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Pr Alexandre OUATTARAService d’Anesthésie Réanimation II, Hôpital du Haut-Lévêque,
Pôle d’Anesthésie-Réanimation, Groupe Hospitalier Sud, CHU de Bordeaux
Comité de Sécurité Transfusionnelle et Hémovigilance, CHU Bordeaux
Adaptation Cardiovasculaire à l’ischémie (Unité INSERM 1034)
MMéédicaments Ddicaments Déérivrivéés du Sang (MDS) s du Sang (MDS)
1
• Volume sanguin circulant
• Pouvoir oxyphorique
• Comp étence h émostatique
• Volume sanguin circulant
• Pouvoir oxyphorique
• Comp étence h émostatique
Si perte sanguines 20% VST
seuil: 7seuil: 7--9 g.dL9 g.dL--11
Transfusion de concentrTransfusion de concentr éés de s de globules rouges (CGR) globules rouges (CGR)
Carson et al. Lancet 1996 ; 348 : 1055-1060
Carson et al. JAMA 1998 ; 279 : 199-205
Hebert et al. JAMA 1995 ; 273 : 1439-1444
Zollinger et al. Anesthesiology 1997 ; 87 : 985-987
• Volume sanguin circulant
• Pouvoir oxyphorique
• Comp étence h émostatique
• Lié à leur taille (supérieure à celle des plaquettes)
• Maintien en périphérie du flux la plaquettes (favorise adhésion pariétale plaquettaire)
Effet rhEffet rhééologique des globules rougesologique des globules rouges
Ouakine-Orlando B, Anesthesiology 1999 ; 90 : 1454-1461
Hématocrite > 30 % (globule rouge plaquette )
Hématocrite < 25 %
Sens du flux
7
Facteur de mauvais pronostic
Ferrara et al. Am J Surg 1990;160:515-8
SurvivantsDécédés
InjuryScoreSeverity 55±4 55±2
Unitésérythrocytaires 18±2 26±9
Coagulopathie"clinique" 24% 74%
Hypothermie<34°C 36% 80%
Popula on:45Polytrauma sés≥12CGR
Maegele M et al. Injury 2007;38:298-304
SHOCK 2012;38:450-8
1
2
3 4
SHOCK 2012;38:450-8
Facteurs aggravants
Triade lTriade l éétale tale
Engstrom M et al. J Trauma 20065;61:624-8
Gosgriff N et al. J Trauma 1997;42:857-61
Ferrara A et al. Am J Surg 1990;160:515-8
Coagulopathie(traumatisme cellulaire,
hypoperfusion, hémodilution, consommation, pertes,
hyperfibrinlolyse, anémie, hypoCa)
Acidose
métabolique
Hypothermie
FVFg FIX
Anesthesiology 1988;69:839-45
(FVIII)(FII, FVII, FX, FXII, AT III)
Diminution non proportionnelle à la quantité de CGR transfusés
40% 70%
Hiippala ST et al. Anesth Analg 1995;81:360-5Murray DJ et al. Anesthesiology 1988;69:839-45
Pla
tele
tsco
un
t (.
10
3/m
m-3
)
Thrombopathie (anémie, colloïdes, hypothermie) : diminution agrégation
induite par ADP et de l’adhésion collagène
Plaquettes
Mécanisme complexe
• Déperdition (spoliation sanguine)
• Hémodilution (inatrogénie±)
• Aggravation (hypothermie, acidose, citrate,…)
• Consommation (état de choc, dommage tissulaire,
inflammation…)
• Anomalies spécifiques (hémostase primaire…)
d’après Eber WN. Transfus Apheresis 2002;27:83-92
2020--25% MS 25% MS
3030--40% 40%
5050--100 G/L100 G/LA oublie
r…
Rationnel physiopathologique
GRGR//plasmaplasma//PLTPLT 1
J Trauma 2007; 63: 805-13
Cohorte de soldats bénéficiant d’une transfusion 10 CGR
Haemostaticcontro
l resuscitation
Haemostaticcontro
l resuscitation
NSNS
MorbiditMorbiditééinduite???induite???
