltrado por los glomérulos renales. En defi nitiva, con una mínima inyección de cloruro de litio en cualquier vena se crea una concentración plasmática de este marcador que

NOTA

La litiodilución transpulmonar se valora mediante un sensor externo que recoge la señal en cualquier línea arterial. Mediante una bomba se impulsa la sangre a un � ujo � jo de 4 mL/min. La sangre con litio y sodio creará un voltaje determinado en el sensor, y mediante la ecuación de Nernst se relaciona el voltaje con la concentración, lo que permite la correcta creación de la curva concentración/tiempo. En ausencia de litio, el sodio es el mayor determinante del voltaje del sensor, por lo que, una vez se introduzca el dato de la concentración de sodio en plasma, la curva de concentración/tiempo dependerá sólo de la curva de litiodilución.


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será medida mediante un sensor selectivo colocado en cualquier línea arterial. La curva de dilución ofrece ex-celentes valores hemodinámicos.

Existen estudios favorables a la técnica de litio-dilución frente a la de termodilución con catéter de arteria pulmonar, con una excelente correlación en los pacientes críticos; además, es destacable que la técnica de inyección de litio se puede realizar desde cualquier vena, central o periférica (García-Rodríguez, 2002), aunque también presenta algunas limitaciones (pacientes bajo tratamiento con litio; posibles interfe-rencias con el uso de relajantes musculares o con deri-vaciones intracardiacas, etc.).

2.2.4. Prueba de esfuerzo miocárdico (estrés farmacológico)

El ejercicio físico implica una respuesta fi siológica in-tensiva (estrés metabólico) y, por ello, puede facilitar la detección de anomalías cardiovasculares ausentes o muy difíciles de detectar en reposo, así como de-terminar el perfi l global del funcionamiento cardiaco. El denominado test de esfuerzo es utilizado frecuen-temente para estudiar a pacientes con sospecha de cardiopatía coronaria y establecer un pronóstico.

El fundamento diagnóstico del test de esfuerzo consiste en que durante el ejercicio se produce un aumento de los requerimientos de oxígeno (O2) por parte del múscu lo esquelético y cardiaco. Este aumen-to de la demanda de oxígeno desencadena una serie de mecanismos para aumentar su disponibilidad, que llega a aumentar hasta 10 veces el valor basal.

Los factores que contribuyen al consumo de oxíge-no son la Fc, el gasto sistólico (Gs) y la diferencia entre las presiones parciales de oxígeno en la sangre arterial y la venosa (DavO2). Todos estos factores son agrupa-dos en la fórmula de Fick (VO2 = Fc × Gs × DavO2), que permite deducir que el aumento del aporte de oxíge-no se puede conseguir elevando el gasto cardiaco y la diferencia arteriovenosa de oxígeno. Cabe indicar, en este sentido, que el Gs aumenta con el ejercicio 5-6 veces, debido a un aumento en la Fc y el volumen de eyección o volumen sistólico.

El incremento del volumen sistólico durante el ejercicio se debe a que hay un aumento del volumen de llenado o diastólico, al tiempo que aumenta la con-tractilidad y el fl ujo coronario. La Fc y la presión arte-rial sistólica aumentan paulatinamente con el ejercicio hasta llegar al esfuerzo máximo, donde se estabilizan, mientras que la presión diastólica se mantiene o dis-minuye por vasodilatación periférica. La diferencia ar-teriovenosa de oxígeno (DavO2) aumenta con el ejerci-

cio por una redistribución del gasto cardiaco y por una mayor extracción tisular de oxígeno.

Con el ejercicio se incrementa el consumo de oxígeno hasta un límite, a partir del cual se mantie-ne constante a pesar de aumentar la carga de trabajo (consumo máximo de oxígeno o VO2 máximo). Esto constituye el índice que mide con mayor exactitud la capacidad funcional de un individuo.

Si hay isquemia miocárdica por obstrucción del fl ujo coronario no evidente en reposo, durante el ejercicio se hace manifi esta a través de la aparición de alteraciones electrocardiográfi cas, al producirse un aumento en la demanda de oxígeno y no así de la oferta, por existir obstrucción coronaria. El desequilibrio entre la oferta y la demanda de oxígeno produce hipoxia tisular, lo que lleva a una glucólisis anaeróbica con acumulación de ácido láctico y descenso del pH y acidosis metabólica. Esta acidosis produce una alteración en el transporte del calcio, lo que signifi ca, en un principio, una dismi-nución de la relajación ventricular (disfunción diastólica) y posteriormente una disminución de la contractilidad miocárdica (disfunción sistólica).

Todas estas alteraciones en el metabolismo tisular y en la contractilidad miocárdica ocurren en ausencia de síntomas. La alteración de la función ventricular pro-duce dilatación y aumento de la presión telediastólica del ven trículo izquierdo, lo que hace que disminuya el fl ujo sanguíneo al subendocardio, se manifi esten las alteraciones electrocardiográfi cas y posteriormente aparezca el dolor anginoso.

El test de esfuerzo está indicado en el diagnóstico de enfermedad coronaria, particularmente en pacien-tes con una probabilidad intermedia de tener cardio-patía coronaria; también se usa para la estratifi cación del riesgo en pacientes con enfermedad coronaria pro-bable o conocida. Tras un infarto agudo de miocardio, se emplea para evaluación pronóstica, prescripción de actividad física o incorporación a programas de rehabi-litación cardiaca y evaluación de terapia médica. Igual-mente, se emplea tras una revascularización miocárdica (angioplastia coronaria o cirugía de bypass coronario): si reaparecen síntomas sugerentes de isquemia y para prescripción de actividad física o incorporación a un programa de rehabilitación cardiaca.

Las pruebas de esfuerzo más comunes son las realizadas en cicloergómetro y, más frecuentemen-te, en cinta sin fi n (treadmill), que consiste en hacer caminar al paciente sobre una cinta rodante que au-menta en velocidad y pendiente según el protocolo utilizado, procediendo al mismo tiempo a un registro electrocardiográfi co.

Sin embargo, no todos los pacientes son capaces de alcanzar un esfuerzo físico sufi ciente para un regis-


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tro adecuado de la respuesta o, incluso, puede ocurrir que tal esfuerzo esté contraindicado por diferentes circunstancias (infarto muy reciente, etc.). Por ello, es cada vez más frecuente recurrir a las pruebas de es-trés farmacológico en combinación con los estudios de perfusión miocárdica (EPM) con radioisótopos, que no sólo constituyen una excelente alternativa diagnós-tica, sino que han contribuido al crecimiento sustan-cial de la cardiología nuclear (Beretta, 2009). En este sentido, los radiofármacos actualmente utilizados en esta indicación son el cloruro de talio (201Tl), el tecne-cio (99mTc)-tetrofosmina y el tecnecio (99mTc)-sestamibi (particularmente los dos complejos de tecnecio (99mTc) porque el talio (201Tl) se asocia con una mayor tasa de falsos positivos).

El estrés farmacológico puede ser dividido en dos categorías según el mecanismo de acción del agente utilizado para provocar el estrés farmacológico: agen-tes vasodilatadores coronarios (dipiridamol, adenosi-na y otros agonistas específi cos de los receptores A2A de adenosina, como el regadenosón) y agentes ino-trópicos de tipo catecolamina (dobutamina).

Los vasodilatadores actúan directa o indirectamen-te sobre las arterias coronarias incrementando el fl ujo sanguíneo; en presencia de estenosis vascular signi-fi cativa, generan una heterogeneidad de perfusión miocárdica que puede ser registrada en imágenes que usan radioisótopos. Por su parte, los derivados cate-colaminérgicos, como la dobutamina, son agentes inotrópicos y cronotrópicos positivos que aumentan el trabajo cardiaco, pudiendo provocar isquemia mio-cárdica o simplemente una redistribución de fl ujo al igual que con los agentes vasodilatadores. En defi ni-tiva, unos y otros, al igual que el ejercicio físico, están destinados a poner de manifi esto una perfusión mio-cárdica heterogénea como expresión de enfermedad coronaria hemodinámicamente signifi cativa.

Por otro lado, las pruebas farmacológicas se han convertido en una herramienta indispensable tanto para los EPM como para la ecocardiografía, permi-tiendo ampliar el espectro de pacientes estudiados al incluir ancianos y sujetos portadores de comorbilidad que no pueden realizar un ejercicio físico adecuado, o pacientes en los cuales no se considera conveniente el abandono de la medicación betabloqueante u otra que condicione el trabajo cardiaco.

El agente vasodilatador ideal para una prueba de estrés farmacológico debería provocar una dilata-ción selectiva de las arterias coronarias con mínimos efectos sistémicos, no debe provocar bloqueo auricu-loventricular (AV) ni broncoespasmo, con escasos cambios sobre la Fc y presión arterial, rápido inicio y corto tiempo de acción, pero debe mantener una hi-

peremia coronaria lo sufi cientemente prolongada du-rante la fase de captación del radiofármaco, en torno a 1-2 minutos. Es necesario que el fármaco aumente el fl ujo coronario 2-3 veces por encima del nivel basal. Su administración debe ser simple, en dosis única y preferentemente sin requerir bomba de infusión.

Los fármacos vasodilatadores provocan un mínimo o nulo aumento del consumo de oxígeno por el mio-cardio, pero alteran el equilibrio de la perfusión entre los territorios arteriales normales y alterados, que pre-sentan diferente capacidad de dilatación. La adenosi-na y sus análogos ejercen una acción directa sobre el múscu lo liso vascular al unirse a receptores específi cos, mientras que el dipiridamol inhibe su recaptación celu-lar, permitiendo una mayor concentración extracelular de la molécula y, por tanto, ejerce una acción indirecta.

Los vasodilatadores pueden incrementar el fl ujo coronario de tres a cinco veces respecto a los niveles basales en las zonas con arterias coronarias normales.

La adenosina endógena es normalmente produci-da en el múscu lo liso vascular del miocardio y en las células endoteliales, estando presente en el espacio extracelular, donde se une a los receptores ubicados en la membrana celular del múscu lo liso. La adeno-sina también es producida por la desfosforilación ex-tracelular del ATP y del ADP, producidos por neuro-nas, plaquetas, mastocitos y otros tipos de células. La adenosina puede reingresar a las células endoteliales, al múscu lo liso o a los eritrocitos, donde es fosforila-da por la adenosina cinasa a AMP, o inactivada por desaminación, o bien incorporada a otras moléculas. La adenosina tiene una semivida de eliminación muy breve, aproximadamente de 2 a 10 segundos, con un inicio de acción a los pocos segundos de su aplicación y alcanzando la máxima vasodilatación a los 2 minutos. De este modo, al cesar la infusión de adenosina se re-vierten rápidamente sus efectos farmacológicos.

