Medicina Genetica (3 Crediti)

Canale A: Prof. Giovanni RomeoCanale B: Prof. Marco Seri

Medicina Interna:Prof. Vincenzo StanghelliniProf. Marco Lenzi

•Programma

•Testi consigliati

•Valutazione

•Finalità

Programma

I settimana:

Genetica Medica:Le malattie monogeniche Eccezioni alla ereditarietà di tipo mendeliano

II settimana:

Analisi Genetica nell’uomoStudio di alberi genealogiciPolimorfismi del DNAAnalisi di LinkageCalcolo del rischio

Cenni di Farmacogenomica

I° test esplorativo

III settimana:

Genomica e postgenomica:L’identificazione di geni malattiaL’uso delle banche dati in medicina genetica

Genetica Medica:Le malattie cromosomiche

II° test esplorativo

IV e V settimana:

Medicina InternaEmocromatosiTrombofilie ereditarieCardiomiopatieNefropatieCarcinoma colon-rettoCarcinoma gastrico

VI settimana:

Genetica Clinica:Diagnosi di una malattia genetica La consulenza GeneticaLa genetica oncologica

III° test esplorativo

VII settimana:

Genetica Clinica:

Cenni di terapia genicaLe malattie poligeniche

Testi consigliati:

Romeo G. “Dal DNA alle malattie ereditarie” II edizione Casa Editrice Ambrosiana

Strachan T, Read AP “Genetica Umana Molecolare” II edizione UTET

Valutazione: Prova scritta con domande a risposte multiple sia di medicina genetica che di medicina internaEsercizi sul calcolo del rischio, ricostruzione di aplotipi, etc.

Quando: Martedì 14 Dicembre 2004Martedì 18 Gennaio 2005

Prova orale

Quando: due appelli in FebbraioGiovedì 3 Febbraio 2005 Canale AVenerdì 4 Febbraio 2005 Canale B

Giovedì 24 Febbraio 2005 Canale AVenerdì 25 Febbraio 2005 Canale B

Finalità del corso

1. fornire gli strumenti per poter utilizzare in medicina le nuove conoscenze della genetica

2. abituare a ragionare in termini di prevenzione della malattia genetica

La Genetica Medica è basata sullo studio di malattie genetiche rare, ereditate in modo

“mendeliano”

La Medicina Genetica implica il fatto che la genetica pervade tutta la medicina, incluse le malattie comuni come l’ipertensione, il cancro,

le malattie cardiovascolari, etc. (= malattie genetiche complesse)

Medicina Genetica versusGenetica Medica

1985 - Proposed1985 - Proposed

1986 - 89 - Discussed, 1986 - 89 - Discussed, debated, and planneddebated, and planned

Oct. 1, 1990 - Official start Oct. 1, 1990 - Official start datedate

Sept. 30, 2005 - Projected Sept. 30, 2005 - Projected completion datecompletion date

The Human Genome ProjectThe Human Genome Project

DefinitionsDefinitions GeneGene: Introduced by Johansson in Copenhagen for : Introduced by Johansson in Copenhagen for

Mendel’s unit of inheritance (1909).Mendel’s unit of inheritance (1909).

GeneticsGenetics: Introduced by Bateson in England for the : Introduced by Bateson in England for the science of inheritance (1905).science of inheritance (1905).

GenomeGenome: First used by Winkler in Germany (1920) for : First used by Winkler in Germany (1920) for GENes and chromosOMEs, i.e. the complete set of GENes and chromosOMEs, i.e. the complete set of chromosomes and the genes they contain.chromosomes and the genes they contain.

GenomicsGenomics: Structural and functional study of genomes : Structural and functional study of genomes (Roderick, Bar Harbor, Me. 1986).(Roderick, Bar Harbor, Me. 1986).

