Upload
leque
View
240
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE
Ateroscleroza• Stare fiziopatologică cu evoluție progresivă care poate
produce complicații cum sunt:
• boala coronariană (cardiopatia ischemică)
• arteriopatii obliterante periferice
• Complicațiile ATS - principla cauză de morbiditate și mortalitate în țările dezvoltate
• Debutul – adult tânăr / copilărie
• La nivelul vaselor sanguine – se dezvoltă ateroame care rigidizează vasele și îngustează lumenul vascular.
• Ateroamele se formează din grăsimi (LDL-C), Ca, detritusuri celulare, colagen și fibrină. Celulele spumoase de la acest nivel provin din macrofage si celule musculare modificate prin înglobarea de LDL-C prin endocitoză.
• Cardiopatia ischemică - cauza a 50 % din
mortalitatea totala
• corelată cu creşterea colesterolului plasmatic
şi/sau a lipoproteinelor
Dislipidemii
• hipercolesterolemia şi/sau scăderea concentraţiei
serice a lipoproteinelor HDL
• factori de risc major pentru procesul aterogen
• boli multifactoriale - factorii genetici si factori de
mediu (obezitate, sedentarism, dietă bogată în
grăsimi saturate şi colesterol)
• adultii peste 20 de
ani - determinarea
colesterolului
plasmatic o data la
5 ani - minim
• colesterolul din
organism:
• 25% alimentatie
• 75% sinteza
hepatica
Colesterolul total
• VLDL – precursor pentru
LDL
• HDL
• TG
• Valori normale:
• <200 mg %
• mai scazute la cei cu
factori de risc
Colesterolul “rău”LDL-C-sursa pt aterogeneza<100 mg %
Colesterolul “bun” HDL - Cefect protector fata de ATS> 50 mg% -femei>40 mg % - barbati
• Trigliceridele – TG
• excesul caloric –transformat in TG
• excesul de TG –depozitate în țesutul adipos
• Tg> 150 - risc de sindrom metabolic
• 150-199 - de granita
• >200 – valori crescute
Colesterol “ratio”
• Masoara colesterolul
total / HDL
• Valori normale 4:1
Funcţia endotelială
Faza I: Iniţiere Faza II: Progresie Faza III: Complicaţie
Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.
Dinamica evoluţiei aterosclerozei
~ 10 ani ~ 20 ani ~ 30 ani ~ 40 ani ~ 50 ani
FACTORI
DE RISC
BOALĂ
CV
EVENIM.
MORBIDE
Genetic
HTA
Hchol
Sn. Metab.
Fumat
Disf. Endot.
Ateroscleroza
ICC
IMA
AVC
Moarte sub.
…….
Redefinirea conceptului
de boală cardiovasculară
Factori de risc
(HTA, dislipidemie...)
Disfuncţie
endotelială
Ateroscleroză
Placă de aterom Infact miocardic
Disfuncţie ventriculară
Remodelare
Insuficienţă cardiacă
Mortalitate
Ruptura plăcii
Continuumul cardiovascular
adaptat după Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991
Ateroscleroza - o boala unică...ţinte
multiple
Celula endotelialăInflamaţia
Trombocit
Muşchi neted
Macrofage
Colesterol
Lipoproteinele
• sintetizate - mucoasa intestinală şi ficat
• rol important în transportul grăsimilor spre ţesuturi
• formate din:
- nucleu hidrofob (esteri ai colesterolului şi trigliceridelor)
- strat monomolecular de colesterol şi fosfolipide
• la suprafaţă - proteine specifice cu rol de receptor
(apolipoproteine)
• patru clase principale de lipoproteine
• HDL (high density liproteine)
• LDL (low density lipoproteine)
• VLDL (very low density lipoproteins)
• chilomicroni
Metabolismul lipoproteinelor - două căi majore:
- calea lipidelor exogene
- calea endogenă
a)Lipidele exogene
- dietă: 80-100 g TG, 4-6 g fosfolipide şi 0.5 g
colesterol
- absorbţia intestinală (transportorul activ NPC1L1)
localizat in marginea perie a enterocitelor
- esterificare sub acţiunea acilCoA- aciltransferaza
(ACAT)
- înglobare în chilomicroni, impreuna cu TG si ApoB48
Formarea chilomicronilor
CHILOMICRONII
• particule voluminoase (500 nm)
• bogate în trigliceride şi colesterol
• conţin apoproteinele apoB-48, apoE şi
apoCII.
