Correspondances en Onco-hématologie - Vol. VI - n° 2 - avril-mai-juin 201178

Grossesse et hémopathies malignes

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Médicaments utilisés parallèlement aux anticancéreux en onco-hématologie : quels risques pour la grossesse ?Drugs prescribed with anti-cancer therapy in onco-hematology: which risks for pregnancy?P. Carlier*, P. Eftekhari*

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y » Au cours du traitement des pathologies malignes, de nombreux effets indésirables invalidants surviennent pour les femmes traitées. Ils nécessitent quasiment toujours des traitements, soit curatifs soit préventifs. Des thérapeutiques sont aussi parfois utiles pour pallier des événements intercurrents liés à la pathologie maligne elle-même. Leurs risques pour une grossesse sont souvent mis au second plan par rapport à ceux des thérapeutiques directement anticancéreuses. Qu’en est-il pour toutes ces médications ? Nous envisagerons successivement les données concernant les corticoïdes, les antiémétiques, les facteurs de croissance, l’aspirine, les antivitamines K, les héparines, les biphosphonates, quelques uns des anti-infectieux les plus fréquemment utilisés, les antifongiques et les antalgiques.

Mots-clés : Grossesse - Corticoïdes - Antiémétiques - Facteurs de croissance - Aspirine - Antivitamines K - Héparines - Biphosphonates - Antalgiques - Anti-infectieux.

During the treatment of the malignant diseases, arise numerous invalidating side-effects for the treated women. Almost always, these side-effects require treatments or curative or preventive. Therapeutic are also sometimes useful to mitigate intercurrents events bound to the malignant pathology. Their risks for the pregnancy are often put in the background with regard to those of the therapeutic directly anticancerous. What is there with all these medications? We shall consider successively the data concerning corticoids, antiemetics, growth factors, aspirin, antivitamin K, heparins, biphosphonates, some anti-infective most frequently used and analgesics.

Keywords: Pregnancy - Corticoids - Antiemetics - Growth factors - Aspirin - Antivitamin K - Heparins - Bisphosphonates - Analgesics - Anti-infective agents.

* Centre régional de pharmacovigilance, hôpital

Fernand-Widal, Paris.

D e nombreux médicaments sont utilisés en parallèle des médicaments indispensables luttant contre la maladie maligne elle-même.

La plupart des agents anticancéreux ont des effets indésirables importants et souvent très invalidants. C’est donc fréquemment – pour ne pas dire continuel-lement – que des traitements sont utilisés, soit pour pallier ces effets, soit pour les prévenir, avant même qu’ils ne surviennent. Par ailleurs, des complications liées à la pathologie maligne peuvent nécessiter, en tant que telles, des traitements spécifiques. De nombreuses classes thérapeutiques font ainsi indirectement partie de l’arsenal thérapeutique des onco-hématologues. Mais que sait-on des risques de leur utilisation pendant la grossesse ?

Rappel concernant les risques médicamenteux pendant la grossesse

Les risques ne sont pas uniformes tout au long de la grossesse. Le point le plus important concerne la chro-nologie.On différencie classiquement 3 périodes, inégales en durée.Au cours de la première période, qui s’étend de la fécondation à l’implantation définitive de l’œuf dans la muqueuse utérine – que l’on peut situer autour du dixième jour post-fécondation –, le risque est quasiment nul en termes de malformation. On se trouve alors face à une sorte de loi du “tout ou rien”, qui conduit soit à une agression de l’œuf suffisamment importante pour

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Médicaments utilisés parallèlement aux anticancéreux en onco-hématologie : quels risques pour la grossesse ?