J Trauma 2008;65:986-93
Observational cohort study (1995 and 2002) Isolated coronary artery bypass (n=11 963)Impact of transfusion of packed red blood cells on morbidity and mortality
- univariate comparison and logistic regression
Tx Transfusion 5184 sur 11963 (49%)
Koch CG et al. Crit Care Med 2006; 34:1608-16
ConcentrConcentréé de facteurs?de facteurs?
Disponible sans délai (pas de décongélation)
Forte concentration en facteurs (X25 PVA)
Volume moindre (Transfusion Associated Cardiac Overload)
Compatibilité ABO non nécessaire
Pas risque de Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI)
Pas de risque anaphylactique,
Pas d’apport de citrate
Pas de transmission virale (techniques d’élimination virale)
DON DE SANG PLASMAPHERESE
Centrifugation Produits sanguins labilesConcentrés globulairesConcentrés plaquettaires
Pool de plasmas
Fractionnement physicochimique
MEDICAMENTS DERIVES DU SANG (PLASMA)
Médicaments dérivés du plasma
ReceveurReceveur
PatientPatient
PSL MDS
Pharmacovigilance
Donneur Donneur
Hémovigilance
Fractionnement
Centrifugation Cytaphèrése
Don
Don
PLASMA
MEDICAMENTSDERIVES DU SANG
Mesures de sécurisation communesSélection des dons
Sécurisation du plasma
Qualité du plasma
Mesures spécifiques
Etapes de fractionnement
Technique d’inactivation et
d’élimination virale
Mesures de sécurisation communes (1)
• Contrôles qualité des plasmas (master pools)- Sérologies VIH et VHC
- Recherche Ag HBs
- PCR Parvovirus B19, VHC, VHA
• Quarantaine de 90 jours minimum
• Constitution du lot et contrôles avant fractionnement- Sérologies VIH et VHC
- Recherche Ag HBs
- PCR Parvovirus B19, VHC, VHA et VIH, VHB
– Procédés appliqués au cours de la fabrication
- Méthodes de purification (fractionnement à
l ’ éthanol, filtration chromatographique,
adsorption)
- Méthodes d ’ inactivation virale
(pasteurisation, solvant-détergent, pH4
pepsine)
- Méthode d’élimination virale (nanofiltration)
Mesures de sécurisation spécifiques (2)
• Fractionnement à l ’ éthanol (Albumine, Immunoglobulines)- Inactivation des virus enveloppés et précipitation
des virus (entités de haut PM)- Elimination de la protéine prion (Foster, 2000)
réduction >3 log
• Filtration chromatographique (ATIII, facteurs de la coagulation)- Elimination virale- Capacité de réduction de l’infectiosité prion
Mesures de purification (1)
• Pasteurisation : – Chauffage à 60°C pendant 10 h en milieu liquide- Efficace vis-à-vis des virus enveloppés (VIH,VHC, VHB)
- Efficacité partielle vis-à-vis des virus nus (VHA)
• Solvant-détergent – Incubation de la solution protéique en présence d’un solvant organique et d ’ un détergent d ’ origine végétal et une ou plusieurs étapes de chromatographies
- Efficace vis-à-vis des virus enveloppés
- Inefficacité vis-à-vis des virus nus
• Traitement pH4 - pepsine à 37°°°°C- Efficace vis-à-vis des virus enveloppés
- Efficacité partielle vis-à-vis des virus nus
Méthodes d’inactivation virale (2)
• Nanofiltration 35 nm : Procédéphysique de séparation utilisant un filtre composé de fibres creuses dont les parois sont constituées de l’empilement de 150 feuillets- Efficace vis-à-vis des virus enveloppés et nus- Efficacité vis-à-vis des Agents tranmissiblesnon conventionnel (ATNC)