• hidroliza chilomicronilor
• in muşchi, ţesutul adipos, cord (lipoprotein-
lipaza)
• necesită prezenţa apoproteinei apoC-II
(cofactor absolut - activeaza LPL )
• Lipsa / alterarea funcţiei lipoprotein-lipazei sau a
apoC-II - hipertrigliceridemie severă cu apariţia
pancreatitei în copilărie (sindrom chilomicronemic)
• Concentraţia crescută a chilomicronilor - redusă
prin regim dietetic
• resturile de chilomicroni - captate rapid de ficat
(fixare de receptori specifici care recunosc
apoproteinele E şi B-48)
Colesterolul
• eliberat în hepatocite
• poate fi stocat,
• oxidat în acizi biliari
• excretat în bilă nemodificat.
• intrarea colesterolului în circuitul intern
• Alterările funcţionale ale apoproteinelor –
hiperlipoproteinemia de tip III
CALEA LIPIDELOR ENDOGENE
VLDL – prebetalipoproteine
• produse în ficat
• particule sferice cu dimensiuni mari (40-100
nm)
• conţin predominant trigliceride
• prin hidroliza - rezulta particule mai mici
LDL –betalipoproteine (colesterol esterificat
şi apoproteine B)
• hidrolizate în patul capilar - resturile de
VLDL care rămân - IDL
• IDL - T1/2 scurt, pot evolua în 2 direcţii
• captate de ficat - (receptorii LRP)
• transformate în LDL - (lipoproteinlipaza)
LDL-C• din catabolizarea IDL
• T1/2 plasmatic - 1-2 zile
• sursa de colesterol pt. membrane celulare, steroizi
• preluat de celule prin endocitoză prin intermediul unor receptori pt. apoproteina B-100
• apoproteina B-100
• absenţa sau polimorfismul -(hipercolesterolemia familială)
HDL (high density lipoproteins)
• -lipoproteine de dimensiuni mici
• formate în ficat sau desfăcute din chilomicroni
• colesterol şi apoproteine AI şi AII
• Apoproteina A-I - cel mai fidel indice pentru
riscul apariţiei bolilor coronariene
• rol protector faţă de bolile coronariene
• HDL - transport invers al colesterolului
• antiinflamator, antioxidant, antiagregant
plachetar, anticoagulant şi profibrinolitic.
• Colesterolul HDL poate fi transferat în LDL şi
în VLDL
Transportul invers al colesterolului• Este mediat de HDL si se refera la transportul lipidelor de la
tesuturi catre ficat
• HDL rezulta in tesuturi sub forma unor membrane discoidale care devin sferice dupa ce dobandesc un miez hidrofob format din esteri ai colesterolului
• Transferul colesterolului liber din celule catre HDL este realizat de ABCB1
• 2 proteine au rol central in transportul invers al colesterolului
• lecitin-colesterol-acil-transferaza (LCAT) care raspunde de esterificarea colesterolului liber in HDL si
• colesterol- ester- transfer – protein (CETP) care mediaza transferul bidirectional al esterilor de C si TG intre HDL si apo B
• Inhibitia CETP determina cresterea HDL
• Se formeaza initial HDL3 care pe masura ce se matureaza se transforma in HDL2 si HDL (exprima apoproteine)
• CETP mediaza transferul esterilor de colesterol de la HDL mature catre apoB lipoproteins, VLDL, IDL, LDL, sichilomicroni.
• Colesterolul liber si esterii colesterolului sunt captati de Fprin cateva mecanisme: apoB, captare si internalizare prin HDL, captare prin rec B1 (SRB1)
HIPERLIPIDEMIILEprimare – ereditare, rezultate din defecte
monogenice sau din interacţiunea dintre factorii
genetici şi cei de mediu (boli mulifactoriale)
•secundare - boli metabolice (diabetul zaharat,
alcoolism, hipotiroidism, ciroză biliară primară)
Tip I. HIPERCHILOMICRONEMIA
• hiperchilomicronemie marcată- creştere a
trigliceridelor
• deficienţa lipoproteinlipazei sau apolipoproteinei CII
(rară)
• nu este asociata cu o creştere a morbidităţii prin
boala coronariană
• tratament: - dietă lipolipidică
• nici un medicament disponibil nu este eficient
Tipul II a. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALĂ• creşte LDL, VLDL normal - blocarea degradării LDL
• creşterea colesterolului seric, trigliceride normale
• cauzată de scăderea nr. de receptori normali pentru LDL
• apariţia cardiopatiei ischemice - mult accelerată
• tratament:
• dietă cu conţinut redus de colesterol şi grăsimi saturate
• heterozigoţi: colestiramină sau colestipol şi/sau statine
• homozigoţi: cele de mai sus + niacină
Tip II b. HIPERLIPIDEMIA FAMILIALĂ MIXTĂ• similară cu tipul II a
• VLDL - mult crescută, cu creşterea trigliceridelor şi a colesterolului.