aboutir à une fausse couche très précoce, soit à une restitutio ad integrum, et la grossesse se poursuit alors de façon normale.Au cours de la deuxième partie, celle de l’embryo genèse, que l’on peut fixer entre le onzième ou douzième jour de vie intra-utérine et la fin du deuxième mois envi-ron (12 semaines d’aménorrhée), le risque malformatif est maximal. Toutefois, un médicament n’induit pas forcément toutes les malformations possibles. Le fac-teur chronologique est important à considérer, et les organes se formant concomitamment à la prise du produit seront bien sûr les organes les plus réceptifs à ce médicament pendant cette période. Enfin, certains médicaments possèdent des propriétés “toxiques” pour un organe en particulier, qui représente alors l’organe-cible pour ce produit considéré. Les études, réalisées chez l’animal, sur les organes en formation et portant sur la reprotoxicité se révèlent donc importantes pour la réflexion concernant le choix thérapeutique proposé par le clinicien. Lorsque peu (ou pas) de données humaines d’utilisation sont disponibles, ces études ont une grande valeur – comme cela est souvent le cas pour les classes thérapeutiques évoquées dans cet article. En revanche, il est clair que lorsque les données humaines existent en nombre important, elles prévalent sur les données animales, quels que soient leurs résultats.La troisième phase – qui concerne la plus grande partie de la grossesse, dès le début du troisième mois jusqu’à la fin de la grossesse (c’est-à-dire 13 à 40 semaines d’amé-norrhée) – ne fait plus courir le risque de malforma-tions, encore que certains organes (comme les organes sexuels) continuent leur formation pendant quelques semaines, à cheval sur les 2 périodes. Cela ne veut pas dire pour autant qu’il n’existe plus aucun risque. Les risques fœtotoxiques peuvent se faire jour : il s’agit alors de toxicité directe sur des organes déjà formés, et qui induiront des anomalies de fonctionnement. Cela peut toucher tous les organes, prioritairement le système nerveux central, mais aussi le foie, les reins, etc. Là aussi, des études animales pré-commercialisation permettent d’envisager le risque à la lumière de leurs résultats.En dehors de ces phénomènes chronologiques, quelques autres facteurs ont leur importance. Par exemple, la ciné-tique des produits est à envisager. Ainsi, des produits à longue demi-vie d’élimination pourront faire courir un risque au fœtus, même si le traitement est arrêté avant le début de la grossesse (rétinoïdes). L’effet-dose est également à prendre en compte. Le rapport bénéfice/risque est à considérer et on doit toujours placer le risque pour le fœtus en regard du bénéfice maternel attendu de la thérapeutique. Cela est vrai prioritairement pour les thérapeutiques de premier rang, c’est-à-dire celles à

visée thérapeutique directe sur la cible maligne et donc indispensables dans la prise en charge optimale de la patiente malade. Souvent, la question sera : peut-on reculer le démarrage d’un traitement, potentiellement dangereux pour le fœtus mais pour lequel très peu de données humaines sont disponibles, sans pour autant faire perdre une chance à la patiente ? Cette démarche est aussi à prendre en compte en ce qui concerne les nombreux traitements parallèles ou annexes – mais très utiles à la patiente –, en permettant une bonne tolérance des traitements. Cela permet également aux équipes soignantes d’assurer le bon déroulement de la théra-peutique en conservant les meilleures chances de succès face à la maladie et en essayant ainsi d’être aussi proches que possible de ce qui se ferait en dehors de la grossesse.

Corticoïdes

Ils sont souvent inclus dans les protocoles de chimio-thérapie. Les données disponibles dans l’espèce humaine ne concernent que peu les pathologies concer-nées par ces protocoles mais plutôt d’autres secteurs thérapeutiques, comme les maladies systémiques ou l’allergie. La littérature est abondante par ailleurs pour les corticoïdes inhalés.Il est communément admis que les glucocorticoïdes utilisés pendant l’embryogenèse n’augmentent pas significativement le risque malformatif de base de l’es-pèce humaine (environ 2 à 3 %). Ainsi, plusieurs publi-cations ne mentionnent pas de problème particulier (1, 2). Concernant le risque de fentes orales (existantes chez l’animal), B. Källén et al. (3) rapportent un discret surrisque, notamment pour les fentes médianes, alors qu’une autre étude épidémiologique plus récente ne le montre pas (4). Ultérieurement dans la grossesse, il ne semble pas non plus qu’un retentissement soit à craindre, même si une discussion persiste toujours sur l’éventualité de retard de croissance intra-utérin, cela étant plus probablement en lien avec les pathologies traitées dans ces études. L’effet à long terme, en parti-culier lié à l’immunodépression, reste encore mal connu.

