Medicamentos

¿Cómo alcanzan su sitio de acción?

I. Vías de administraciónII. Transporte a través de membranasIII: PROCESOS DE ABSORCIÓNIV. Distribución

Ubicación en los procesos farmacocinéticos

• Liberación, al diluirse la preparación farmacéutica

• Absorción, paso del sitio de administración a la circulación sanguínea

• Distribución, difusión o transferencia del espacio intravascular al extravascular

– Volumen de distribución

• Metabolismo, conversión o transformación química para facilitar la eliminación

• Excreción, eliminación del metabolito o del fármaco sin cambios por vía renal, biliar o pulmonar

– Depuración

– Vida media

Medicamentos¿Cómo alcanzan su sitio de acción?

Absorción: paso del sitio de admón., a la circulación sanguínea y linfática.

Involucra transferencia del fármaco a través membranas biológicas.

Relevancia de la absorción

• La absorción oral escasa es razón común de interrupción en el desarrollo de medicamentos.

• La absorción oral de fármacos es un proceso complejo afectado por muchos factores relacionados al compuesto, formulación y fisiología gastrointestinal

FACTORES GENERALES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN

1. Propios del medicamentoVía de administraciónManufacturaFísico-químicos

2. Fisiológicos del paciente3. Estados de enfermedad

1. Vías de administración

2. Flujo sanguíneo

Relevancia de la Vía oral

1. La absorción oral escasa es razón común que termina con el desarrollo de nuevos medicamentos.

2. La absorción oral de fármacos es un proceso complejo afectado por muchos factores relacionados al compuesto, formulación y fisiología gastrointestinal

An analysis of the main reasons for attrition in drug development. half of all failures were attributed to poor pharmacokinetics (39%) and animal toxicity (11%)

Factores fisiológicos

1. Propiedades de líquidos-luminales

Concentración del ión hidrógenoInteracciones con la mucosaPresencia de complejosActividad en la superficieInteracción con la bilis

2. Factores que afectan peristaltismoVaciamiento gástricoEfecto de las comidasReposoCiclo enterohepático

3. Factores en el sitio de absorciónÁrea de absorciónPermeabilidad de la barreraTransporte especializadoFlujo sanguíneo local

4. Metabolismo intestinal y hepático

Área de absorción

• Objetos 10 mm puede liberarse del alimento en estómago, 20 mm son retenidos

• Tránsito en intestino delgado tarda 3h

• Forma farmacéutica alcanza colon en 4-5h (ayuno).

• Tránsito en colon es prolongado (20h)

CARACTERÍSTICAS ANATÓMICAS DEL TGI

Sección Longitud Promedio (cm)

Mecanismo de absorción pH

Cavidad Oral 15-20 Difusión pasiva 5,2-6,8

Esófago 25 5-6

Estómago 20 Difusión pasiva 1,2-3,5

Duodeno 25

Difusión pasiva Transporte activo Transporte facilitado Pinocitosis

4,6-6,0

Yeyuno 300 Difusión pasiva Transporte activo Transporte facilitado

6,3-7,3

Ileon 300

Difusión pasiva Transporte activo Transporte facilitado Pinocitosis

7,6

Colon 150 Difusión pasiva 7,9-8,0

Recto 15-19 Difusión pasiva Pinocitosis 7,5-8,0

Criterios para saber el grado de ionización de un fármaco

NO IONIZADO

NO IONIZADO

IONIZADO

IONIZADO

Fármaco ácido

Fármacobásico

Medio c/pH ácido

Medio c/pH básico

1. Naturaleza del fármaco (ácido o básico)

2. pKa del fármaco (pH al cual # moléculas ionizadas = # moléculas no onizadas)

3. pH en el cual el fármaco se encuentra inmerso

Absorción. Efecto del pH gástrico

Factores de la forma farmacéutica

Forma farmacéutica:• Tiempo de desintegración• Disolución de las partículas

– Áreas de superficie, tamaño del cristal, solventes, excipientes, etc.

Variables de manufactura• proceso de granulación, grado de

compresión, cubierta entérica, etc.Físico-químicos: solubilidad

agua/lípidos, pKa, estabilidad (pH, enzimas, bilis)

Clasificación de la FDA según solubilidad– Clase I: solubilidad, permeabilidad (algunos)– Clases II-IV: solubilidad, permeabilidad ( mayoría)

Diferentes formulaciones administradas por vía oral.