• cauzată de superproducţia de VLDL de către ficat
• relativ frecventă
• Tratament:
• restricţie de colesterol, grăsimi saturate şi alcool.
• terapia medicamentoasă similară cu tipul II a
• heterozigoţii - niacină
Tipul III. DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIALA• concentraţii serice IDL crescute cu creşterea
trigliceridelor şi colesterolului
• cauza: hiperproducţie IDL, utilizare insuficientă a acestora (apolipoproteina E mutanta)
• xantoame, cardiopatie ischemică şi boli vasculare periferice la vârstă medie
• Tratament:
• scădere în greutate, dietă cu restricţie de colesterol, alcool
• medicaţie: niacină + gemfibrozil sau clofibrat sau statine
Tip IV. HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIALĂ
• VLDL crescut, LDL sunt normale sau scăzute
• colesterol normal sau crescut şi trigliceride marcat crescute
• Cauza: superproducţie şi/sau scăderea eliminării VLDL serice
• Boală relativ comună cu puţine manifestări clinice: cardiopatie ischemică cu evoluţie accelerată, obezitate, diabet, hiperuricemie.
• apare la bolnavii sub terapie estrogenică, alcoolici sau în sarcină trim. III
Tip IV. HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIALĂ
• Tratament:
• scădere în greutate, dietă cu restricţie
calorică şi lipidică, scăderea consumului
de alcool
• medicaţie: niacină şi/sau gemfibrozil sau
statine
-Tip V HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIALĂ MIXTĂ
• VLDL seric crescut, chilomicroni crescuţi,
LDL normale/scăzute
• creşterea colesterolului seric şi trigliceride
foarte crescute
• Cauza: producţie crescută sau clearance
scăzut al VLDL şi chilomicroni (genetic)
• frecvent la adulţii obezi şi/sau diabetici
Tip V HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIALĂ MIXTĂ
• Tratament:
• scăderea în greutate – importantă
• dietă cu proteine, grăsimi scăzute,
carbohidraţi sub control,
• fără alcool
• medicaţie: niacină, clofibrat şi/sau
gemfibrozil sau statine
Principalele cauze de hiperlipidemii secundare
Boala
1. Diabet zaharat
2. Sindrom nefrotic
3. Alcoolism
4. Anticoncepţionale orale
4. Hipotiroidism
6. Glucocorticoizi în exces
7. Ciroza biliară, boli
hepatice obstructive
Dislipidemia
1. ↑TG > Colesterol: HDL-C ↓
2. TC > Colesterol
3. TG > Colesterol
4. TG >Colesterol
5. Colesterol > TG
6. TG > Colesterol
7. Colesterol > TG
Medicamente care pot produce hiperlipidemie
• doze mari de tiazide sau clortalidona
• doze mari de beta blocante (nu cele cu actiune
simpatica intrinseca)
• estrogeni oral
• contraceptive orale cu continut crescut de estrogeni
• Tamoxifen
• glucocorticoizi
• isotretinoin
• terapia anti retrovirala
• antipsihoticele atipice
HIPERLIPIDEMIILE ŞI ATEROSCLEROZA
Principalii factori de risc pentru cardiopatia ischemică
•LDL-C crescut
•HDL-C scăzut
•Fumatul
•Sedentarismul
•Hipertensiunea arterială
•Diabetul zaharat de tip II
•Vârsta peste 65 ani
•Sexul masculin
•AHC de evenimente cardio-vasculare majore la vârstă
tânără (femei <65 ani, bărbaţi <55 ani)
..........
SCORE – evaluarea riscului CV
Reducerea evenimentelor CV este scopul final al terapiei hipolipemiante
European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehr169
Risc foarte ridicat
• Pacienţi cu BCV documentată prin metode invazive sau noninvazive (angiografie coronariană, imagisticănucleară, ecocardiografie de stres, placi aterosclerotice carotidiene documentate ultrasonografic), IMA in antecedente, SCA, revascularizare coronariana (PCI, CABG) si alte proceduri de revascularizare arteriala, AVC ischemic, BAP
• Pacienţi cu DZ II, DZ I cu afectare de organe ţintă(microalbuminurie)
• Pacienţi cu boală renală cronică moderată spre severă(GFR< 60 mL/min/1,73 m2).