Antiémétiques

Les molécules classiques sont assez peu documentées, particulièrement les plus anciennes, comme le méto-clopramide – cependant ce dernier bénéficie implici-tement de sa grande antériorité et est très largement utilisé au cours de la grossesse. Une étude rétrospective récente publiée en 2009 (5) confirme cette impression

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Grossesse et hémopathies malignes

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en comparant 3 458 femmes exposées au métoclo-pramide durant leur premier trimestre de grossesse (avant 13 semaines de grossesse) à 78 245 femmes non exposées, sur une période de 9 ans. Le risque de malfor-mations majeures est comparable dans les 2 groupes (5,3 versus 4,9 %, OR = 1,095 ; IC95 : 0,89-1,21). Il en est de même pour le poids de naissance, la prématurité ou encore les chiffres concernant la mort périnatale. Les résultats ne sont pas modifiés si l’on ajoute dans les 2 groupes les interruptions médicales de grossesse, quelle que soit la cause de celles-ci. Enfin, la dose reçue n’interfère pas non plus. Cette molécule aura donc la préférence en première intention. Malheureusement, elle n’est pas toujours suffisante ; souvent, d’autres molé-cules, comme les sétrons, sont nécessaires.Parmi ce groupe médicamenteux, seul l’ondansétron bénéficie de quelques données humaines. A. Einarson et al. ont publié en 2004 les résultats d’une étude pros-pective comparant 3 groupes de 176 femmes exposées soit à l’ondansétron, soit à d’autres antiémétiques, soit à des produits non antiémétiques et réputés non térato-gènes. Les prises avaient eu lieu entre les cinquième et neuvième semaines de grossesse. Aucune différence dans l’évolution des grossesses n’a été découverte dans ces 3 groupes (6). C. Asker et al., en 2005, ont abouti aux mêmes résultats à partir d’une petite série de 65 femmes (7). S’y ajoutent quelques cas isolés sans anomalie rapportée. Le produit a, de plus, des études de reprotoxicité néga-tives, comme les autres représentants de cette classe. On privilégiera donc l’ondansétron en cas de besoin.

Facteurs de croissance

ÉrythropoïétineLes données animales sont rassurantes. Les informations humaines sont très limitées et proviennent de son utili-sation chez des femmes en insuffisance rénale évoluée. Ainsi, une équipe a rapporté 25 cas d’utilisation tout au long de la grossesse, sans anomalie morphologique chez les enfants. Les problèmes observés (prématurité, retard de croissance intra-utérine) semblent plus en lien avec la pathologie maternelle qu’avec la molécule elle-même (8). Les autres données concernent quelques cas isolés. Sur la base de données limitées, il semble que cette grosse glycoprotéine ne passerait pas le placenta dans l’espèce humaine (9).

Facteurs granulocytairesLes publications concernent uniquement le filgrastim. Le produit semble passer le placenta, à la fois lors d’études animales et sur quelques données humaines.

L’utilisation a lieu chez des femmes enceintes, à diverses périodes de la grossesse, le plus souvent au-delà de l’organogenèse et pour des pathologies variées (leu-cémie aiguë myéloblastique [LAM], aplasie médullaire, neutropénie congénitale sévère, etc.). Une soixantaine d’observations rassurantes ont ainsi été rapportées dans la littérature, dont celles d’un registre international de neutropénie sévère (10) et quelques cas isolés (11).

Antithrombotiques

AspirineDe nombreuses données sont disponibles quant à l’uti-lisation de l’aspirine aux posologies antiagrégantes. Elles émanent initialement d’utilisations dans le cadre d’indications obstétricales, comme la prévention de la prééclampsie et des retards de croissance intra-utérine. Ainsi, une équipe canadienne a récemment publié une méta-analyse de 27 essais, contrôlés, ran-domisés (aspirine, placebo ou rien), compilant les cas de 11 348 femmes pour les comparer en fonction du démarrage du traitement, avant ou après 16 semaines de grossesse. Il n’y avait pas d’effets délétères. Les effets positifs préventifs semblaient notés lorsque le traite-ment était commencé avant 16 semaines (12). Quelques articles concernant l’utilisation – classique – de l’aspirine dans les thrombocythémies essentielles montrent que le traitement est sûr, et qu’il est efficace pour diminuer les complications sur la grossesse (fausses couches, accidents hémorragiques, mort in utéro, etc.) [13, 14].