La adenosina exógena administrada por vía i.v. (Adenoscan®) produce un ligero aumento de la Fc y una caída de la presión arterial de magnitud variable, tanto sistólica como diastólica, usualmente no mayor de 20 mmHg. Cuando la adenosina extracelular se une a uno de sus receptores de membrana, produce vaso-dilatación coronaria por activación de la adenilciclasa que provoca la apertura de los canales de potasio en el múscu lo liso vascular, hiperpolarizando la célula e inhibiendo el potencial de los canales de calcio, libe-rando el calcio intracelular y produciendo relajación.

La adenosina produce un ligero aumento de la Fc y una caída de la presión arterial de magnitud variable, tanto sistólica como diastólica, usualmente no mayor de 20 mmHg. La adenosina se administra sin diluir en forma de infusión continua mediante una bomba de


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perfusión a una tasa de 140 µg/kg/min en un lapso de 6 minutos, aunque un periodo más corto de 4 minu-tos ha sido igualmente efectivo para el diagnóstico de enfermedad coronaria. Requiere de ayuno previo de 4 a 6 horas, pero a ello se suma la restricción de alimen-tos, bebidas y medicamentos que contengan cafeína o xantinas 12 horas antes del estudio. Se recomienda separar los puntos de administración i.v. de la adeno-sina y del radionúclido para evitar un efecto "bolus" de la adenosina. Después de 3 minutos de perfusión de la adenosina, se inyecta el radionúclido para dar tiempo sufi ciente a que se produzca el pico de fl ujo de sangre coronaria. Debe ajustarse la velocidad de per-fusión de la adenosina según el peso corporal (dosis total de 0,84 mg/kg): desde 2,1 mL/min para personas de menos de 49 kg hasta 4,7 mL/min en aquéllas de más de 100 kg.

Las reacciones adversas son menores y ocurren en aproximadamente el 80% de los pacientes. Las más frecuentes son el enrojecimiento facial (35-40%), dolor torácico (25-30%), disnea (20%), mareos (7%), náuseas (5%) e hipotensión sintomática (5%). El dolor torácico es inespecífi co y no necesariamente indica isquemia miocárdica. El bloqueo AV ocurre en alrededor del 7-8% de los casos, aunque el de 2.º grado es sólo del 4%, y el bloqueo completo es menor del 1%. La mayo-ría de los casos (> 95%) de bloqueos AV no necesitan la interrupción de la administración de adenosina. El descenso del segmento ST ≥ 1 mm ocurre en el 5-7% de los casos y debe ser considerado un signo especí-fi co de isquemia miocárdica. La ocurrencia de infarto agudo de miocardio no fatal es extremadamente rara y se ha reportado una incidencia de menos de 1/1.000 casos. Debido a la vida media extremadamente cor-ta de la adenosina (< 10 segundos), los efectos co-laterales se resuelven en pocos segundos al cesar la infusión y muy rara vez se requiere la administración de aminofi lina como antídoto.

En la actualidad se han identifi cado cuatro subtipos de receptores para la adenosina: A1, A2A, A2B y A3, cuya esti-mulación tiene una amplia variedad de efectos sobre la con-ducción eléctrica, la vasodilatación y la broncoconstricción. Las anormalidades en la conducción AV

y posiblemente la generación de dolor precordial pue-dan ser debidos a la activación de los receptores A1. Los receptores A2A están relacionados con la resistencia de los vasos coronarios al mediar una respuesta vasodilata-dora a la adenosina, mientras que la estimulación de los receptores A2B provoca relajación de la conductancia de los vasos. Además, los receptores A2B causan vasodila-tación periférica, broncoconstricción y desgranulación de los mastocitos. La activación de los receptores A3 puede jugar algún papel en el mecanismo de preacon-dicionamiento contra el daño miocárdico provocado por isquemia, y también estimula la desgranulación mastocitaria. La administración exógena de adenosina por vía endovenosa ejerce su efecto directamente so-bre el múscu lo liso vascular, mientras que las xantinas (teofi lina, cafeína, etc.) ejercen una acción competitiva a nivel de dichos receptores de adenosina, llegando a bloquear los efectos de ésta si ha sido administrada previamente, o bien a desplazarla de los receptores ac-tuando como un verdadero antídoto.

El regadenosón (Rapiscan®) (Figura 7) es un análo-go de la adenosina, indicado como agente de la prue-ba de esfuerzo farmacológica para realizar estudios de imagen de perfusión miocárdica con radionúclidos en pacientes adultos que no pueden someterse a una adecuada prueba de esfuerzo con ejercicio. Se trata de un agonista selectivo y de baja afi nidad de los re-ceptores A2A de la adenosina (lo que explica su breve acción vasodilatadora, al ser fácilmente desplazado de dichos receptores); su acción sobre los receptores situados en las membranas de las células musculares lisas de las paredes vasculares de las arterias corona-rias da lugar a una vasodilatación momentánea, con el consiguiente incremento, también momentáneo, del fl ujo sanguíneo coronario en el miocardio.

Tras su administración en bolo i.v., provoca un rá-pido aumento del fl ujo sanguíneo coronario, que es

N

N

NH2

N

N

OHO

OH

OH

N

N

NH2

N

N

OHO

OH

OH

NN

NHO

CH3

Adenosina Regadenosón

Figura 7. Estructura química de la adenosina y su análogo el regadenosón.


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especialmente marcado sobre las arterias coronarias normales (patentes o de alta conductancia sanguínea) frente a las arterias estenóticas (con fl ujo sanguíneo reducido). Dicho aumento es máximo a los 30 segun-dos, normalizándose al cabo de menos de 10 minutos. Dado este efecto selectivo del regadenosón sobre las arterias coronarias sanas y puesto que la captación por el miocardio del radioisótopo utilizado en la téc-nica de visualización por imagen es proporcional al fl ujo sanguíneo coronario, dicha captación es propor-cionalmente mayor por parte del miocardio irrigado por las coronarias no estenóticas (sanas), marcando la diferencia con las zonas irrigadas por las coronarias estenóticas. Asimismo, muestra un efecto preferen-te sobre los lechos vasculares coronarios frente a los periféricos (extremidades, cerebro, pulmones, etc.). El regadenosón produce una leve reducción de la pre-sión arterial, tanto sistólica como diastólica (en torno a 3-4 mmHg), aunque algunos pacientes pueden expe-rimentar incrementos signifi cativos, aunque pasajeros.

Su afi nidad hacia otros receptores de la adenosina (A1, A2B y A3) es mucho menor aún que para los A2A (10 veces en el caso del A1) o, incluso, nula (A2B y A3). En este sentido, el regadenosón es unas 200 veces más activo potenciando la conductancia (efecto vasodila-tador) coronaria –que está mediada por los receptores A2A– que enlenteciendo la conducción del nódulo AV, efecto mediado por la activación de los receptores A1.

Cuando el regadenosón se une a los receptores A2A de la membrana de las células del múscu lo liso vascular coronario, produce vasodilatación por activa-ción de la adenilciclasa, que provoca la apertura de los canales de potasio en la membrana, hiperpolarizando la célula e inhibiendo el potencial de los canales de calcio, lo que induce la liberación del calcio intrace-lular y produce la relajación de la célula muscular lisa. La aminofi lina (y la teofi lina) revierten los efectos del regadenosón, desplazando a éste de los receptores A2A. La cafeína también parece competir, aunque los efectos son mucho menos marcados; en este sentido, una dosis de 200 mg de cafeína reduce menos del 20% de la reserva del fl ujo coronario en pacientes a los que se ha administrado regadenosón.

La dosis recomendada de regadenosón es una in-yección única de 400 μg en forma de bolo durante un lapso menor de 10 segundos en una vena periférica, y no es necesario realizar un ajuste de la dosis en fun-ción del peso corporal.

Los datos procedentes de los estudios clínicos controlados con adenosina muestran niveles de con-cordancia similares entre adenosina y regadenosón vs. adenosina y adenosina; es decir, si los datos obtenidos en pacientes tratados con regadenosón concuerdan

con los obtenidos previamente con adenosina tan fre-cuentemente como lo hace ésta consigo misma, parece razonable concluir que el regadenosón no es inferior a la adenosina en esta indicación. El perfi l toxicológico del regadenosón es similar a los reportados con adeno-sina o dipiridamol, con frecuentes, aunque casi siempre leves, eventos adversos, especialmente cefalea (25% vs. 16% con adenosina) y disnea (27% vs. 25%); otros son rubefacción, mareos, cambios electrocardiográfi cos con modifi cación de los segmentos ST y QT (leves y de escasa relevancia clínica), molestias abdominales y do-lor torácico. Sin embargo, la tasa de eventos adversos graves relacionadas con el tratamiento fue doble con la adenosina (4%) que con el regadenosón (2%), si bien las cefaleas son más comunes con el regadenosón (Iskan-drian, 2007; Mahmarian, 2009).

Desde el punto de vista farmacológico, la principal ventaja del regadenosón vs. la adenosina es la prác-tica ausencia de bradicardia –de hecho, se produce taquicardia moderada y efímera en la mayoría de los sujetos– y de bloqueo AV. En pacientes con bloqueo de rama izquierda, el regadenosón aumenta una media de 25,4 latidos/min vs. 15,3 con adenosina (p = 0,0083), pero esta diferencia no es signifi cativa (11,8 vs. 8,1; p = 0,1262) en aquéllos con marcapasos. En cualquier caso, no parece que estos efectos afecten a los defectos de perfusión miocárdica registrados (Thomas, 2013).

Hay estudios realizados con resonancia magné-tica cardiovascular (CMR) en los que el regadenosón ha demostrado aportar un alto nivel de confi anza en el pronóstico de personas con perfusión miocárdica normal, con valores predictivos negativos de hasta un 99% (Freed, 2013). Asimismo, la combinación de la prueba de estrés farmacológico con regadenosón asociada a la utilización de niveles submáximos de ejercicio físico es bien tolerada, incluso en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Brinkert, 2014).

La selectividad del regadenosón sobre los recep-tores A2A de la adenosina, frente a la ausencia de dicha selectividad en la adenosina y el dipiridamol (indirec-tamente, inhibiendo la recaptación de la adenosina) hacia el resto de receptores adenosinérgicos, permite un efecto vasodilatador coronario más “limpio”, al no afectar signifi cativamente a estos últimos y, en conse-cuencia, no producir efectos clínicamente menos rele-vantes sobre el propio corazón o sobre los mastocitos. No obstante, no parece que estas diferencias tengan gran relevancia en términos prácticos. Por el contra-rio, es mucho más conveniente la administración de un único bolo i.v. de una dosis fi ja de 400 µg de re-gadenosón sin necesidad de ajuste posológico, frente a la infusión i.v. a velocidad controlada y con ajuste


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dependiente del peso que requieren la adenosina y el dipiridamol (Cuéllar, 2014).