• Risc SCORE calculat ≥ 10 %
Risc ridicat
• Pacienţi cu un singur factor de risc exacerbat cum ar fi dislipidemia familiala sau HTA severă
• Risc SCORE calculat ≥ 5% si <10 %
• Subiecţii sunt consideraţi a avea un risc moderat, daca Risc SCORE calculat ≥ 1 % si < 5%. La acesta categorie de risc sunt prezenti in general istoricul familial de BCV prematura, obezitate abdominala, un patern de activitate fizica, HDL-C, TG, PCR-hs, Lp(a), fibrinogen, homocisteina, apo B sau clasa sociala.
Risc moderat
Risc scazut• Subiectii sunt considerati a avea un risc scazut, daca Riscul SCORE
calculat < 1 %
studiile clinice - arată că un nivel redus al
colesterolului total (<160 mg/100 ml) scade
riscul apariţiei bolii coronariene, chiar dacă
sunt prezenţi mai mulţi factori de risc.
Recomandarile pentru tinta
de LDL-C
Recomandarea Clasa Nivelul de
evidenta
La pacientii cu risc CV
FOARTE RIDICAT(BC, DZ tip
II, DZ tip I cu afectare de
organe tinta, BRC sau
SCORE≥10%) tinta de LDL-C
trebuie sa fie <70mg/dl si/sau
o reducere de 50% a LDL-C
cand tintele nu pot fi atinse
I A
MEDICAMENTELE HIPOLIPEMIANTE
• MECANISME:
• scăderea producţiei de lipoproteine care
leagă colesterolul şi
• trigliceridele în ţesuturi
• creşterea metabolizării lipoproteinelor în
plasmă
• creşterea eliminării colesterolului din
organism
MEDICAMENTELE HIPOLIPEMIANTE
• în monoterapie sau terapie asociată
• se însoţesc obligatoriu de regim dietetic
(hipocaloric, sărac în colesterol şi grăsimi
saturate)
• limitare a extinderii plăcii ateromatoase
coronariene si o
• posibilă regresie a leziunilor preexistente
INHIBITORI DE HMG-COA REDUCTAZĂ. STATINELE• cele mai eficiente şi mai bine tolerate
• izolate dintr-o ciupercă, Penicillum citrinum
• Prima statină utilizată terapeutic a fost lovastatina
• Mecanism de acţiune
• scad sinteza colesterolului prin inhibarea hidroximetil glutaril
• Co A reductazei
• Inhibiţia sintezei hepatice de novo a colesterolului
• scăderea rezervelor intracelulare de colesterol
• În final - scăderea colesterolului plasmatic
EFECTELE STATINELOR ASUPRA PARAMETRILOR LIPIDICI
• Asupra LDL-C:
• scad cu 25% - 45%, în funcţie de statina
folosită şi de doză
• Efectul maxim după 10 zile
• Efectul favorabil - la toţi pacienţii cu LDL-C
mărit
• exc. pacienţii cu hipercolesterolemie
familială forma homozigotă
Atorvastatina (Sortis) - Eficacitate hipolipemiantăN
aw
rocki JW
et
al. A
rte
rio
scle
r T
hro
mb
Va
sc B
iol. 1
99
5;1
5:6
78-6
82.
10
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
%
7.6
4144
50
61
Placebo 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
**
*
*
*P<0.05 vs placebo
Reducerea medie procentuală a LDL-C la 6 săptămâni de la iniţierea tratamentului
b) Asupra trigliceridelor
• peste 250 mg% - reduse eficient de statine (35-
45%).
• sub 250 mg% - reducere de 20-25%, in funcţie
de doza folosită şi de statină
c) Asupra HDL-C
• HDL-C în limite normale - creşte HDL-C cu 5-
10%.
• HDL-C scăzut - creşterea mai redusă.
Eficacitatea hipolipemiantă la pacienţii cu hiertrigliceridemie
*P<0.05 vs placebo
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
TG LDL-C HDL-C
%
*
*
9
32
*
4
13 12
46*
*
1
33
41
Placebo
Atorvastatina 20 mg
Atorvastatina 80 mg
Ba
kke
r-A
rke
ma R
G e
t a
l. J
AM
A. 1
99
6;2
75:1
28
-13
3.