Antivitamines K (AVK)L’embryopathie coumarinique, bien connue, est décrite depuis les années 1980 et confirme les constatations animales. Le mécanisme reste mal élucidé. Elle associe classiquement des anomalies de la partie médiane de la face – notamment une hypoplasie nasale (plus ou moins intense et réversible, mais pouvant aller jusqu’à l’atrésie des choanes) –, et une atteinte osseuse décrite sous le nom de syndrome des épiphyses ponctuées. Ce dernier est souvent réversible, mais une hypoplasie des membres peut se voir dans un tiers des cas. La période critique, pour la survenue de ces malformations, se situe entre 6 et 9 semaines de grossesse. Le risque de cette embryopathie, lors d’une prise pendant toute la grossesse, est admis autour de 6 %, soit 3 fois le risque malformatif global de la population générale. En outre, au-delà de la période d’embryogenèse, les AVK font courir un risque de fausse couche spontanée (environ 25 % des cas), de morti-natalité (environ 4 %) et de pré-maturité (environ 15 %) [15].

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HéparinesL’héparine non fractionnée reste la référence. Elle est sans risque malformatif démontré lors de l’utilisation en début de grossesse, du fait de son poids molécu-laire ne permettant pas le passage placentaire (5 000 à 30 000 Da). En revanche, elle peut exposer à des risques hémorragiques maternels, quel que soit le terme de son utilisation.Les héparines de bas poids moléculaire (3 000 à 5 000 Da) commencent, pour certaines d’entre elles, à être documentées – en particulier la daltéparine (16), l’énoxaparine (17) et, à un moindre degré, la nadroparine ou la tinzéparine. Le risque malformatif lors d’une utili-sation en début de grossesse semble être comparable à celui de la population générale (estimé entre 2 et 3 %) et il ne ressort pas de syndrome malformatif particulier.

Biphosphonates

Aucun d’entre eux ne s’est révélé tératogène lors des expérimentations animales, tant pour ceux utilisés dans les hypercalcémies malignes que pour ceux pré-conisés dans l’ostéoporose. Ils exposent toutefois à des retards d’ossification, voire à des déformations du squelette, toujours chez l’animal. Ces anomalies se corrigent après la naissance. Les données publiées chez la femme enceinte sont quasiment inexistantes quelles que soient la molécule et même l’indication. Un cas d’exposition lors des deuxième et troisième trimestres est rapporté avec l’acide zolédronique au cours d’un cancer du sein métastatique, sans anomalie constatée (18). Compte tenu de leur mode d’action, de leur longue demi-vie et des effets décrits ci-dessus chez les animaux, l’utilisation sera réfléchie en fonction du risque de l’hypercalcémie pour la femme.

Anti-infectieux

Quelques anti-infectieux sont fréquemment utilisés en prophylaxie, en onco-hématologie. Parmi eux, on trouve, au premier plan, le valaciclovir et le cotrimoxa-zole.Le valaciclovir est la prodrogue de l’aciclovir et bénéficie de sa large expérience. Les données sont totalement rassurantes pour ce dernier, quelle que soit la période d’utilisation. Un registre international d’utilisation pen-dant la grossesse a colligé plus de 1 000 grossesses, dont environ 700 au premier trimestre. Les évolutions sont sans particularité (19) ; de même, un registre, moins étoffé, existe pour le valaciclovir.

Pour le cotrimoxazole, il existe des données sur son potentiel antifolique, expliquant les effets malformatifs observés chez l’animal (fente palatine à fortes posolo-gies). Ce risque n’est pas retrouvé aux posologies habi-tuellement utilisées dans l’espèce humaine. Toutefois, il reste conseillé de supplémenter en acide folinique lors de l’utilisation au premier trimestre, pour ces raisons théoriques (20). De plus, aucun cas d’ictère néonatal n’a été rapporté avec ce sulfamide, contrairement à d’autres possédant une demi-vie longue ou en cas de déficit en G6PD.