Por su parte, el dipiridamol (Persantin®) actúa in-hibiendo la recaptación celular de adenosina endó-gena, incrementando así la disponibilidad extracelu-lar de ésta para unirse a los receptores y, por tanto, indirectamente produciendo relajación del múscu lo liso vascu lar. El dipiridamol provoca cambios hemodi-námicos similares a los observados con la adenosina, aunque algo menos intensos. Produce un modesto in-cremento de la Fc y un descenso de leve a moderado de la presión arterial tanto diastólica como sistólica, en general no mayor de 20 mmHg.

La dosis por vía endovenosa, para utilizar en la gam-magrafía cardiaca por talio, debe ajustarse al peso cor-poral del paciente. La recomendada es de 0,142 mg/kg/minuto (con una dosis total de 0,57 mg/kg, infun-didos durante 4 minutos). El dipiridamol i.v. produce la máxima vasodilatación coronaria 5 minutos después de su administración y sus efectos persisten durante 10 a 30 minutos. Una inyección de aminofi lina, antagonista competitivo no selectivo de la adenosina endógena, revertirá rápidamente los efectos del dipiridamol.

El 50% de los pacientes desarrollan efectos colate-rales (rubefacción, dolor torácico, cefalea, disnea o hi-potensión marcada). La frecuencia de presentación de estos efectos es mucho menor que con la adenosina, pero persisten más tiempo (15-25 minutos), debido a la semivida de eliminación más prolongada. Frecuen-temente se requiere la administración de aminofi lina (125-250 mg i.v.) para revertir estos efectos, pero la in-cidencia de bloqueo AV con dipiridamol es menor que la observada con la adenosina (2%).

Los vasodilatadores mencionados son excelentes herramientas clínicas para la investigación de pacien-tes con cardiopatía isquémica, aunque se acompa-ñan de una relativamente alta incidencia de efectos adversos, pues casi el 80% de los pacientes describe algún tipo de sintomatología. Sin embargo, el ries-go de efectos adversos graves es muy bajo (< 0,1%), comparable a lo reportado para la ergometría en una población similar. La efi cacia diagnóstica de los EPM realizados con estos vasodilatadores es elevada y tienen la ventaja de permitir identifi car áreas de po-tencial isquemia de forma simple, así como de pro-porcionar una estimación semicuantitativa de la grave-dad y extensión de las regiones hipoperfundidas del miocardio. Asimismo, su uso se ha extendido para la estratifi cación de riesgo en pacientes con enfermedad coronaria conocida o sospechada, después del infarto de miocardio y para la evaluación previa de cirugía no cardiaca en pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular. Los EPM con fármacos vasodilatadores

son especialmente útiles en pacientes con infarto de miocardio, ya que pueden ser realizados con seguri-dad a las 24-48 horas después del evento agudo.

Sin embargo, aunque la adenosina y el dipirida-mol han sido tradicionalmente los fármacos preferidos para realizar EPM bajo estrés farmacológico, en aque-llos pacientes con contraindicación a los anteriores por broncoconstricción (por ejemplo, asma o EPOC) o hipotensión (< 90 mmHg de máxima) puede emplear-se la dobutamina (EFG), un agonista de los receptores β1-adrenérgicos que incrementa la demanda de oxíge-no del miocardio por efecto cronotrópico e inotrópi-co positivo; también incrementa el fl ujo sanguíneo en los vasos coronarios normales y reduce la presión de perfusión distal en la arteria coronaria estenótica. En general, los parámetros de sensibilidad, especifi cidad y precisión con dobutamina son similares para los EPM realizados con dipiridamol y adenosina.

Se administra en forma continua por vía i.v. utilizan-do bomba de infusión, ya que tiene una semivida corta (aproximadamente de 2 minutos). La dosis inicial debe ser incrementada progresivamente cada 3 minutos hasta llegar a una dosis máxima de 40-50 µg/kg/min. Suele administrarse atropina (0,5-1 mg) para aumentar la respuesta cronotrópica si no se alcanza la Fc óptima para el diagnóstico a la dosis máxima de dobutamina. Los efectos colaterales ocurren en el 75% de los pa-cientes. Los más comunes son palpitaciones y dolor torácico (30%), cefalea, disnea y rubefacción (15%), y arritmias supraventriculares o ventriculares (8-10%). El descenso del segmento ST ocurre aproximadamente en la tercera parte de los pacientes. Los efectos co-laterales graves pueden requerir la administración i.v. de un fármaco betabloqueante de acción corta (por ejemplo, esmolol o atenolol). Paradójicamente, algu-nos pacientes pueden presentar una respuesta hipo-tensora a la dobutamina, probablemente vinculada a un agonismo adrenérgico β2. Este tipo de respuesta hipotensora por acción farmacológica directa se ob-serva a bajas dosis, ya que a dosis más elevadas puede ser un signo indirecto de disfunción sistólica secunda-ria a isquemia miocárdica.

2.3. Diagnóstico funcional de trastornos hormonales

2.3.1. Pruebas funcionales hipofi sarias

La hipófi sis es una glándula del tamaño de un guisante con un diámetro aproximado de 1,3 cm, localizada en la silla turca del hueso esfenoidal y, por lo tanto, protegida en toda su superfi cie salvo por la cara superior, por la


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que se conecta con el hipotálamo a través de una es-tructura denominada infundibulum o tallo hipotálamo-hipofi sario. Por consiguiente, está estrechamente rela-cionada con el hipotálamo, principal centro integrador común de control de la función de los órganos endocri-nos, mediante vías neuronales y hormonales. De hecho, infl uido por impulsos recibidos del sistema nervioso central (SNC), controla y modula el funcionamiento de la hipófi sis, merced a su íntima relación tanto anatómi-ca como funcional. A su vez, las hormonas hipofi sarias modulan los centros hipotalámicos mediante un retro-control o feedback corto. La integración de ambos es tal que al conjunto se lo denomina sistema hipotálamo-hipofi sario (Figura 8) (Tresguerres, 2008).

La hipófi sis tiene dos partes anatómica y funcio-nalmente distintas. La anterior o adenohipófi sis, y la posterior o neurohipófi sis. La adenohipófi sis supone el 75% del peso total, y sus células son de tipo epite-lial glandular y secretan varias hormonas; por parte, la neurohipófi sis contiene axones y terminales axóni-cas de cerca de 5.000 neuronas, cuyos cuerpos neu-ronales se encuentran en los núcleos paraventricular

y supraóptico del hipotálamo. Es en realidad en los cuerpos neuronales situados en el hipotálamo donde se generan las hormonas de la hipófi sis posterior (oxi-tocina y ADH), de forma que ésta actúa como un mero reservorio de hormonas. Los axones atraviesan el tallo hipotálamo-hipofi sario, generando una conexión di-recta entre el hipotálamo y la neurohipófi sis. Además de los axones antes mencionados, existen también al-gunas escasas células de sostén denominadas pituici-tos. Existe una tercera región hipofi saria denominada lóbulo intermedio, que se atrofi a durante el desarrollo fetal y es muy pequeña en los adultos, inmigrando sus células a la adenohipófi sis.

Durante mucho tiempo, la hipófi sis ha sido deno-minada la “glándula directora del concierto endocri-no”, pues sus hormonas controlan a la “mayoría” de las otras glándulas endocrinas y a otros órganos. En realidad, dicho título debería ser atribuido al hipotá-lamo, pues es éste el que controla las dos partes de la hipófi sis; de hecho, existen hormonas de la hipó-fi sis anterior que están bajo el control de hormonas estimuladoras hipotalámicas, y otras que están bajo el

Aumenta la longitudde los huesos largos.

Hiperglucemia, lipolisisy ↑ de la síntesis proteica

Estimula laproducciónde leche

Contraccionesuterinas y eyección

de leche

Síntesis y secreción deesteroides por la corteza

suprarrenal.Hiperglucemia, lipolisis

y ↑ de la degradación proteica

Retención de agua por el riñón

T3 y T4 responsables

del control metabólico

HIPÓFISIS ANTERIOR(ADENOHIPÓFISIS) Eje somatotropo

Eje hipotálamo-hipó�sis-tiroidesEje hipotálamo-hipó�so-suprarrenal

Eje hipotálamo-hipó�so-gonadal

Eje hipotálamo-hipo�sarioHIPOTÁLAMO

HIPÓFISIS POSTERIOR(NEUROHIPÓFISIS)

ADH

FSH

ACTH

PRL

LH

Oxito

cina

TSH

GH

CRH

DA

GnRH

GHRHTRH

Somatostatina

Estradiol

Espermatogénesis

Testosterona

Progesterona

Figura 8. Esquema de los ejes endocrinos. Principales hormonas hipotalámicas (verde) e hipo� sarias (azul) y su función. ACTH: hormona adrenocorticotropa; ADH: hormona antidiurética o vasopresina; CRH: hormona liberadora de corticotropina; DA: dopamina; FSH: hormona foliculoestimulante; GH: hormona de crecimiento o somatotropina; GHRH: hormona liberadora de la hormona de crecimiento; GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas; LH: hormona luteinizante; PRL: prolactina; TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH: tirotropina u hormona estimulante del tiroides.


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control de hormonas fundamentalmente inhibidoras, como es el caso de la prolactina (PRL). Existe fi nalmen-te un tercer tipo de hormonas que están sometidas a un control doble por parte de las hormonas estimulan-tes e inhibidoras, cuyo ejemplo fundamental es preci-samente la hormona de crecimiento (GH).

La adenohipófi sis secreta seis hormonas peptídi-cas importantes, que se clasifi can, según su estructura, en tres grupos:

a) Hormonas somatotrópicas: GH y PRLb) Hormonas glucoproteicas: tirotropina (TSH,

thyroid stimulant hormone), hormona luteinizante (LH) y hormona folicu loestimulante (FSH)

c) Hormonas derivadas de la proopiomelanocorti-na (POMC), cuyo principal exponente es la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH).