Reducerea medie procentuală la 6 săptămâni de la iniţierea tratamentului
*
d) Alte efecte ale statinelor
• Creşterea sintezei de oxid nitric a celulelor
endoteliale şi ameliorarea disfuncţiei endoteliale
• Efect antiinflamator: scad concentraţia plasmatică
de proteină C reactivă
• Efect antioxidant: reduc susceptibilitatea
lipoproteinelor la oxidare
• Inhibă agregarea plachetară
Efectele vasculo-protective ale statinelor asupra endoteliului vascular
NO
=n
itric o
xid
e; M
MP
s=
ma
trix
me
tallo
pro
tein
ases.
Wassm
ann
S,
Nic
ke
nig
G.
En
do
theliu
m.2
00
3;1
0:2
3-3
3.
Funcţie endotelială
NO bioactivitate
Endotelina
Celule endoteliale progenitoare
Macrofage
Inflamaţia
Imunomodulare
Leziuni imune
Coagularea
Activare
plachetară
Trombogenicitate
Proliferarea
LDL-C
HDL-C
Trigliceride (TG)
Progresia plăcii
MMP
Colagen
Stabilitatea plăcii
AT1 receptor
Efecte anti-oxidante
Radicali liberi
Calea metebolică blocată de statineP
P =
pyro
ph
osp
hate
.
Re
pro
duced
fro
m R
ay a
nd
Ca
nn
on. C
urr
Op
inL
ipid
ol. 2
00
4;1
5:6
37
, w
ith
pe
rmis
sio
n.
Ray a
nd
Can
no
n. A
m J
Card
iol. 2
00
5;9
6(s
up
pl):5
4F.
Statine
Prenilare
Translocare
Beneficii lente
↓ LDL hepatic
blocare
Acetyl-CoA + Acetoacetyl-CoA
HMG-CoA
Mevalonate
Isopentanyl PP
Geranyl PP
Geranyl Geranyl PPFarnesyl PP
Squalene
Colesterol
Beneficii precoce si lente
(efect pleiotropic)
Important in
raspunsul vascular
Rho
FARMACOCINETICĂ
• biodisponibilitatea - variabilă 5-30%
• metabolizare extensiva la prima trecere prin
ficat
• Lovastatina şi simvastatina -
promedicamente activate după primul pasaj
hepatic
• metabolizare hepatica, unele dând naştere la
metaboliţi activi
• legare în proporţie mare de albumine
• T1/2 - 1-4 ore, mai lung la atorvastatină (20h).
• eliminare preponderenta prin scaun
• interacţionează cu medicamentele inhibitoare
enzimatice
Farmacocinetica comparativă
a statinelor
Mason RP et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F
15 - 30
1.3 - 2.8Metaboliţi inactiviPravastatina
0.5 - 2.3Metaboliţi inactiviFluvastatina
Metabolit major
70% ActivAtorvastatina
T1/2 (h)
% activ
metabolitStatina
20,8
Rosuvastatina2-320.88
Simvastatina
Metaboliti minori
Metaboliţi minori 2-3
INDICAŢII
• Toate tipurile de hiperlipidemii cu hipercolesterolemie,
mai puţin în hipercolesterolemia familială
• Alegerea statinei - în funcţie de raportul
cost/eficacitate.
• Tratamentul trebuie continuat toată viaţa.
Monitorizarea tratamentului:
• transaminazele ASAT şi ALAT o dată la 3-6
luni
• Pravastatina - şi la copiii peste 8 ani cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă
• Nu se cunosc efectele administrării statinelor
la gravide
REACŢII ADVERSE
1. Hepatotoxicitate:
• creştere a transaminazelor serice de 1-3 ori;
• rară (1-3%), Insuficienţa hepatică severă –
foarte rară
REACŢII ADVERSE
2. Miopatie:
• apare rar (0,17% din pacienţi).
• dureri musculare intense, sindrom pseudogripal,
slăbiciune musculară, oboseală, cu evoluţie
progresivă.
• Apare mioglobinurie, insuficienţă renală şi chiar
deces.
• Factorii favorizanţi: vârsta înaintată, insuficienţă
hepatică şi renală, boli sistemice mai ales
diabetul zaharat, hipotiroidismul, greutatea mică
• în cazul terapiei combinate cu fibraţi,
statinele - administrate în doză mică, 25%
din doza uzuală în administrarea unică!