Antifongiques

Parmi les antifongiques, les imidazolés sont actuel-lement les plus largement utilisés. Tous les représentants de cette classe ont une tératogénicité animale démon-trée sur plusieurs espèces et touchant le squelette. Trois de ces molécules sont particulièrement utilisées en onco-hématologie : le fluconazole en premier lieu, l’itra-conazole et, plus récemment, le voriconazole.Dans l’espèce humaine, plusieurs cas isolés de malfor-mations ont été rapportés avec exposition au flucona-zole à fortes posologies lors d’infections graves. Parmi ceux-ci, 5 comportent des malformations squelettiques multiples (21). Certains auteurs suggèrent que ces ano-malies puissent s’intégrer dans le cadre d’un syndrome polymalformatif d’origine génétique, le syndrome d’Antley-Bixler. La conjonction des 5 cas avec prise de fluconazole est troublante. Ces 5 patientes présentaient une infection cérébrale sévère nécessitant de très fortes posologies (jusqu’à 900 mg/j). En revanche, lorsque le fluconazole est utilisé à dose unique, pour des candi-doses vaginales par exemple, rien de tel n’est rapporté sur plusieurs études rassemblant quelques centaines de patientes. On suspecte donc un effet-dose.L’itraconazole n’est pas suspect d’un risque malformatif lors d’utilisations au premier trimestre, là aussi sur quelques centaines de patientes, à doses parfois élevées (800 mg/j) et prolongées dans quelques cas (jusqu’à 90 jours) lors d’une étude de suivi prospectif (22).Il n’y a aucune donnée humaine concernant le vori-conazole.La situation clinique des femmes, lorsqu’elles sont porteuses d’une infection fongique mettant en jeu le pronostic vital, rend difficile la décision thérapeutique, surtout en début de grossesse. La préférence irait alors à la molécule semblant la moins dangereuse, lorsque le traitement s’impose : en l’occurrence l’itraconazole, en fonction des indications et lorsque la voie orale est envisageable.

Médicaments utilisés parallèlement aux anticancéreux en onco-hématologie : quels risques pour la grossesse ?

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Antalgiques

Le paracétamol reste l’antalgique de choix pendant la grossesse quel que soit le terme et ce, malgré une publi-cation récente évoquant un risque de cryptorchidie (23).Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, même à dose antalgique, sont formellement contre-indiqués au cours des deuxième et troisième trimestres en raison des risques de toxicité rénale et de fermeture prématurée du canal artériel liés à leurs propriétés antiprostaglandines.Le tramadol n’est pas tératogène chez l’animal. L’utilisation dans l’espèce humaine est peu documen-tée mais rien d’inquiétant n’est rapporté à ce jour. L’utilisation sera prudente à l’approche de l’accouche-ment car, même s’il s’agit d’un opioïde léger, le risque de sevrage néonatal n’est pas exclu, en particulier lors d’une utilisation prolongée (24).La morphine, quelle que soit la voie d’administration, ne fait pas courir de risque malformatif. Le sevrage néo-natal est largement décrit lors d’une utilisation près du terme, de dose importante ou de prise prolongée. On sera donc vigilant en fin de grossesse. Elle reste utilisable tout au long de la grossesse.

Conclusion

Les décisions thérapeutiques concernant les femmes enceintes présentant une pathologie maligne sont tou-jours difficiles à prendre. Les thérapeutiques anticancé-reuses, primordiales pour ces pathologies, nécessitent une réflexion approfondie avant le choix thérapeu-tique et la prescription. Les décisions sont d’autant plus compliquées que cette classe thérapeutique est pour-voyeuse d’effets indésirables, nécessitant eux-mêmes des traitements. Beaucoup de médicaments, utilisés en plus des traitements spécifiques de la pathologie maligne, sont peu documentés en ce qui concerne le risque pour la procréation. De plus, de nombreux para-mètres sont à prendre en compte : données animales, terme de la grossesse, risque connu ou supposé de ces thérapeutiques pour l’enfant à venir, alternatives théra-peutiques. Par ailleurs, au cours de ces pathologies, les médications sont multiples, ce qui complique la prise de décision thérapeutique et rend difficile l’imputabilité en cas de survenue d’une anomalie. Tout revient donc à avoir toujours présent à l’esprit le rapport bénéfice/risque, à la fois pour la femme mais aussi pour l’enfant et cela sans compromettre les chances du succès théra-peutique. Le tableau résume une proposition d’emploi de ces médicaments et de leurs risques en fonction du terme de grossesse. ■

Tableau. Risques des médicaments utilisés en parallèle des anti-cancéreux : proposition d’utilisation.

Premier trimestre

Deuxième trimestre

Troisième trimestre

Corticoïdes

Métoclopramide

Ondansétron

Érythropoïétine

Filgrastim

Aspirine faible dose

Antivitamine K

Héparine non fractionnée Héparine de bas poids moléculaire

Biphosphonates

Valaciclovir

Cotrimoxazole + acide

folinique

Ictère

néonatal ?