Metabolismo de primer paso Fármaco que es metabolizado a su primer paso por el hígado

Metabolismo 1er paso en luz y mucosa intestinal

Efecto de las comidas sobre absorción

ESTADOS DE ENFERMEDAD QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN GI

• Enfermedad intestinal inflamatoria

• Síndrome de intestino corto• Resección intestinal• Insuficiencia pancreática• Colelitiasis

• Acloridia• Tirotoxicosis• Insuficiencia cardiaca

congestiva• Hipotensión• Atresia biliar

Aspectos prácticos

Modificación del tránsito intestinal

• Fármacológica–Metoclopramida- vaciamiento

gástrico, motilidad intestinal–Propantelina- efecto opuesto

• Métodos naturales–Agua, caminar- vaciamiento

gástrico, motilidad–Grasas, ciertos aminoácidos y

péptidos-efecto opuesto

Absorción mejor al retardar el v. gástrico y el tránsito intestinal

• Aciclovir• Bifosfonatos• Captopril• Furosemida• Metformina• Gabapentina• Levodopa• Baclofen• Ciprofloxacina

BIODISPONIBILIDADParámetro farmacocinético.

• Fracción (%) de dosis administrada que alcanza la circulación sistémica

• Listo para distribuirse a los compartimentos y líquidos corporales

Factores que afectan la biodisponibilidad

• Propiedades del fármaco• Procesos de absorción• Efecto del primer paso

BIODISPONIBILIDAD

MucosabucalMucosabucal

MucosagástricaMucosagástrica

MucosaintestinalMucosaintestinal

MucosarectalMucosarectal

Circu

lación

sistémica

HÍGADO

Vena Porta

Conductobiliar

Vena Porta

Absorción vía rectal

PROPIAS DEL MEDICAMENTO• Desintegración de la forma de dosificación (supositorio)• Disolución de las partículas

FISIOLÓGICOS• Longitud del recto 15 a 20 cm• Motilidad muy lenta• Presencia de materia fecal• Irrigación sanguíneaPATOLÓGICOS• Diarrea• Obstrucción del colon • Tumores

ABSORCIÓN A TRAVÉS DE PIEL Y MUCOSAS

ABSORCIÓN DEL TRACTO RESPIRATORIO

ABSORCIÓN POR VÍA intradémica, subcutánea

Vacunas: el alto índice de respuesta inmune se debe a su buena absorción por el sistema linfático

Biodisponibilidad de varias formulaciones y vías de penicilina G

La absorción varía dependiendo del tipo de preparación (soluciones acuosas, oleaginosas, emulsiones o suspenciones) y su volumenY de factores fisiológicos, físicos, etc.

Bioequivalencia

Un ensayo clínico cuyo objetivo sea la comparación de la biodisponibilidad de dos formulaciones farmacéuticas de un mismo principio activo, se denomina

estudio de bioequivalencia

Dos formulaciones administradas Dos formulaciones administradas por vía oral. por vía oral.

Figura 1. Concentraciones plasmáticas promedio de claritromicina en 16 voluntarios sanos, obtenidas con dos formulaciones de liberación modificada. Los voluntarios recibieron en ayunas, un comprimido de 500 mg de cada formulación. A los tiempos indicados se extrajeron muestras de sangre y se determinaron las concentraciones de claritromicina (ver métodos). Cada punto representa el promedio de tres determinaciones de la concentración plasmática en el tiempo.

Lecturas recomendadas

1. Guía de farmacología y terapéutica. Rodríguez Carranza R, Vidrio López H, Campos Sepúlveda AE. McGrawHill-Interamericana, México 2007.

2. Pharmacology. Rang HP, Dale MM. Ritter JM, Flower RJ. 6 th ed. London: Churchill Livingstone; 2007.

3. Pharmacology. Drug actions and reactions. Levine RR, Walsh CT, Schuartz-Bloom RD. Sixth edition. Washington: Parthenon Publishing; 2000.

4. Davis SS. Formulation strategies for absortion windows. Drug Discov Today 2005;10:249-57.

5. Puri N, Paranjpe P. Bioavailabily of parenteral products. www.uspharmacist .com.

Gracias por su atención

Dr. Jacinto Santiago MejíaDepartamento de Farmacología

Facultad de Medicina, UNAM

Junio de 2008