Por su parte, las principales hormonas hipotalámi-cas estimulantes de la adenohipófi sis son la hormona liberadora de la GH (somatorelina, somatoliberina o GHRH), la hormona liberadora de las gonadotropinas (gonadorelina o GnRH; también es conocida como hormona liberadora de LH, LHRH), la hormona libe-radora de TSH (tirorelina o TRH [thyrotropin release hormone]) y la hormona liberadora de corticotropina (corticorelina, corticoliberina o CRH). Por su parte, las hormonas hipotalámicas inhibidoras incluyen la soma-tostatina, que inhibe la liberación de GH, y la dopami-na, que inhibe la secreción de PRL.

2.3.1.1. Eje somatotropo

La GH, somatotropina o somatropina (growth hormo-ne) es secretada por las células somatotropas de la adenohipófi sis. La secreción es abundante en los ni-ños, alcanza un máximo durante la adolescencia y dis-minuye en la edad adulta. La GH se encuentra regula-da por dos hormonas hipotalámicas, una estimulante, la GHRH o somatorelina, y una inhibidora, la soma-tostatina. Como resultado de la interacción de ambas hormonas, la secreción de la GH es una secreción de tipo pulsátil, con un pico cada 3 horas aproximada-mente y con mucha mayor secreción durante la noche.

La GH se une a receptores específi cos situados en la membrana celular, lo que da lugar a la activación y fosforilación de diversas proteínas citoplasmáticas que estimulan la transcripción genética y otras vías de la cascada intracelular. Algunos efectos de la GH se deben a su acción directa sobre los tejidos correspon-dientes, pero otros (efectos anabólicos, estímulo del crecimiento) están mediados por las somatomedinas, polipéptidos que se producen en el hígado y otros te-jidos en respuesta a la GH, con efectos semejantes a los de la insulina, por lo que se denominan también

factores de crecimiento de tipo insulina (IGF). El más importante de ellos es la somatomedina C (IGF-I). Los pigmeos, así como los raros enanismos de tipo Laron, no producen IGF-I, por lo que tienen baja estatura a pesar de presentar unos niveles normales de GH.

La GH estimula el crecimiento del esqueleto y de casi todos los tejidos por medio de la IGF-I, aumen-tando tanto el número como el tamaño de las células. Incrementa la longitud de los huesos largos al actuar sobre los cartílagos de conjunción situados entre las epífi sis y la diáfi sis; además, la GH convierte los con-drocitos en células osteogénicas y estimula la activi-dad de los osteoblastos, con depósito de hueso nue-vo. Este proceso se mantiene mientras los cartílagos siguen “abiertos” y termina cuando se osifi can, algo después de la pubertad.

La GH ejerce asimismo importantes efectos metabó-licos. Estimula la síntesis proteica en casi todos los te-jidos; aumenta el transporte de aminoácidos al interior celular, así como la transcripción del ADN y la traducción del ARN a proteínas; además, inhibe la degradación proteica, lo que se traduce en un balance nitrogenado positivo, con disminución de los niveles plasmáticos de aminoácidos y de la excreción urinaria de urea. También provoca un balance positivo de fósforo, calcio, potasio y magnesio. En cuanto al metabolismo de los hidratos de carbono, la administración de GH produce una caída inicial y transitoria de la glucemia; sin embargo, su pre-sencia prolongada y a dosis elevadas induce resistencia a la insulina, con lo que disminuye la captación y utiliza-ción de glucosa por los tejidos y aumenta la producción hepática de glucosa; ello no suele provocar hipergluce-mia, porque el páncreas segrega más insulina, lo que lo compensa; sin embargo, el exceso crónico de GH puede provocar un agotamiento del páncreas y dar lugar a una diabetes permanente.

Por último, la GH ejerce un efecto lipolítico, favo-reciendo la utilización de los lípidos como fuente de energía, en lugar de los hidratos de carbono o las pro-teínas; induce la liberación de ácidos grasos del teji-do adiposo, con lo que aumenta su concentración en plasma y su oxidación en todos los tejidos. Estos efec-tos antilipogénicos y lipolíticos son más pronunciados en los depósitos grasos intraabdominales, lo que hace de ella una hormona que impide este tipo de acumu-lación de grasa. La GH induce la rotura de triglicéri-dos en glicerol y ácidos grasos libres, que sirven de sustratos para la gluconeogénesis. También estimula la oxidación de ácidos grasos en lugar de hidratos de carbono o proteínas, efecto que es más importante en periodos de ayuno. Todos estos efectos permiten una mayor disponibilidad energética necesaria para la sín-tesis proteica y el crecimiento.


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No sólo la GH participa activamente en el control metabólico, sino que también el metabolismo es ca-paz de actuar sobre la secreción de GH. Por ejemplo, la elevación de la glucemia determina una inhibición de la secreción de GH, mientras que la disminución de la glucemia, sobre todo a nivel de las células ner-viosas, provoca un incremento en su secreción. Igual-mente, la modifi cación de los niveles de ácidos grasos libres tiene también un efecto importante sobre la se-creción de GH, en la misma forma y manera que en el caso de la glucemia. Por su parte, aunque no todos los aminoácidos son capaces de modular la secreción de GH, hay algunos, como la arginina o la ornitina, que son potentes estimuladores. La arginina actúa como sustrato para la producción de óxido nítrico (NO) me-diante la acción de la NO sintasa. El NO parece actuar estimulando la secreción de GH.

La GH juega un papel importante en numerosos órganos y sistemas, ejerciendo efectos que superan la antigua creencia de su exclusivo rol como inductora del crecimiento somático. En concreto, ejerce efectos importantes sobre el sistema inmunitario, la hemato-poyesis, el SNC, el corazón y el sistema vascular. El eje somatotropo (GHRH → GH → IGF-I) parece ejer-cer efectos trófi cos sobre el timo y sobre los ganglios linfáticos. Además, se sabe que el IGF-I regula la di-ferenciación, proliferación y función de los linfocitos, así como el tamaño de los órganos linfoides. Sobre las células hematopoyéticas, la GH ejerce acciones mitogénicas, actuando como un factor de crecimiento y diferenciación. Además, ejerce efectos importantes sobre el SNC. Hay receptores para la GH en neuro-nas y hay producción cerebral de IGF-I en respuesta a la GH; tanto la GH como el IGF-I son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. Se ha descrito la presencia de IGF-I, sus proteínas transportadoras y su receptor en el cerebro y el cerebelo, y se ha su-gerido que intervendría en la maduración neuronal y en la proliferación de las células de la glía. En adultos con défi cit de GH, la administración de esta hormona aumenta la capacidad psicológica, y se han descrito también efectos benefi ciosos sobre la memoria, la concentración, la alerta mental, la motivación y la ca-pacidad de trabajo.

2.3.1.1.1. Défi cit de hormona de crecimiento

Las causas de défi cit de GH son variadas. Lo más común es que se deba a lesiones que afecten al hi-potálamo o a la hipófi sis, como lesiones compresi-vas (tumores, granulomas, aneurismas), alteraciones vasculares (infartos, trombosis de senos cavernosos), traumatismos, problemas obstétricos, enfermedades

infl amatorias infecciosas (sífi lis, meningitis) o autoin-munes (hipofi sitis), iatrogenia (cirugía, radioterapia), etc. También puede tener causas congénitas (ausencia congénita de hipófi sis, défi cit aislado de GH, insensi-bilidad a la GH o síndrome de Laron, etc.). Tal y como ocurre en el exceso de secreción, también el défi cit se expresa de distinta forma según afecte a niños o a adultos. El défi cit de GH tiene su mayor expresión física en el niño, provocando una disminución de la velocidad de crecimiento. Estos niños presentan una tasa de crecimiento por debajo de 3 cm/año y una ta-lla baja armónica sin desproporción esquelética.

La disminución o ausencia total de GH en la infan-cia determina un marcado retraso estatural que llega a ser un verdadero enanismo. Los pacientes son peque-ños, pero armónicos y bien proporcionados. La admi-nistración de GH biosintética es capaz de revertir la situación, y se puede llegar a conseguir un crecimien-to normal o casi normal siempre que se haga dentro del tiempo en el que los cartílagos de crecimiento de los huesos largos sigan abiertos y durante un tiempo sufi ciente.

El défi cit de GH del adulto se asocia a cambios en la composición corporal (aumento de la adiposidad central), dislipemia (aumento de las lipoproteínas de baja densidad [LDL], especialmente las LDL pequeñas densas, con cifras normales o reducidas de lipopro-teínas de alta densidad [HDL]), reducción de la acti-vidad fi brinolítica del plasma, resistencia a la insulina, aumento de la rigidez arterial, etc.; alteraciones que constituyen factores de riesgo cardiovascular. De he-cho, estos pacientes presentan un mayor riesgo de pa-tología y mortalidad cardiovasculares prematuras, y se ha sugerido que los individuos con bajos niveles circu-lantes de IGF-I presentan un mayor riesgo de presen-tar cardiopatía isquémica. Los pacientes con síndrome de defi ciencia de GH del adulto (SDGHA) muestran una disminución de la contractilidad cardiaca. En pa-cientes con défi cit de GH, el tratamiento sustitutivo con dicha hormona es capaz de mejorar la función cardiaca, aumentando la masa muscular del ven trículo izquierdo y la contractilidad miocárdica. Asimismo, los pacientes con défi cit de GH presentan disfunción endotelial y también alteraciones estructurales de sus arterias, como un engrosamiento de la íntima-media de las carótidas y una disminución de la distensibili-dad arterial. En estos pacientes con SDGHA, el trata-miento sustitutivo con GH mejora los perfi les lipídicos y los parámetros fi brinolíticos, reduce la rigidez arte-rial, disminuye las resistencias periféricas, restaura la función endotelial y, paralelamente, disminuye el es-trés oxidativo, fenómeno este íntimamente ligado a la disfunción endotelial. Asimismo, es capaz de revertir


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lesiones vasculares estructurales incipientes, previas a la instauración de enfermedad aterosclerótica franca, como el engrosamiento de la íntima. De ahí que ac-tualmente se acepte la necesidad de realizar una tera-pia sustitutiva en estos pacientes.

La prueba de estimulación de la GH mide el nivel de GH en la sangre de un niño o de un adulto tras recibir arginina y GHRH, determinando la capacidad de la hipófi sis para segregar GH. La GHRH Ferring® es una forma sintética de la hormona liberadora de GH (GHRH) humana. Ha sido autorizada en España para determinar la función somatotrópica de la hipófi sis anterior en casos de sospecha de defi ciencia de GH. Tal indicación corresponde a su capacidad para in-crementar los niveles de GH de forma signifi cativa en niños y adultos con una defi ciencia congénita o adqui-rida de ésta debida a una disfunción hipotalámica que conduce a una insufi ciente secreción endógena abso-luta o funcional de GHRH, de forma diferencial a la incapacidad de la hipófi sis para producir y segregar la GH. Tras la administración i.v., los niveles séricos máxi-mos de GHRH se alcanzan en 5 minutos, retornando a los valores basales en 30-40 minutos. La semivida de aclaramiento sérico es de 7,6 (± 1,7) minutos.