• lipsa răspunsului sau rezistenţa la
tratamentul cu statine - în (8-10%) din cazuri
• Contraindicaţii
• sarcină (se întrerup cu 6 luni înainte de
sarcină)
Interacţiuni medicamentoase
• fibraţii mai ales gemfibrozilul (38%),
ciclosporina, digoxina,
• warfarina, macrolidele, metronidazolul - pot
interfera cu metabolismul statinelor, creşte
riscul apariţiei miopatiei
LOVASTATINA (Mevacor®, Medostatin®)
• cpr. 20, 40 mg
• promedicament
• doza iniţială - 20 mg, se creşte la 3-6 săptămâni până la 80 mg/zi
• eficacitatea - mai bună daca se împarte în 2 prize de 40 mg
SIMVASTATINA (Mivastin®, Zocor®, Vasilip®)
• compr. filmate de 5, 10, 20 şi 40 mg
• asemănătoare lovastatinei
• doza initiala - 20 mg/zi seara la culcare, dacă
LDL-C nu este prea crescut
• când se începe cu 40 mg se creşţe până la
maxim 80 mg/zi.
• la pacienţii care iau şi niacină sau fibraţi nu se
depăşesc 20 mg/zi
• PRAVASTATINA (Lipostat®) cpr. 10, 20 şi
40 mg
• Se începe cu 20 mg/zi, maxim 80 mg/zi
seara.
• FLUVASTATIN (Lescol®) caps. 20 şi 40
mg, cpr. retard. 80 mg
• 20 mg iniţial, maxim 80 mg/zi seara
ATORVASTATINA (Sortis®)
• cpr. filmate 10, 20, 40 şi 80 mg
• T1/2 lung - se poate administra în orice
moment al zilei
• Initial - 10 mg/zi, maxim 80 mg/zi
• eficacitatea cea mai mare în scăderea LDL-
C, reduce cel mai mult TG.
ROSUVASTATIN (Crestor®)
• cpr. film. 10, 20 şi 40 mg
• T1/2 lung - se poate administra în orice
moment al zilei
• 5 -10 mg/zi.
• Necesită prudenţă
Tratamentul cu statine înjumătăţeşte nivelul plasmatic de LDL-C
Tratamentul combinat
• Statine + fibraţi
• foarte eficientă mai ales la pacienţii cu
concentraţii mari de LDL-C şi
hipertrigliceridemie
• Creşte riscul apariţiei miopatiei
• fibraţii - în doza maximă, iar statina în 25% din
doza maximă.
• Cel mai folosit fibrat în combinaţie cu statinele
este fenofibratul
Tratamentul combinat
• 2. Statinele + răşinile schimbătoare de
ioni
• Cresc cu 20-30% efectul maxim de reducere
a LDL-C
• 3. Statinele + Niacina
• Creşte efectul de reducere al nivelului LDL-
C, dar şi incidenţa miopatiei.
ACIDUL NICOTINIC (NIACINA)
• vitamină hidrosolubilă din complexul B,
forma activă – nicotinamida-adenin-
dinucleotid
• produce scăderea tuturor lipidelor serice
• Efectul hipolipemiant - la doze mai mari
decât cele necesare pentru validarea
efectului vitaminic.
• Lipoproteinele LDL - reducere cu 20-30%, efect
max. dupa 3-6 săptămâni
• TG - scad cu 35-45%
• HDL colesterolul – creste cu 30-40%
• ameliora disfuncţia endoteliului vascular asociată
cu hipercolesterolemia şi ateroscleroza.
• utilizare clinică limitată datorită efectelor
secundare
MECANISM DE ACŢIUNE
• la doze mari (g) inhibă puternic lipoliza în
ţesutul adipos
• scad trigliceridele şi colesterolul (LDL, VLDL)
FARMACOCINETICA
• absorbită complet din tubul digestiv
• T1/2 este de 1 oră - 3 doze zilnice
• Se transformă în nicotinamidă care se
încorporează în cofactorul (NAD+) –
nicotinamidă- adenil- dinucleotid.
• Eliminarea - renal sub formă de acid
nicotinuric, sau sub formă neschimbată la
doze mari
INDICAŢII
• Tratamentul hiperlipidemiilor de tip IIb şi IV
(creşte LDL
• şi VLDL)
• Hipercolesterolemiile severe în combinaţie
cu alte
• hipolipemiante
• Creşterea HDL plasmatic.