Méthodes d’élimination virale (3)
Traçabilité :Augmenter la sécurité du patient
• Permet de prendre des mesures correctives• Permet aussi d ’anticiper et d ’éviter des problèmes éventuels chez les patients :– Écarter une unité de plasma avant la fabrication de
médicaments– Rappeler des lots de médicaments– Mettre en œuvre des actions préventives auprès des
patients
Permet d’établir à tout moment le lien entre :
Un donneur et les lots des médicaments (et réciproquement)
TraçabilitéEFS ⇔⇔⇔⇔ LFB
Un lot de médicament et les patients qui l’ont reçu (et réciproquement)
Traçabilitéhôpital
Traçabilité complète donneur ⇔⇔⇔⇔ patient (et réciproquement)
Traçabilité ascendante et descendante
+TraçabilitéEFS ⇔⇔⇔⇔ LFB
Traçabilitéhôpital
Albumines - Albumine 4% et 5%- Albumine 20%
Immunoglobulines - Polyvalentes- Spécifiques
Colles biologiques
Fractions coagulantes - Facteurs anti-hémophiliques- Facteur Willebrand- PPSB- Fibrinogène
Fractions antiprotéasiques - Anti-thrombine
Immunoglobulines
Polyvalentes
IV
-
Spécifiques
IV
IM
Polyvalentes – Spécifiques
Immunoglobulines polyvalentes (IGIV)
TEGELINE (LFB)50 mg/ml
- 10 ml (0,5 g) - 100 ml (5 g)- 50 ml (2,5 g) - 200 ml (10 g)
PRIVIGEN (Behring)100 mg/ml
- 50 ml (5 g) - 200 ml (20 g)- 100 ml (10 g)
OCTAGAM (Octapharma)50 mg/ml
- 10 ml (0,5 g) - 100 ml (5 g)- 50 ml (2,5 g) - 200 ml (10 g)
KIOVIG (Baxter)100 mg/ml
- 10 ml (1 g) - 100 ml (10 g)- 25 ml (2,5 g) - 200 ml (20 g)- 50 ml (5g)
GAMMAGARD (Baxter)50 mg/ml
- 50 ml (2,5 g) - 200 ml (10 g)- 100 ml (5 g)
Fibrinogène est le premier facteur de coagulation à
diminuer
Pas uniquement expliquée par la déperdition
Défaut de synthèse et accentuation de la dégradation
Hyperfibrinolyse
FibrinogFibrinogèène et transfusion massive ne et transfusion massive
Martini WZ et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;289:E930-
Martini WZ et al. Shock 2006;26:396-401
Importance du fibrinogImportance du fibrinogèène ne
Bolliger et al., Anesthesiology 2010
1,0-1,5 g.L-1 2,5-3,0 g.L-1
Risque hémorragique augmenté si taux de
fibrinogène < 150-200 mg.dL-1
Charbit B et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 266–73
Bell SF, et al. Int J Obstet Anesth 2010; 19: 218–23
Gerlach R, et al. Stroke 2002; 33: 1618– 23
Blome M, et al. Thromb Haemost 2005; 93: 1101– 7
Ucar HI et al. Heart Surg Forum 2007; 10: E392–6
Anomalies du fibrinogAnomalies du fibrinogèène ne
• Acidose accentue la
dégradation du fibrinogène
(X 1,8)
• Hypothermie diminue la
synthèse du fibrinogène
Fries D et al. Br J Anaesth 2010;105:116-21
• Préparation : Inactivation par solvant-détergent
• Présentation : Concentré lyophilisé à 1,5 g
• Débit d’administration peut atteindre 20 ml/min
Clottafact® - LFB
ROTEM
41DIU Bordeaux 2012
TESTS ROTEM®
• EXTEM: coagulation activée à l'aide d'une petite quantité de
thromboplastine tissulaire (Tissue Factor). Ceci entraîne le
début de la formation du caillot dans un délai de 70s et
permet d'évaluer la formation du caillot dans un délai de 10
minutes.
• Facteurs étudiés:
– VII, X, V, II, I.– Plaquettes.– Fibrinolyse.