La determinación se realiza en ayunas, haciéndose una primera extracción antes de recibir ningún medi-camento, para determinar los niveles basales de GH. Luego, el paciente recibe una infusión i.v. de arginina (en torno a 30 minutos después), tras la que se adminis-tra la GHRH también por vía i.v., procediéndose a ex-traer varias muestras de sangre (cuatro, generalmente) cada 30 minutos. En ocasiones, se utilizan la arginina o la GHRH de forma independiente. El rango normal para los niveles de GH es de 1-9 ng/mL en los varones y de 1-16 ng/mL en las mujeres, considerándose como un pico sanguíneo normal al menos 10 ng/mL. Un valor normal descarta una defi ciencia en la GH humana. Si este examen no eleva los niveles de la GH, existe una disminución en la cantidad de la GH humana almace-nada en la hipófi sis anterior y, por tanto, el origen no es hipotalámico, pudiendo tratarse de una defi ciencia hipofi saria o de otro tipo. En el caso de niños o adultos que ya estén utilizando GH, la prueba diagnóstica con GHRH ± arginina debe realizarse sólo tras interrumpir este tratamiento durante al menos una semana, evi-tando la utilización de otras hormonas hipotalámicas o hipofi sarias (somatostatina, dopamina, etc.) o sus pre-cursores o estimulantes (arginina, levodopa, insulina, glucosa, fármacos antitiroideos, etc.).

Antes de la prueba de la GHRH, la prueba de la hipoglucemia inducida por insulina (ITT, insulin tole-rance test) era la más utilizada para el diagnóstico de la defi ciencia de GH, especialmente en adultos. La

prueba valora la reserva de GH y la integridad del eje hipotálamo-hipófi sis-suprarrenal, ya que la hipogluce-mia inducida por la administración de insulina es capaz de provocar fi siológicamente la liberación de GH me-diante una respuesta α-adrenérgica, así como un estí-mulo de la secreción de ACTH y de cortisol. Se suele utilizar una forma de insulina de acción inmediata (no retardada) por vía i.v. (insulina humana, insulina aspart, insulina glulisina, insulina lispro), en dosis, expresadas en insulina humana, de 0,1 U/kg, de 0,05-0,075 U/kg en el caso de sospecha de défi cit de ACTH y de 0,15-0,20 U/kg en casos de sospecha de acromegalia o en pacientes obesos. Se considera que es normal una respuesta de la GH en niños que sea superior a 7,4 µg/L y de 5 µg/L en adultos. Para que la prueba sea válida, la glucemia debe disminuir al menos un 50% de los valores basales o tener un valor inferior a 40 mg/dL (2,2 mmol/L).

No obstante, la ITT requiere una estrecha super-visión clínica y presenta contraindicaciones y efectos adversos signifi cativos (Kargi, 2012). Frente a ella, la prueba basada en el uso de GHRH, asociada o no a arginina, se ha erguido como una alternativa segura y precisa. En este sentido, un metaanálisis (Hazem, 2011) llevado a cabo sobre un conjunto de 23 estudios rela-tivos a la precisión de las pruebas diagnósticas para la defi ciencia de GH encontró que los datos agrupados de sensibilidad y de especifi cidad para las dos prue-bas de estimulación de GH más habitualmente usados fueron del 95% y 89% para la prueba de tolerancia a la insulina y del 73% y 81% para la prueba de GHRH + arginina, respectivamente. Desde el punto de vista de la seguridad, la administración de GHRH puede pro-vocar cefalea y sofocos, así como modifi caciones de los sentidos del gusto y del olfato. En general, estos efectos son leves y transitorios.

Existen otras pruebas para el diagnóstico de la insufi ciente secreción de GH, como la prueba de es-timulación con clonidina o con glucagón, pero no es-tán validadas en todos los tipos de pacientes (edad, condición fi siopatológica, etc.). Por otro lado, están en fase experimental varios secretagogos sintéticos de GH que mimetizan a la grelina y que podrían facilitar el diagnóstico, pero, por el momento, la disponibili-dad real del test de GHRH a partir del año 2103 vino a normalizar una situación ciertamente extraña: hasta el año 2007 estuvo comercializada en España para esta misma indicación diagnóstica la sermorelina (Geref®), un derivado de la GHRH –en concreto, se trata de la fracción (1-29)-amida de la GHRH–. Sorprendentemen-te, la GHRH Ferring® fi gura en la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS, 2013) como autorizada desde 1999, a pesar de que la co-


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municación fi nal de comercialización por parte del la-boratorio (Ferring) corresponde a diciembre de 2012.

2.3.1.1.2. Exceso de hormona de crecimiento

En humanos, el exceso de GH se asocia con la acro-megalia, caracterizada, entre otros muchos signos y síntomas, por un sobrecrecimiento de los huesos de las extremidades y, en particular, de las manos y los pies. Además, conduce a hipertrofi a cardiaca, a al-teraciones de la respuesta contráctil, secundarias a una alteración en el patrón de expresión de proteínas contráctiles, y a insufi ciencia cardiaca. Sin embargo, muchos pacientes no muestran signos o síntomas evi-dentes, lo que, dados sus riesgos cardiovasculares y metabólicos, puede provocar la aparición de trastor-nos graves de forma inesperada e impedir un trata-miento adecuado.

La prueba considerada como de referencia es la sobrecarga oral de glucosa, que en los pacientes con acromegalia no produce una supresión signifi cativa de los niveles de GH, mientras que en individuos sanos los valores de GH se tornan indetectables (< 0,2 µg/L) (Katznelson, 2011). Hay incluso pacientes acromegá-licos (un 30% de los casos) que manifi estan un incre-mento adicional de sus niveles de GH. En términos prácticos, se consideran diagnósticos de acromegalia valores de GH por encima de 0,4 µg/L.

2.3.1.2. Eje hipotálamo-hipofi so-suprarrenal

La hiperfunción de las glándulas suprarrenales puede producir un aumento de la secreción de todas las hor-monas generadas en la corteza de dichas glándulas. Desde un punto de vista clínico, las enfermedades más importantes son las debidas al aumento de la se-creción de glucocorticoides, globalmente denomina-das como síndrome de Cushing. Las causas pueden ser una secreción incrementada de ACTH por la hipó-fi sis, un tumor extrahipofi sario (secreción ectópica de ACTH), o bien un aumento excesivo de la secreción de cortisol por la corteza suprarrenal. Por su parte, la hiperproducción de mineralocorticoides o hiperaldos-teronismo puede ser primaria, debida a un adenoma suprarrenal, o bien secundaria, debida a la activación del sistema renina-angiotensina. Finalmente, merece la pena citar al feocromocitoma, un tumor de la mé-dula suprarrenal.

2.3.1.2.1. Síndrome de Cushing

La causa más común del síndrome de Cushing es la iatrogénica, producida por el tratamiento prolongado

con prednisona u otros glucocorticoides. Entre los sín-dromes de Cushing espontáneos, los más frecuentes se deben a tumores hipofi sarios hiperproductores de ACTH y, en ocasiones, a alteraciones del sistema ner-vioso que secreta CRH (hormona liberadora de corti-cotropina o corticoliberina) en exceso; esto es lo que se denomina enfermedad de Cushing. Los tumores suprarrenales, que secretan cortisol de manera autó-noma, pueden ser también parte de los síndromes de Cushing.

La enfermedad de Cushing tiene mayor incidencia en mujeres que en varones, siendo la proporción en-tre ambos sexos de aproximadamente 8:1. En estos casos aumenta también la secreción de andrógenos por las glándulas suprarrenales (dehidroepiandroste-rona [DHEA], DHEA sulfato y androstenediona), mien-tras que la secreción de aldosterona no se incrementa. Este aumento de los andrógenos suprarrenales en las mujeres con enfermedad de Cushing puede producir hirsutismo, acné y amenorrea. En los varones, el exceso de cortisol inhibe la esteroidogénesis testicular, lo que puede producir disminución de la libido e impotencia.

La obesidad es el síntoma más frecuente (presente en más del 90% de los casos) del síndrome de Cushing. Afecta fundamentalmente al tronco, mientras que, por el contrario, disminuye el depósito de grasa en las ex-tremidades. También se acumula grasa en el cuello (cuello de búfalo) y la cara se redondea, proporcionán-dole aspecto de media luna. Los glucocorticoides en exceso tienen efectos catabólicos, con destrucción de proteínas en la mayoría de los tejidos. Producen atro-fi a de la epidermis y estrías de color púrpura en la piel; los múscu los se debilitan, hay pérdida de la masa y del tono muscular, sobre todo en las extremidades infe-riores, lo que produce fatiga al realizar un esfuerzo. El sistema inmunitario se altera y aumenta la frecuencia de las infecciones oportunistas. El aumento de cortisol produce un incremento de la resorción ósea y una dis-minución de la formación del hueso, lo que da lugar en los adultos a osteoporosis y mayor frecuencia de fracturas óseas. En el 75% de los pacientes se produce hipertensión, uno de los factores que antiguamente contribuían a la elevada mortalidad de los enfermos sin tratar. En un tercio de los pacientes se producen alteraciones psicológicas.

En cuanto al proceso de identifi cación o localiza-ción de la causa del síndrome de Cushing una vez que se ha confi rmado el hipercortisolismo, existen diversas pruebas para poder diferenciar su origen: hipofi sario, ectópico o suprarrenal. Desafortunadamente no exis-ten pruebas que por sí solas puedan ser consideradas como la mejor en términos de efectividad y disponibi-lidad para el escrutinio y la localización del síndrome


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de Cushing y en ocasiones, por lo tanto, será necesa-ria más de una (Espinosa de los Monteros, 2005).

Una de las pruebas utilizadas en el escrutinio es la supresión con dosis bajas de dexametasona. Está basada en que, en condiciones normales, tras la admi-nistración de 1 mg de dexametasona a las 23:00 h, el cortisol plasmático a las 8:00 h del día siguiente debe ser inferior a 1,8 μg/dL. La sensibilidad alcanza el 93-96%. Sin embargo, hasta un 3% de los pacientes con síndrome de Cushing muestran supresión, en proba-ble relación con la actividad cíclica, y en alguna serie se ha detectado hasta el 30% de falsos positivos en individuos sin síndrome de Cushing. Dosis mayores de 1 mg no mejoran la discriminación (Santos, 2009).