Methods in Human Genetics1960 1970 1980 1990 2000

‘Chromosomology’

1956Somatic Cell Genetics

•Gene mapping

•Inborn errors of metabolism•Somatic mutations in cancer

Molecular Genetics

Transgenic, KO, etc, mice

Database searching‘In silico cloning’

“ DNA chips ”

Microarray technology

2010

MENDELIAN INHERITANCE IN MANMENDELIAN INHERITANCE IN MAN( MIM )( MIM )

CATALOG OF AUTOSOMAL DOMINANT,CATALOG OF AUTOSOMAL DOMINANT,

AUTOSOMAL RECESSIVE, ANDAUTOSOMAL RECESSIVE, AND

X-LINKED PHENOTYPESX-LINKED PHENOTYPES

1^ edizione 1966: 1500 voci – oggi: >140001^ edizione 1966: 1500 voci – oggi: >14000

Dal 1998: solo in forma elettronica:On-lineMIM Dal 1998: solo in forma elettronica:On-lineMIM

http://http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrezwww.ncbi.nlm.nih.gov/entrez//

Gene DensityGene DensityMicrobesMicrobes 1 gene / kb1 gene / kb 90% 90% CodingCoding

S. cerevisiaeS. cerevisiae 1 gene / 2 kb1 gene / 2 kb 70%70%

C.elegansC.elegans 1 gene / 5 kb1 gene / 5 kb 40%40%

A. thalianaA. thaliana 1 gene / 5 kb1 gene / 5 kb 20%20%

D. melanogasterD. melanogaster 1 gene / 13 kb1 gene / 13 kb 20%20%

H. sapiensH. sapiens 1 gene / 40 kb1 gene / 40 kb 3% 3%

Comparative Genomicsdisease models

biochemistry

crop yield

behavior

development

medicine

infectious disease

genetics

microbes

Arabidopsis

C. elegans

Drosophila

human

mouse

yeast

physiology

rat

Power of Comparative GenomicsPower of Comparative Genomics

• Understanding the Understanding the human genome through human genome through comparative genomics comparative genomics

• Evolution preserves Evolution preserves function between function between speciesspecies

• Genome comparisons Genome comparisons increase the increase the interpretative capabilityinterpretative capability

Mutations in the Pax-6 gene of Drosophila cause an eyeless phenotype

Mutations in the Pax-6 gene of humanscauses Aniridia “no iris” phenotype

The The child is child is blindblind

The fly is blindThe fly is blind

Genetic Medicine ParadigmGenetic Medicine Paradigm

Information: Critical to Understanding Disease Mechanisms

Y

YRNA Proteins

Modified ProteinsDNA

BiologicalFunction

Transcription Translation Post-TranslationModification

50,000 Genes > 1,000,000 Proteins

Cloned human genesGenes with mutations causing human disorders

Total ~ 35,000 genes

SEA 3017

23Sep03

16773 1493

Caratteri Quantitativi o “continui”

Caratteri Semiquantitativi o “discontinui”

Caratteri Autosomici Dominanti

Caratteri Autosomici Recessivi

Caratteri legati al Cromosoma X

Caratteri Monofattoriali o “mendeliani”

Caratteri Multifattoriali

1/20001/2000

Le malattie monogenicheLe malattie monogeniche

Sono causate dall’azione di due o più geni e dalla loro interazione con l’ambiente

Hanno frequenza superiore ad un’affetto ogni mille individui

MALATTIE POLIGENICHE

100% AMBIENTE 100% GENI

Paraparesi spastica

Fibrosi cistica

Distrofia Muscolare di Duchenne

Raffreddore

TBC

Traumi

Autismo

Asma Obesità

Diabete Cancro (malattie poligeniche o complesse)

Siamo entrati nell’era post-genomicaSiamo entrati nell’era post-genomica

• Finora le tecnologie disponibili permettevano l’analisi di singoli geni

• Oggi possiamo analizzare il funzionamento di migliaia di geni

Geni e malattie: una nuova dimensioneGeni e malattie: una nuova dimensione

normalenormale

Variazione 1:Variazione 1:MutazioneMutazione

Variazione 2: polimorfismoVariazione 2: polimorfismo

sanosano

Malattia Malattia monofattorialemonofattoriale

Sano, ma Sano, ma con una con una proteinaproteinache funziona di che funziona di più o di meno: più o di meno: suscettibilitàsuscettibilità