Fluconazole ± pronostic

vital

Itraconazole ± si infection

sévère

Voriconazole ± pronostic

vital

Paracétamol

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Tramadol Sevrage

Morphine Sevrage

1. � Gur C, D iav- Citr in O, Shechtman S, Arnon J, Ornoy A. Pregnancy outcome after first trimester exposure to cortico steroids: a prospective controlled study. Reprod Toxicol 2004;18(1):93-101.

2. �Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-ana-lysis of epidemiological studies. Teratology 2000;62(6):385-92.

3. �Källén B. Maternal drug use and infant cleft lip/palate with special reference to corti-coids. Cleft Palate Craniofac J 2003;40(6):624-8.

4. �Hviid A, Mølgaard-Nielsen D. Corticosteroid use during pregnancy and risk of orofacial clefts. CMAJ 2011;183(7):796-804.

5. �Matok I, Gorodischer R, Koren G, Sheiner E, Wiznitzer A, Levy A. The safety of meto-clopramide use in the first tri-mester of pregnancy. N Engl J Med 2009;360(24):2528-35.

6. � Einarson A, Maltepe C, Navioz Y, Kennedy D, Tan MP, Koren G. The safety of ondansetron for nausea and vomiting of pregnancy: a prospective comparative study. BJOG 2004;111(9):940-3.

7. �Asker C, Norstedt Wikner B, Källén B. Use of antiemetic drugs during pregnancy in Sweden. Eur J Clin Pharmacol 2005;61(12):899-906.

8. �Hou S, Orlowski J, Pahl M, Ambrose S, Hussey M, Wong D. Pregnancy in women with end-stage renal disease: treat-ment of anemia and prema-ture labor. Am J Kidney Dis 1993;21(1):16-22.

9. �Santoloya-Forgas J, Vengalil S, Duval J et al. Use of recom-binant human erythropoie-tin (EPO-alfa) in a mother alloimmunized to the Js(b)antigen. J Matern Fetal Med 1999;8(3):141-5.