La prueba de la dexametasona-CRH consiste en administrar de 2 mg/día de dexametasona durante 2 días, por vía oral, y aplicar a las 8:00 h, es decir 2 horas después de la última dosis de dexametasona, una prueba de CRH (100 μg i.v.). Los pacientes con sín-drome de Cushing responden a los 15 minutos de la inyección de CRH con un valor de cortisol en plasma por encima de 1,4 μg/dL, mientras que aquéllos con pseudo-Cushing muestran cifras inferiores. La prue-ba posee una capacidad discriminativa aceptable y carece de efectos secundarios. Los resultados inicia-les mostraron sensibilidad y especifi cidad del 100%, aunque tanto la anorexia nerviosa como el ejercicio pueden generar respuestas similares al síndrome de Cushing.

Con la prueba de la desmopresina los pacientes con enfermedad de Cushing de origen hipofi sario res-ponden en el 80-90% de los casos a la administración de desmopresina (10 μg i.v.) con liberación de ACTH debido a la expresión de receptores V2 de la vasopre-sina en las células adenomatosas. Se considera res-puesta positiva cuando el aumento de ACTH respecto al valor basal es > 6 pmol/L. No obstante, los resulta-dos son variables pues se han observado respuestas positivas hasta en el 36% de los pacientes con depre-sión y en el 10% de los normales.

Aunque la loperamida inhibe la CRH y suprime los niveles de ACTH y de cortisol en individuos normales

(pseudo-Cushing) pero no en aquéllos con síndrome de Cushing verdadero, la administración oral de 16 mg de loperamida no ha mostrado consistentemente ser superior a las pruebas anteriores para diferenciar el síndrome de Cushing del pseudo-Cushing. Tampoco lo ha mostrado la prueba de inducción de hipogluce-mia mediante la administración de insulina.

Por último, merece la pena citar, entre las pruebas farmacológicas de interés en diagnóstico funcional de la enfermedad de Cushing, la prueba de supresión de dosis alta con dexametasona, que permite diferenciar el origen (hipofi sario vs. ectópico) de los cuadros de-pendientes de ACTH. Su fundamento es la capacidad de la dexametasona (administrada en dosis altas) para actuar sobre los receptores glucocorticoideos en el tu-mor hipofi sario suprimiendo la producción de ACTH y por lo tanto de cortisol, mientras que en los casos de Cushing ectópico debido a la ausencia de estos receptores, no se presentará dicha supresión. En ge-neral, la sensibilidad de las pruebas de supresión con dosis altas de dexametasona oscila entre el 60% y el 80%, y la especifi cidad, entre el 60% y el 90% cuando se toma como punto de corte la reducción de cortisol plasmático del 50%. Hay tres estrategias para llevar a cabo esta prueba: 2 mg/6 h por vía oral durante 2 días, 8 mg por vía oral en dosis única nocturna a las 23:00 h o infusión i.v. de 1 mg/h de dexametasona durante 5 o 7 horas. No obstante, aproximadamente el 20-30% de los pacientes con adenomas hipofi sarios no suprimen tras dexametasona oral, especialmente macroadeno-mas, y un porcentaje similar de ectópicos lo hacen, por lo que las pruebas de supresión con dexametaso-na no son defi nitivas.

2.3.1.2.2. Hiperaldosteronismo

El hiperaldosteronismo primario o síndrome de Conn constituye, en realidad, un grupo de procesos caracte-rizados por una producción persistentemente excesi-va de aldosterona de forma independiente del siste-ma renina-angiotensina, y entre cuyas manifestaciones más frecuentes fi guran la hipertensión arterial (HTA) y determinadas alteraciones metabólicas, así como as-tenia y parestesias. Las causas más comunes son la existencia de un tumor de la corteza suprarrenal (65%), casi siempre un adenoma benigno, y la hiperplasia adrenal bilateral de origen desconocido (30%), el de-nominado hiperaldosteronismo primario idiopático. Por su parte, el carcinoma suprarrenal es la causa más infrecuente –también es la que tiene peor pronóstico–, junto con el hiperaldosteronismo primario familiar (1-2%) transmitido con carácter autosómico dominante (Peña, 2010). Los hallazgos clínicos son poco específi -

NOTA

Se estima que el 2-3% de los pacientes con diabetes de difícil control y obesidad pueden tener un síndrome de Cushing no reconocido, es decir, “hipercortisolismo subclínico”; de ahí que se requiera de estudios altamente sensibles que permitan una adecuada discriminación bioquímica entre los pacientes con verdadero hipercortisolismo y aquéllos con síndrome metabólico y fenotipo cushingoide.


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cos y en algunos pacientes cursan de forma asintomá-tica, aunque en casi todos los casos se encuentra una HTA moderada o grave difícil de controlar y síntomas neuromusculares como astenia y parestesias. El sín-drome de Conn es más común en el sexo femenino, y entre los 30 y 50 años de edad.

Se denomina hiperaldosteronismo secundario a la hipersecreción de aldosterona que aparece como resultado de ciertas enfermedades o en respuesta a estímulos fi siológicos, en ausencia de adenoma o hi-perplasia suprarrenal; el aumento de aldosterona sue-le deberse a la activación del sistema renina-angioten-sina. El exceso de aldosterona estimula, en principio, la reabsorción de sodio en los túbulos distales y colec-tores, y secundariamente la de agua, lo que da lugar a hipertensión por aumento del volumen plasmático.

Son diversas las pruebas funcionales farmacoló-gicas empleadas en el diagnóstico confi rmatorio del hiperaldosteronismo, a través de una evaluación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Aunque ninguna de ellas es preferible sobre las restantes, glo-balmente estas pruebas son consideradas como de primera línea en el diagnóstico diferencial del hipe-raldosteronismo primario. Su fundamento consiste en demostrar la secreción autónoma (no ligada a otros trastornos) de aldosterona, lo que debe tenerse es-pecialmente en cuenta si el paciente estudiado está utilizando determinados medicamentos antihiperten-sivos, que podrían alterar los resultados, provocando falsos positivos (betabloqueantes, clonidina, antiinfl a-matorios no esteroideos [AINE], etc.) o falsos negati-vos (diuréticos antialdosterónicos, como espironolac-tona o eplerenona; antagonistas de canales del calcio, o fármacos activos sobre el sistema renina-angionten-sina-aldosterona, como los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA] –captoprilo, etc.–, antagonistas de los receptores AT1 de la angio-tensina II [ARA-II] –candesartán, etc.– o inhibidores de la renina –aliskirén–).

La prueba de la supresión con fl udrocortisona (As-tonin Merck®) se fundamenta en los potentes efectos mineralocorticoides de este fármaco, capaces de pro-vocar una respuesta expansiva del volumen debido a la sobrecarga de sodio, lo que en individuos sanos disminuye la secreción de aldosterona. Los pacien-tes reciben el fármaco (0,1 mg/6 h, vía oral) durante 4 días, determinándose al cuarto día los niveles san-guíneos de cortisol y de aldosterona, considerándo-se el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario a partir de niveles de aldosterona superiores a 6 ng/dL (166 pmol/L) junto con niveles de renina plasmática inferiores a 1 ng/mL (12 mU/L). Para algunos autores, esta prueba es la más específi ca (Salvá, 2012).

La prueba de la sobrecarga oral de sodio se basa en que la administración de cantidades relevantes de sales de sodio es capaz de suprimir la secreción de aldosterona en personas sanas. Para realizar la prue-ba se deben administrar 12 g de cloruro sódico (218 mmol/día) diariamente durante 3 días, valorando la concentración de aldosterona en la orina total diaria recogida durante el tercer al cuarto día. Se conside-ra diagnóstico de hiperaldosteronismo primario una concentración urinaria de aldosterona por encima de 14 µg/24 h (38,8 nmol/24 h) –algunos autores estiman el “punto de corte” para una concentración urinaria de aldosterona mayor de 12 µg/24 h (33,3 nmol/24 h)–, con una excreción urinaria de sodio mayor de 200 mEq/24 h. La sensibilidad de la prueba (Funder, 2008) es del 96%, y su especifi cidad del 93%.

La prueba de estimulación con furosemida (Segu-ril®, EFG) está basada en que este diurético de alto techo es capaz de provocar una depleción de volu-men, el cual actúa como un estímulo fi siológico de la secreción de renina, en condiciones normales; por el contrario, cuando hay una producción autónoma de aldosterona –como en el hiperaldosteronismo prima-rio– la concentración de renina permanece suprimida, a pesar de la depleción de volumen provocada por la furosemida. La prueba se considera confi rmato-ria (Nanba, 2012) de hiperaldosteronismo primario en caso de que los niveles de renina plasmática a las 2 horas de administrar la furosemida (y tras estar en bipedestación, para incrementar la propia respuesta fi siológica de la renina) sean inferiores a 2 ng/mL/h.

En pacientes con disfunción renal o cardiaca, en los que las pruebas de expansión de volumen podrían resultar inconvenientes, se utiliza como alternativa la prueba de supresión con captopril (Capoten®, Cap-tosin®, Cesplon®, Tensoprel®, EFG), cuyo efecto inhibi-dor de la enzima convertidora de la angiotensina –es un IECA– conduce a una reducción de la producción de aldosterona en individuos sanos, junto con una ele-vación de los niveles de renina. El criterio diagnóstico de hiperaldosteronismo primario es a partir de valores plasmáticos de aldosterona de 8,5 ng/dL o una rela-ción aldosterona/renina plasmática mayor de 30, aun-que hay autores que suben estos puntos de corte a 8,5 y 50, respectivamente (Westerdahl, 2011).

2.3.1.2.3. Feocromocitoma

Se trata de un tumor específi camente originado en las células cromafi nes de la médula suprarrenal (paragan-glioma adrenal, de los que pueden coexistir varios al mismo tiempo), que se caracteriza bioquímicamente por una producción masiva e incontrolada de cateco-


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laminas (en especial, noradrenalina) y clínicamente por una hipertensión de muy difícil control. Actualmente, las pruebas funcionales farmacológicas empleadas en su diagnóstico tienen un carácter meramente confi r-matorio y sólo se emplean en caso de resultados in-concluyentes con la prueba estándar (determinación de catecolaminas y de sus metabolitos principales en orina, eventualmente asociada a diagnóstico por imagen). Para ello, se utiliza la prueba de la supresión con clonidina (Catapresan®), basada en las propieda-des farmacológicas de ésta –es un agonista de los re-ceptores α2-adrenérgicos (presinápticos) neuronales–, que provocan la supresión de la liberación de noradre-nalina a nivel neuronal, pero no afectan a la producida por la médula suprarrenal ni por un feocromocitoma. En este sentido, un descenso de la concentración de noradrenalina plasmática de más del 50% o de norme-tanefrina plasmática del 40% prácticamente descarta la existencia de un feocromocitoma (McHenry, 2011); con este criterio la prueba tiene una sensibilidad del 87% y una especifi cidad del 95%.