• Doze: 2-6 g/zi în 3 prize
PREPARATE
• Acid nicotinic cpr. 100 mg
• Acipimoxul (Olbetam®) caps. 250 mg
• Derivat de acid nicotinic, 500-700 mg/zi în 2-
3 prize la mese.
REACŢII ADVERSE
• Flushing intens cu prurit, mediat prostaglandinic,
amplificat de consumul de alcool sau băuturi calde
• Greţuri, vărsături, dureri abdominale - administrare
după mese
• Inhibă secreţia tubulară de acid uric - hiperuricemie
şi gută
• Alterarea toleranţei la glucoză
• Hepatotoxicitate
• CONTRAINDICAŢII - Ulcer gastric sau duodenal
FIBRAŢII
• Derivaţi de acid fibric cu mecanism de acţiune similar
• MECANISM DE ACŢIUNE
• stimularea lipoproteinlipazei - creşţerea hidrolizei TG şi a catabolismului VLDL scad colesterolul plasmatic
• creşte şi excreţia colesterolului în fecale
• inhiba sinteza hepatică şi favorizeaza oxidarea acizilor graşi
• HDL creşte moderat
• proprietăţi antitrombogene şi antiagregant plachetare
INDICAŢII
• De elecţie în hiperlipidemiile de tip III (disbetalipoproteinemii)
• Hipertrigliceridemii severe (TG> 1000 mg%) -risc de pancreatită
• Hipirlipidemie familială combinată (VLDL crescute, HDL-C scăzut).
• se monitorizează LDL
• Unii clinicieni încep tratamentul acestor cazuri cu o statină la care adaugă 600 mg gemfibrozil (atenţie la apariţia miozitei!)
• Hiperlipidemii tip IV (cresc VLDL) şi V (cresc VLDL şi chilomicronii)
FARMACOCINETICA
• biodisponibilitate bună după administrarea
orală (90%)
• se leagă extensiv de albumine
• T1/2 variabil
• metabolizare hepatica prin
glucuronoconjugare
• eliminare renala - tendinţa de cumulare în
insuficienţa renala
INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
• anticoagulantele orale - competiţie pentru
locurile de legare pe albumine
• înaintea începerii tratamentului se opreşte
consumul de alcool
REACŢII ADVERSE
• Gastrointestinale: greaţă, vărsături
• Litiază biliară (creşte eliminarea biliară a
colesterolului)
• Clofibratul – efect procancerigen.
• Miozită mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală.
• Miopatie şi rabdomioliză (la asocierea gemfibrozilului
cu statinele).
• CONTRAINDICAŢII - gravide, alăptare, insuficienţă
renală, diskinezii biliare
• CLOFIBRATUL
• Primul fibrat introdus în terapie în 1967
• asociat cu creşterea mortalităţii postcolecistectomie– rar folosit
• FENOFIBRATUL (Lipanthyl®)
• mai activ şi mai bine suportat decât clofibratul
• efect uricozuric benefic la pacienţii cu hiperuricemie
• bine suportat, produce tulburări dispeptice, miozită, scade libidoul
• Contraindicaţii - Insuficienţă hepatică, Insuficienţă renală, sarcină, prudenţă la asocierea cu anticoagulante cumarinice
• BEZAFIBRAT (Bezalip®, Regadrin®, Verbital®) cpr.
200, 400 mg
• Asemănător cu clofibratul fiind mai activ decât acesta
• Scade trigliceridele cu 30%, colesterolul cu 5 – 15%
• Scade VLDL şi LDL; cresc HDL în tratamentul
prelungit
• GEMFIBROZIL (Innogem®, Ipolipid®) caps. 300 mg
• Scade trigliceridele cu 50%, colesterolul total cu 15%.