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Posologie : La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement,chez tous les patients, indépendamment des valeurs hématologiques de base, est de 75 mg/m2 de surface corporelle, par injection sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, suivisd’une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours). Il est recommandé d’administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement doit être poursuivitant qu’il apporte des bénéfices au patient ou jusqu’à progression de la maladie. Le rapport réponse/toxicité hématologique et la toxicité rénale doivent être surveillés chez le patient ; ilpourra être nécessaire de différer le début du cycle suivant ou de réduire la dose. Insuffisance hépatique sévère : les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter lesévénements indésirables. Patients âgés : Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé ; il pourra être utile de contrôler la fonction rénale. Enfants et adolescents : cemédicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans. Analyses de laboratoire : un bilan hépatique et une mesure de la créatinine sérique doivent être effectués avant decommencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler laréponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement. Mode d’administration : Une fois reconstitué, Vidaza doit être injecté par voie sous-cutanéedans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen. Les sites d’injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent eten aucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou une induration. CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un desexcipients. Tumeur hépatique maligne à un stade avancé. Allaitement. MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI(*) : Toxicité hématologique : Le traitement par l’azacitidine estassocié à des cas d’anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie, en particulier au cours des 2 premiers cycles. Une numération sanguine complète doit être réalisée si nécessaire pourcontrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au moins avant chaque cycle de traitement. Après administration de la dose recommandée pour le premier cycle, la dose utiliséelors des cycles suivants devra être réduite ou son administration différée en fonction du nadir des numérations et de la réponse hématologique. Il devra être conseillé aux patients de signalerrapidement tout épisode fébrile. Il est également conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes d’hémorragie. Insuffisance hépatique : Aucune étudeformelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, de rares cas de comahépatique progressif et de décès sous traitement par l’azacitidine ont été signalés, en particulier lorsque le taux de base d’albumine sérique de ces patients était < 30g/l. Insuffisance rénale :Des anomalies rénales allant de l’augmentation du taux de créatinine sérique à l’insuffisance rénale et au décès ont été signalées dans de rares cas chez des patients traités par l’azacitidineen intraveineuse en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Par ailleurs, une acidose tubulaire rénale définie par la chute du bicarbonate sérique à < 20mmol/l associée àune urine alcaline et à une hypokaliémie (potassium sérique < 3mmol/l), est survenue chez 5 sujets atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) traités par l’azacitidine et l’étoposide.En cas de diminution inexpliquée du bicarbonate sérique (< 20mmol/l) ou d’augmentation de la créatinine sérique ou de l’urée sanguine, la dose doit être réduite ou son administrationdifférée. En cas d’insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter toute toxicité car l’azacitidine et/ou ses métabolites sont excrétés principalement parles reins. Affections cardiaque et pulmonaire : La sécurité d’emploi et l’efficacité de Vidaza n’ont pas été établies chez les patients présentant des antécédents d’insuffisance cardiaquecongestive sévère, d’affection cardiaque cliniquement instable ou d’affection pulmonaire, ces patients ayant été exclus de l’étude clinique pivot. INTERACTIONS(*) : D’après les données invitro, le métabolisme de l’azacitidine ne semble pas être médié par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), les UDP-glucuronosyl-transférases (UGT), les sulfotransférases (SULT) et lesglutathion transférases (GST) ; la survenue d’interactions liées à ces enzymes de métabolisation in vivo est donc jugée improbable. La survenue d’effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquementsignificatifs de l’azacitidine sur les enzymes du cytochrome P450 est improbable. Aucune étude formelle d’interaction clinique médicamenteuse n’a été réalisée concernant l’azacitidine.GROSSESSE ET ALLAITEMENT(*) : Grossesse : Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. L’azacitidine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, en particulier pendant le premiertrimestre, à moins d’une nécessité clairement établie. Les effets bénéfiques du traitement doivent être évalués au cas par cas au regard des risques éventuels encourus par le fœtus. Lesfemmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. Allaitement : contre-indiqué. Fertilité :Il n’existe pas de données concernant les effets de l'azacitidine sur la fertilité humaine. Déconseiller aux hommes de concevoir pendant le traitement. Avant de commencer le traitement, ilest conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme. CONDUITE DES VEHICULES ET UTILISATION DES MACHINES(*) : La prudenceest recommandée ; des effets indésirables ont été rapportés tels que de la fatigue pendant le traitement. EFFETS INDÉSIRABLES(*) : Des réactions indésirables jugées potentiellement ouprobablement en rapport avec l’administration de Vidaza sont survenues chez 97% des patients. Les réactions indésirables signalées le plus fréquemment lors du traitement par l’azacitidineont été les réactions hématologiques (71,4%), notamment la thrombocytopénie, la neutropénie et la leucopénie (généralement de grade 3-4), les événements gastro-intestinaux (60,6%),notamment les nausées et les vomissements (généralement de grade 1-2), et les réactions au site d’injection (77,1% ; généralement de grade 1-2). Les réactions indésirables graves relevéesle plus fréquemment (> 2%) ont été notamment des neutropénies fébriles (8,0%) et des anémies (2,3%). Les autres réactions indésirables graves signalées moins fréquemment (< 2%)ont été notamment des septicémies sur neutropénie, des pneumonies, des thrombocytopénies et des événements hémorragiques (hémorragie cérébrale, par exemple). SURDOSAGE(*) :Traitement symptomatique. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES(*) : Agents antinéoplasiques, analogues de la pyrimidine ; code ATC : L01BC07. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ETDE DELIVRANCE : Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecinscompétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. NUMEROS ET DATE D’AMM : EU/1/08/488/001 ; CIP 391265-8 (1 boîte de 1 flacon) ; AMM du 17 décembre 2008. Spécialité agréée à l’usage des collectivités et divers services publics, inscrite sur la liste de rétrocession etsur la liste des spécialités prises en charge en sus de la T2A. PRIX : 354,000 € HT par UCD (927 476-2). TITULAIRE DE L’AMM : Celgene Europe Limited, Royaume-Uni. Représentant en France : Celgene S.A.R.L., 16-18 rue du Quatre Septembre, 75002 Paris. (*) Pour une information complète, consulter le RCP dumédicament disponible sur le site de l’Afssaps. (mise à jour 07/2010).

Prolongesignificativement

LA SURVIE (1)

(1) Le traitement par Vidaza a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois contre 15,02 mois chez les patients sous CCR (Conventional Care Regimens), soit une différence de 9,4 mois, avec une valeur p=0,0001 avec le test de log-Rank stratifié.

Lauréat du prix Galien 2010 décernépar un jury composé d’experts et de

spécialistes, le 16 juin 2010, dans lacatégorie « Médicaments destinés aux

maladies rares ».

AP-VIDAZA 06-2010 v6 22/07/10 14:46 Page 1