2.3.1.3. Eje hipotálamo-hipófi so-gonadal

Las hormonas secretadas por la adenohipófi sis impli-cadas en el control de las gónadas son la LH, la FSH y la PRL. Como se indicó anteriormente, la secreción hipofi saria de hormonas está regulada por hormonas hipotalámicas. En concreto, la hormona hipotalámica responsable de controlar las hormonas hipofi sarias re-lacionadas con las gónadas y con la reproducción es la hormona liberadora de las gonadotropinas (gonado-relina, GnRH o LHRH). Junto a todas ellas, es preciso citar la gonadotropina coriónica humana (hCG), que se produce en el tejido corial a partir del huevo fecun-dado (embarazo), y que es responsable del manteni-miento de la función del cuerpo lúteo gravídico.

Los ovarios (en la mujer) y los tes tículos (en el hom-bre) tienen una doble misión: endocrina –o sea, la pro-ducción de hormonas sexuales– y exocrina –esto es, la producción de gametos susceptibles de ser fertili-zados para dar lugar a un nuevo ser. Ambas funciones se encuentran bajo el control de las citadas hormo-nas hipofi sarias (LH y FSH) e hipotalámica (GnRH). Los problemas del sistema reproductor pueden tener un origen en las propias gónadas (alteraciones primarias) o en los sistemas de control hipotalámico-hipofi sarios (alteraciones secundarias o incluso terciarias). Cuando el problema está en los órganos efectores de las hor-monas gonadales, hipofi sarias o suprarrenales, se con-sidera una alteración cuaternaria (Tresguerres, 2008).

La FSH, actuando sobre su receptor localizado en la membrana de las células de la granulosa, induce el

desarrollo folicular y la síntesis de estradiol. La FSH interviene también en el proceso de reclutamiento, crecimiento y desarrollo del fo lículo dominante, que continúa desarrollándose a pesar de las concentracio-nes cada vez más bajas de FSH, lo que determina la atresia de los otros fo lículos que no son tan sensibles. Esta disminución de la FSH ocurre por el retrocontrol –feedback– negativo ejercido conjuntamente por los estrógenos y la inhibina.

Por su parte, el receptor para la LH, que es el mismo que para la hCG, es muy abundante en la membrana de las células luteínicas, pero también está presente en las células de la teca y en las intersticiales, si bien en mucha menor cantidad. La LH actúa en el fo lículo ma-duro iniciando una cascada de acontecimientos que desembocan en la ovulación. Además, luteiniza las células de la teca y las granulosas maduras, transfor-mando el fo lículo en cuerpo lúteo e incrementando en éste la producción de progesterona. La LH produce, además, una lisis del cúmulo oóforo y reanuda la ma-duración del oocito. Esta hormona es, pues, responsa-ble de la ovulación, de la maduración del oocito y de la luteinización del fo lículo.

La secreción de LH y FSH está regulada a través de un feedback negativo de los estrógenos y la pro-gesterona, de forma que, si se interrumpe la síntesis y secreción de los esteroides sexuales por extirpación quirúrgica de los ovarios o al producirse el agotamien-to folicular con la llegada de la menopausia, se produ-ce un aumento marcado de ambas gonadotropinas, siendo la FSH la más sensible. Aparte de estos meca-nismos de regulación, en la mitad del ciclo aparece un pico secretor de LH y FSH que parece ser responsable de la ovulación y de la luteinización. La FSH actúa so-bre el fo lículo, que ha alcanzado ya una fase avanzada (fo lículo antral) aunque mida todavía muy pocos milí-metros.

La secreción de la gonadorelina (GnRH; LHRH) en el hipotálamo es fi siológicamente pulsátil y desenca-dena la liberación de LH y FSH. La GnRH no sólo esti-mula la secreción de LH y FSH, sino también su sínte-sis. Los receptores para GnRH se encuentran también sometidos a regulación negativa por parte de la inhi-bina y a un cierto efecto estimulante por parte de la activina. La reiteración del estímulo pulsátil con GnRH en presencia de una concentración de gonadotropinas incrementada produce, en un determinado momento, una liberación máxima de dichas gonadotropinas, lo que constituye el pico ovulatorio.

Precisamente, atendiendo a las funciones fi siológi-cas de la gonadorelina, el empleo de esta hormona o de sus análogos farmacológicos, como la leuprorelina (Eligard®, Ginecrin®, Lutrate®, Procrin®), puede facilitar


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el diagnóstico funcional de diversas patologías, como el hipopituitarismo, el hipogonadismo, los trastornos de la pubertad y la amenorrea, entre otros.

La prueba del análogo de GnRH permite conocer la respuesta de la hipófi sis, ya que dichos análogos farma-cológicos provocan un potente y secuencial estímulo de las gonadotropinas hipofi sarias y de los esteroides gonadales. Dicho estímulo alcanza un valor máximo a las 3-4 horas tras la administración, en tanto que la res-puesta gonadal máxima se obtiene entre 24 y 48 horas después. En general, los valores fi siológicos dependen de la edad y del estado puberal; en este sentido, los niños prepuberales experimentan un leve incremento de LH (3-4 U/L) y de FSH (2-3 U/L) (Rosenfi eld, 2012). Durante la pubertad la respuesta es mayor, especial-mente en lo que respecta a la LH, con incrementos nor-malmente superiores a 8 U/L (en niños con signos de virilización el incremento supera habitualmente los 14 U/L); cuando la pubertad es precoz y su origen es cen-tral, los valores encontrados son muy elevados, lo mis-mo que en sujetos con hipogonadismo primario. Otro diagnóstico diferencial en que la prueba funcional con análogos de la GnRH puede ser de gran valor es el del hiperandrogenismo ovárico funcional, cuyas pacientes experimentan un intenso incremento de la secreción ovárica de la 17-hidroxiprogesterona, signifi cativamen-te mayor (160 ng/dL) que en cuadros con orígenes dife-rentes (Pasquali, 2007).

Por su parte, la exploración dinámica del tes tículo consiste en la estimulación de las células de Leydig con hCG, que está estrechamente relacionada con la LH y que, de hecho, actúa sobre el mismo receptor incremen-tando la síntesis y secreción de testosterona en dicha lo-calización, lo que permite reconocer el estatus funcional del tes tículo. Así, en estado prepuberal, esta prueba per-mite diferenciar si un hipogonadismo es o no de origen testicular y reconocer, en su caso, la existencia de tejido testicular en cuadros de criptorquidia bilateral. Hasta hace unos pocos años se utilizaba la hCG de origen ex-tractivo (HCG Lepori®), pero ésta ha sido sustituida por la de origen recombinante (Ovitrelle®).

2.3.1.4. Eje hipotálamo-hipófi sis-tiroides

La adenohipófi sis secreta TSH, una hormona gluco-proteica que es regulada, a su vez, por otra hormona, en este caso, hipotalámica. Se trata de la protirelina, tiroliberina o TRH. La glándula tiroides participa en el desarrollo y la función de todos los procesos del cuerpo humano. Sintetiza las hormonas tiroideas T3 (triyodotironina) y T4 (tiroxina), para lo cual necesita la incorporación de yodo a la tiroglobulina y complejos procesos de síntesis. Su función está regulada por la

TRH hipotalámica, la TSH hipofi saria y las propias hor-monas tiroideas (Figura 9). Es imprescindible para el desarrollo del sistema nervioso del feto, apareciendo graves alteraciones si durante su desarrollo no hay hormonas tiroideas. En los adultos también tiene im-portantes funciones metabólicas, de tal modo que el defecto de síntesis de hormonas tiroideas (hipotiroi-dismo) o su exceso (hipertiroidismo) también acarrean graves consecuencias. Entre la patología que afecta a la glándula tiroides son frecuentes los procesos que desencadena el sistema inmunitario en forma de reac-ciones autoinmunes antitiroideas. También pueden desarrollarse varios tipos de tumores en el tejido tiroi-deo (Ariznavarreta, 2008).

La TRH y la TSH son estimulantes de la función ti-roidea, mientras que la T3 ejerce un efecto de retroali-mentación negativa sobre la hipófi sis (la T4 debe des-yodarse previamente a T3 para actuar). La TRH es un tripéptido cuya función es estimular la síntesis y libe-ración de TSH hipofi saria mediante la interacción con receptores específi cos. El estímulo de la TSH sólo se produce si las hormonas tiroideas no están aumenta-das en el plasma, ya que éstas son realmente las ver-daderas reguladoras de la función tiroidea. Otro factor modulador es la somatostatina (SS), que disminuye la secreción de TSH, basalmente y en respuesta a la TRH. Parecen ser las hormonas tiroideas las que estimulan

(–)

(–)

(–)

(–)

(+)

(+)

(+)

Hipotálamo

Hipó�sis

Tiroides

TRH

TSH

↑[I–]

↓[I–]T

4T3

rT3

SS

Figura 9. Regulación de la función tiroidea. I–: yoduro; rT3: triyodotironina

reversa; SS: somatostatina; TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH: tirotropina; T

3: triyodotironina; T

4: tiroxina.


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la SS. La glándula tiroides posee además un mecanis-mo de autorregulación: la cantidad de yodo disponi-ble puede modifi car el funcionalismo del tiroides. El défi cit de yodo orienta la síntesis hormonal hacia una mayor producción de T3, optimizando así el yodo dis-ponible; por el contrario, el exceso de yodo difi culta la proteólisis y la liberación hormonal.

En todos los tipos de alteraciones del tiroides (me-tabólicos, hormonales, infl amatorios, displásicos o neo-plásicos) puede manifestarse la alteración de la secre-ción hormonal tanto por defecto (hipotiroidismo) como por exceso (hipertiroidismo); la manifestación clínica más común asociada a la patología tiroidea es el bocio, términos que hace referencia solamente al aumento del tamaño de la glándula tiroidea, independientemente de la actividad sintética de la misma (hiper- o hipotiroi-dismo) o la causa que produzca dicho aumento (bocio simple por aumento de secreción de TSH, enfermedad de Graves-Basedow, neoplasias, etc.).