• Indicat în dislipidemii cu creşterea trigliceridelor - 600
mg de 2 x/zi
• CIPROFIBRAT (Lipanor®) caps. 100 mg
COLESTIRAMINA ŞI COLESTIPOLUL
• răşină schimbătoare de ioni
• MECANISM DE ACŢIUNE
• leagă acizii biliari şi sărurile biliare în intestinul
subţire - complexul răşină - acizi biliari se elimină
prin fecale
• scade concentraţia acizilor biliari şi creşte
conversia colesterolului în acizi biliari la nivelul
hepatocitului
• HDL creşte uşor
• În final - scădere a colesterolului plasmatic total
INDICAŢII
• Medicamente de elecţie în hiperlipidemiile de tip
IIa şi IIb
• Pruritul pacienţilor cu obstrucţie biliară
• CHOLESTIRAMIN® pulbere 500 g
• FARMACOCINETICĂ
• insolubile în apă
• nu se absorb şi nu se metabolizează
• eliminare neschimbată prin fecale
REACŢII ADVERSE
• Tulburări gastrointestinale: constipaţie, greaţă,
flatulenţă
• Tulburări în absorbţia vitaminelor liposolubile A,
D, E, K şi a acidului folic
INTERACŢIUNI
• Interferează cu absorbţia intestinală a
tetraciclinei şi a digoxinei
• Aspirină, diuretice tiazidice, warfarina -nu se
administrează simultan, reducându-le absorbţia
PROBUCOLUL
• Scade LDL, dar scade marcat şi HDL
• Are şi proprietăţi antioxidante.
• Mecanismul de acţiune nu este lămurit.
• Nu afectează concentraţia trigliceridelor.
• Indicaţii - hiperlipidemiile de tip II A, II B
hipercolesterolemie
Reacţii adverse
• Tulburări gastrointestinale tranzitorii
• Prelungirea intervalului QT (CI la pacienţii cu
QT lung)
• Precauţii: bolnavi aflaţi sub tratament
digitalic, cu chinidină, sotalol, astemizol,
terfenadină
• Se întrerupe tratamentul cu 6 luni înainte de
sarcină
INHIBITORII CAPTĂRII COLESTEROLULUI. EZETIMIB
• inhibiţia absorbţiei intestinale a colesterolului de
către enterocite
• Scade nivelele serice de LDL-C cu aproximativ
18% dacă se asociază statinelor
• monoterapie - în curs de evaluare
• Reacţii adverse: cefalee, diaree, astenie, mialgii
• Nu se administrează împreună cu colestiramina
(împiedică absorbţia ezetimibului).
• Preparate: Ezetrol® cpr. 10 mg - Doza 10 mg/zi
PACIENŢII LA CARE SE RECOMANDĂ ÎNCEPEREA TERAPIEI CU HIPOLIPEMIANTE
• HIPERLIPIDEMIE LA
• femei în postmenopauză
• vârsta peste 45 la bărbaţi şi peste 55 ani la
femei
• pacienţi cu boli vasculare cerebrale
• boli vasculare periferice
• hipertensiune arterială
• fumători
• diabet zaharat de tip 2
Strategia terapeutica in functie de
LDL-C si nivelul de risc Risc CV global
(SCORE)
%
Nivel LDL-C<70 mg/dl 70-100 mg/dl 100-155 mg/dl 155-190 mg/dl >190 mg/dl
<1Nu necesita
interventie
hipolipeminata
Nu necesita
interventie
hipolipeminata
Modificare stilului
de viata
Modificare stilului
de viata
Modificare stilului
de viata, de
considert tratament
hipolipemiant in
lipsa control
Clasa/Nivel de
recomandare I/C I/C I/C I/C IIa/A
≥1 si <5Modificare stilului
de viata
Modificare stilului
de viata
Modificare stilului
de viata, de
considert tratament
hipolipemiant in
lipsa control
Modificare stilului
de viata, de
considert tratament
hipolipemiant in
lipsa control
Modificare stilului
de viata, de
considert tratament
hipolipemiant in
lipsa control
Clasa/Nivel de
recomandare I/C I/C IIa/A IIa/A I/A
>5 si <10
sau risc
ridicat
Modificare stilului
de viata, de
considert tratament
hipolipemiant
Modificare stilului
de viata, de
considert tratament
hipolipemiant
Modificare stilului
de viata, tratament
hipolipemiant
imediat
Modificare stilului
de viata, tratament
hipolipemiant
imediat
Modificare stilului
de viata, tratament
hipolipemiant
imediat
Clasa/Nivel de
recomandare IIa/A IIa/A IIa/A I/A I/A
≥10 sau risc
foarte
ridicat
Modificare stilului
de viata, de
considert tratament
hipolipemiant
Modificare stilului
de viata, tratament
hipolipemiant
imediat
Modificare stilului
de viata, tratament
hipolipemiant
imediat
Modificare stilului
de viata, tratament
hipolipemiant
imediat
Modificare stilului
de viata, tratament
hipolipemiant
imediat
Clasa/Nivel de
recomandare IIa/A IIa/A I/A I/A I/A