42
• Fib-TEM: coagulation activée comme dans EXTEM (FT) +
inactivateur des plaquettes (cytochalasine D). – Caillot résultant dépend donc seulement de la formation et de la
polymérisation de la fibrine
– Analyse couplée au fib-TEM (MCFext-MCFfib) pour discuter
transfusion de plaquettes ou de fibrinogène
EPU TEM/LFB 2013
Caillot sanguin (microscopie Caillot sanguin (microscopie éélectronique)lectronique)
Control
Hémodilution avec
gélatine
(raréfaction des
réseaux de fibrine)
Apport de
fibrinogène
(densification du
réseau de fibrine)
Fries D et al. Br J Anaesth 2010;105:116-21
Etude rétrospective polytraumatisés militaires (n=252)
Transfusion massive (> 10 CGR/ 24 heures)
Impact du ratio Fg/CGR sur la survie (< 0,2 g Fg/GCR ou > 0,2 g Fg/CGR)
Rahe-Meyer N et al. Anesthesiology 2013;118:40
Indictions chirurgie aorte ascendante
Fibrinogène administré si: ACT<150 sec,
T> 36°C, pH> 7,30 et Hb > 8,5 g.dL-1
Dose : (22- FIBTEM) X (poids/70)X 0,5
gr/mm
Objectif de FIBTEM: 22 mm
Critère de jugement principal PSL
transfusés
Dose médiane 8 gr [DIQ:6-9]
Rahe-Meyer N et al. Anesthesiology 2013;118:40-50
Randomized Evaliation of Fibrinogen versus placebo in Complex Cardiovascular Surgery
(REPLACE) [NCT 014 756 69] Critère d’inclusion
- Chirurgie aortique ascendante avec ou sans procédure associée
- Variation de la masse de saignement (poids des compresses) à la fin de la CEC,
protamine effectuée et hémostase chirurgicale optimisée (poids des compresses
chirurgicale durant 5 min entre 60 et 250 g)
Température > 35°C
Dose guidée sur poids et MCF au FIBTEM
Critère de jugement principal Nombre de PSL total transfusé
Critères de jugement secondaires: nombre de patients sans de transfusion, drainage
chirurgical sur 12H et 24H,
Etude clôturée en septembre 2014. Résultats en attente
Investigateur principal Niels Rahe-Meyer, MD, PhD
• Facteurs vitamine-K dépendants :
-- PProthrombine (Fact. II)
-- PProconvertine (Fact. VII)
-- SStuart (Fact. X)
- Facteur Anti-hémophilique BB (Fact. IX)
- Protéine C, protéine S
- Petite quantité d’ATIII et héparine (0,5 UI/1 UI de facteur IX)
• Risque de transmission viral minime
• Concentration de facteurs X 25X 25 par rapport au PFC
ConcentrConcentréé de Complexe Prothrombinique de Complexe Prothrombinique ((PPSBPPSB))
Contre balancer le risque
pro-thrombotique
• Indications :
- Traitement et prévention accidents hémorragiques avec déficit global acquis en
facteur vitamine K dépendant (surdosage en AVK). Reversion des effets en 30 min
- Traitement et prévention des accidents hémorragiques en cas de déficits
constitutionnels en facteurs II et X
- Posologie= 25 UI/kg de FIX (11 UI/kg augmente immédiatement TP de 1,5 1,5 %)
ConcentrConcentréé de Complexe Prothrombinique de Complexe Prothrombinique ((PPSBPPSB))
• Modèle porcin de coagulopathie sur syndrome
hémorragique – Prélèvement sanguin (perte 65-70% du VST)
– Compensation avec HES + CGR (cell saver)
• Correction coagulopathie par CCP (Beriplex, 25 UI/Kg)
ou PFC (15 ou 40 ml/kg)
• Traumatisme fémoral ou splénique
Br J Anaesth 2009; 102:345-54
Fibrinogène
Hé
mo
sta
se (
%)
Temps (min)
Temps nécessaire à obtenir une
hémostase ainsi que le
saignement sont
significativement diminués avec
le CCP
Vo
lum
e (
ml)
Etude rétrospective (n=24)Syndrome hémorragique réfractaire (04/02-07/04)
Etude de deux cohortes de janvier 2005 et décembre 2007 (Allemagne versus Autriche)
Stratégie transfusionnelle différente (Plasma Frais versus Fg + Concentré Complexe
Prothrombinique)
Appariement statistique sur sexe, âge, ISS score, INR (n=18 n=18 /groupe)
Critère de jugement : mortalité intra-hospitalière, sepsis, SDMV, durée séjour
PFC CCP
Etude rétrospective historique avant 2004 (n=1441)/après 2009 (n=1582)
Impact d’un algorithme basé sur hémostase délocalisée (Point Of Care) et
d’une prescription privilégiée de Fg et CPP
Critère de jugement principale : produits transfusés
Görlinger K et al. Anesthesiology 2011;115:1179-90
Kozek-Langenecker SA et al.
Conclusion
• Issu de pools de PFC
• Mesures spécifiques de sécurité
• AMM spécifiques
• Gestion du syndrome hémorragique
• Alternative au PFC (PPSB+ Fg)?