La prueba de estimulación con protirelina (TRH Prem®) permite determinar la reserva de TSH, facili-tando el diagnóstico diferencial del défi cit secundario de esta última, estableciendo el origen, hipofi sario o hipotalámico. La administración del fármaco (200-400 µg en adultos y 7 µg/kg hasta un máximo de 200 µg en niños; vía i.v. en 2 minutos) provoca el incremento en sujetos sanos de la concentración sanguínea de TSH de más de 5 mU/mL a los 30 minutos, bajando poste-riormente. Una concentración de TSH a los 60 minutos superior a la de 30 minutos sugiere que el trastorno es primariamente hipotalámico. Actualmente, se la considera una prueba funcional de baja sensibilidad y especifi cidad (Crofton, 2008).

2.4. Otras indicaciones farmacológicas en diagnóstico funcional

2.4.1. Pruebas farmacológicas funcionales respiratorias

En condiciones normales, la ventilación pulmonar se efectúa a una frecuencia basal de alrededor de 15 ci-clos por minuto. Esto signifi ca que, aproximadamente, cada 4 segundos se realiza un ciclo completo de inspi-ración-espiración. La inspiración se logra mediante el trabajo de los múscu los respiratorios, que expanden la caja torácica haciendo penetrar el aire a través de las vías aéreas a favor del gradiente de presión generado por la disminución de la presión intratorácica. La espi-ración subsiguiente, con expulsión de aire exhalado, es por el contrario un fenómeno pasivo, resultante de la elasticidad pulmonar. Por tanto, la inspiración es un

proceso activo que exige vencer las resistencias elás-ticas del pulmón, que se oponen a su distensión, y las no elásticas o viscosas, que son la resistencia al fl ujo aéreo (dependiente del calibre de las vías aéreas) y la resistencia a la deformación de los tejidos no elásticos del pulmón y de la pared torácica.

Las pruebas broncodinámicas pretenden explo-rar la capacidad de respuesta de las vías aéreas a determinados agentes broncoconstrictores o bron-codilatadores como ayuda al diagnóstico de algunas enfermedades pulmonares. Así, la respuesta bronco-constrictora anormal a la inhalación de un determina-do antígeno (como ácaros del polvo o pólenes) indica que el paciente está sensibilizado de modo específi co a dicho alérgeno. Se utiliza con frecuencia la determi-nación del grado de respuesta a estímulos bronco-constrictores, como metacolina, manitol, histamina, adenosina, etc., con el fi n de determinar si existe una hiperreactividad de las vías aéreas que pudiera indicar, por ejemplo, asma. También el grado de reversibilidad broncodilatadora, en respuesta a un estándar como el salbutamol o la terbutalina, puede ayudar a distinguir entre la obstrucción reversible, como la del asma, y la obstrucción escasamente reversible, como la de la EPOC (Morcillo, 2008).

La metacolina (Provocholine®) es un análogo de la acetilcolina y un potente agonista de los receptores M3 colinérgicos muscarínicos, lo que ocasiona contrac-ción de la musculatura lisa bronquial y, en consecuen-cia, broncoconstricción. Sus efectos son mucho más prolongados que los de la acetilcolina, ya que, a dife-rencia de ésta, no es metabolizada apenas por la ace-tilcolinesterasa. Ha sido autorizada para el diagnóstico de la hiperreactividad de las vías aéreas bronquiales en pacientes sin asma clínicamente aparente. Se utilizan soluciones de diferente concentración, que son nebu-lizadas de forma controlada y aspiradas por el sujeto. Tras la inhalación de cada concentración de metacoli-na, se determina la reducción del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) al cabo de 5 minutos, y se compara con la reducción producida por la inhalación de suero salino solo. La prueba se considera positiva si se produce en cualquier momento una reducción del FEV1 mayor del 20% de la inducida por la inhalación de suero salino al 0,9%; por el contrario, se considera ne-gativa si el FEV1 se reduce un 14% o menos tras la ad-ministración de 188,88 unidades acumuladas totales (es decir, tras las 5 inhalaciones de la solución de ma-yor concentración). Si se produce una reducción del 15% al 19% comparada con el valor basal, la prueba se puede repetir a la misma concentración o se puede dar a una concentración mayor siempre que no se su-peren las 188,88 unidades acumuladas totales.


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Por su parte, la prueba del manitol (Osmohale®) se basa en que su inhalación en determinadas concen-traciones ocasiona un incremento de la osmolaridad en las vías respiratorias, dando lugar a la liberación de diferentes mediadores broncoconstrictores. Está autorizado para el diagnóstico de la hiperreactividad bronquial en pacientes con FEV1 basal del 70% o más del valor esperado. El medicamento contiene un total de 19 cápsulas, cada una de ellas con dosis diferentes de manitol (de entre 0 y 635 mg). Cada cápsula es in-halada en orden creciente de dosis hasta provocar una respuesta positiva (una disminución del 15% del FEV1 basal o una disminución incremental del 10% entre las diferentes dosis). No está autorizado su uso en meno-res de 18 años.

En personas con FEV1 normal, síntomas leves y li-gera hiperreactividad bronquial, la sensibilidad y es-pecifi cidad de ambos métodos de diagnóstico funcio-nal para identifi car a pacientes con broncoconstricción inducida por el ejercicio y un diagnóstico de asma fue-ron consideradas equivalentes en un amplio estudio clínico (Anderson, 2009). En este sentido, la sensibi-lidad y la especifi cidad para un diagnóstico de asma fueron del 56% y 73% con manitol, y del 51% y 75% para la metacolina. La sensibilidad aumentó al 73% para el manitol y al 72% para la metacolina con dos pruebas de ejercicio positivas.

2.4.2. Tuberculosis

La prueba cutánea de la tuberculina (Tuberculina PPD Evans®) o método de Mantoux es un procedimiento es-tándar para establecer si una persona está infectada por el Mycobacterium tubercu losis. La prueba cutánea de la tuberculina se realiza inyectando intradérmicamente 0,1 mL de derivado proteico purifi cado y estandarizado de la tuberculina (PPD) en la cara anterior del antebrazo. Di-cha administración provoca una roncha de 6 a 10 mm de diámetro, la cual debe ser revisada por un médico espe-cialista entre 48 y 72 horas después de administrada, ya que más tarde pierde poder diagnóstico.

La interpretación clínica se basa en dos aspectos: la medida de la induración (el área palpable, eleva-da y endurecida, no el eritema o enrojecimiento) y el riesgo específi co de cada persona. La medida de la induración se expresa en milímetros, determinándose el diámetro del área a lo ancho del antebrazo (es decir, perpendicular al eje más largo). Se considera una reac-ción positiva en los siguientes casos:

• Induración de 5 mm o más: personas con virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH), contactos recien-tes con enfermos de tubercu losis, cambios fi bróticos

que se observen en la radiografía de tórax indicati-vos de una tubercu losis previa, pacientes sometidos a trasplante de órganos o que presenten cuadros de inmunodepresión.

• Induración de 10 mm o más: personas proceden-tes de regiones con alta prevalencia de tubercu losis, usuarios de drogas inyectables, personal sanitario o auxiliar que trabaje en instituciones con pacientes de alto riesgo o personal de laboratorio microbiológico.

• Induración de 15 mm o más: cualquier perso-na, incluso sin ningún factor de riesgo adicional de tubercu losis.

En general, la prueba puede ser realizada en cual-quier persona (aunque normalmente se realiza en per-sonas con riesgo de contagio), salvo en aquellas que previamente hayan tenido una reacción muy intensa a la misma (por ejemplo, necrosis, ampollas, choque anafi láctico o ulceraciones); por el contrario, no está contraindicada en otras personas, como bebés, niños, mujeres embarazadas, personas infectadas por el VIH y aquellas que hayan recibido la vacuna BCG (bacilo de Calmette-Guérin, vacuna contra la tuberculosis). Tampoco parece existir ningún problema por repetir la prueba (de hecho, se recomienda en aquellos en los que hayan transcurrido más de 3 días desde su administración sin que se haya procedido a su “lectu-ra”). Sin embargo, la vacunación con virus vivos puede afectar a las reacciones a la prueba de la tuberculina. Por ello, las personas que tienen previsto someterse a una prueba cutánea de tuberculina deben hacerlo el mismo día en que reciban la vacuna con virus vivos o esperar 4-6 semanas después de la administración de la vacuna (CDC, 2005).

2.4.3. Miastenia gravis

La miastenia gravis, miastenia grave o enfermedad de Goldfl am es una enfermedad autoinmune adquirida que se caracteriza por la existencia de debilidad extre-ma, especialmente en los múscu los faciales, periocu-lares y de la cintura. La causa primaria parece estar en la producción de anticuerpos frente a los receptores de acetilcolina existentes en la placa neuromuscular, lo que impide la actuación de este neurotransmisor sobre los receptores y, por tanto, la estimulación de los múscu los estriados, donde se sitúa la placa neuro-muscular. La consecuencia es la inadecuada respuesta muscular al estímulo nervioso y la sensación de fatiga en los grupos musculares más afectados. La miastenia grave es considerada como una enfermedad rara, que afecta aproximadamente a 5 de cada 100.000 habitan-tes, aunque en el norte de Europa la prevalencia pue-


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de ser hasta 3 veces superior. Por género, las mujeres son afectadas más frecuentemente que los hombres en edades inferiores a los 40 años, situación que se invierte por encima de esta edad (Cuéllar, 2008).

Existe una forma neonatal de miastenia grave que afecta transitoriamente al recién nacido, observándo-se en el 10-15% de los recién nacidos de madres mias-ténicas. Asimismo, algunos fármacos son capaces de producir, de forma muy rara, determinados síndromes miasténicos; entre ellos, la penicilamina es reconocida como posible causa de una auténtica miastenia grave con anticuerpos antirreceptor colinérgico detectables. Además, aunque no se trata de auténticos cuadros de miastenia grave, hay otros grupos de medicamentos susceptibles de interferir con la transmisión neuro-muscular, provocando la inhibición presináptica del

potencial de acción nervioso debido al bloqueo del fl ujo de calcio a través de la membrana, a bloqueos de receptores colinérgicos mediante agentes bloquean-tes neuromusculares o similares, o incluso inhibir el fl ujo iónico a través de la membrana muscular.

El diagnóstico puede ser confi rmado mediante la observación de la respuesta a la administración de edrofonio (Anticude®), un fármaco anticolinesterásico de acción corta. A esta prueba se la conoce como test de Tensilon, denominación comercial del edrofonio en EE. UU.; también se utiliza con el mismo propósito la neostigmina (Neostigmina Braun®, Prostigmine®). En cualquier caso, ninguno de ellos permite un diagnós-tico completamente específi co para la miastenia grave, ya que dan resultados similares en pacientes con sín-drome de Lambert-Eaton o con miastenia congénita.

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