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Medikamente aus dem Kernreaktor? Radionuklide in der
Spitzenmedizin: von der Forschung über die Herstellung zur
Anwendung
Prof. Dr. Andreas TürlerLabor für Radio- und
UmweltchemieUniversität Bern
20.6.2018, 3. Forums-Treff 2018
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Übersicht
> Von der Diagnose zur Therapie am Beispiel der
Nuklearmedizin
> Was ist ein Radiopharmazeutikum> Bildgebende Verfahren
(Diagnostik): SPECT vs. PET
- Radionuklide für SPECT: die weltweite 99mTc-Krise?-
Radionuklide für PET: (Über)-Angebot an 18FDG in der CH
> Radionuklide zur Therapie: PRRT- Betateilchen emittierende
Radionuklide für PRRT- Alphateilchen emittierende Radionuklide für
PRRT
> Medikamente aus dem Kernkraftwerk? 99mTc und 177Lu> Das
Prinzip der “Theragnostik”: was bringt die Zukunft?> Gibt es
Alternativen zum Kernreaktor?
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Von der Diagnose zur Therapie
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Therapie
Diagnose
ϑεραπεία
διάγνωσιςErkennen und Bestimmen
der Erkrankung, Entscheidung über die
Behandlung
Behandlung, Pflege, Unterstützung, Nachsorge
Patient ist erkrankt
Patient ist geheilt
Nach einer Präsentation von PD Dr. C. Müller (PSI)
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Behandlung einer Krankheit aufgrund von diagnostichen
Interventionen
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Therapie
DiagnoseTemperatur
Blutdruck Blutwerte
Fiebersenkendes Mittel
Blutdrucksenkendes Mittel
SchmerzmittelChemotherapieChirurgieRadiotherapie
Bildgebung CT MRI SPECT/PET
Nach einer Präsentation von PD Dr. C. Müller (PSI)
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Bildgebende Verfahren in der Nuklearmedizin: SPECT/CT und
PET/CT
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Rotierende Detektoren/Kollimatoren
EinzelnePhotonen
akkumulierterSPECT Tracer
SPECTSingle Photon Emission Computed Tomography
geringe Empfindlichkeittiefe Auflösung(quantifizierbar)
511 keV-ray
Fixe Detektoren
AkkumulierterPET Tracer
-+511 keV-ray
KoinzidenteEreignisse
KoinzidenteEreignisse
PETPositron Emission Tomography
hohe Empfindlichkeitgute Auflösungquantifizierbar99mTc
6.01 h
18F110 min
68Ga68 min
Nach einer Präsentation von PD Dr. C. Müller (PSI)
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Funktionsprinzip einesRadiopharmazeutikums
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“Trojanisches Pferd”
Anders als gesunde Zellenexprimieren Tumorzellen
spezielleAndockstellen die im Blutstromzirkulierende Moleküle nach
demSchlüssel/Schloss-Prinzip binden(z.B. Hormone, Vitamine,
Anti-körper usw.).
Radioaktiv markierte Moleküle(Radiopharmazeutika) warden soam
Ort des Tumors akkumuliertund die emittierte Strahlung kannsichtbar
gemacht warden.
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Was ist ein Radiopharmazeutikum?Beispiel: DOTATATE
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DOTATATE ist ein Octapeptid und ein Analogonzu Somatostatin
einem wichtigen Regulator desHormon- und Nervensystems. Das Molekül
kannneuroendokrine Tumorzellen erkennen.Neuroendokrine Tumore
entwickeln sich imMagen-Darm-Trakt und bilden häufigMetastasen.
Radiopharmazeutika sind radioaktivmarkierte Medikamente. Die
verwendetenRadionuklide sind äusserst rein.Radiopharmazeutika haben
minimalepharmakologische Wirkung, weil sie ingeringsten
Konzentrationen eingesetztwerden (
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Eine “Apotheke” für Radiopharmazeutika
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Die Universität Bern hat eine Bewilligung zur Herstellung von
Radiopharmazeutika. Mit einer speziellen Bewilligung von Swissmedic
beliefert die Universität Bern derzeit17 externe Kunden mit
Radiopharmazeutika.
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Diagnostik mit 99mTc (SPECT/CT)
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Scintigraphie mit 99mTc-Tektrotyd zeigtMetastasen in den
Knochen, Lunge und Leber.
Weltweit werden 30’000’000 Untersuchungenpro Jahr mit 99mTc
durchgeführt (>80% allerdiagnostischen Untersuchungen in der
Nuklearmedizin).
Nucl Med Rev 2016; 19, 2: 99-103
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Woher kommt das 99mTc?
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Mutter Nuklid: 99Mo
Tochter Nuklide: 99m/99Tc
Endprodukt: 99Ru
235U(nth, f)99Mo (6.161 %)
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99Mo/99mTc Radionuklid Generator (Kuh)
MoO42- (Molybdat) auf Al2O3 (Aluminiumoxid)
Generatorsäule
TochterTcO4- (Pertechnetat)in NaCl Lösung
Elutionslösung:0.9% NaCl(physiologischeKochsalzlösung)
99mTc
NaClsol.
99Mo/99mTcMutter Nuklid: 99MoTochter Nuklid: 99mTc
http://www.advanceweb.com/SharedResources/Images/2009/021609/Moly_cut1.jpg
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Woher kommt das 99Mo?
12www.covidien.com October 2009
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99Mo produzierende Reaktoren
13https://en.wikipedia.org/wiki/Technetium-99m
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http://en.wikipedia.org/wiki/Positron_emission_tomography
PET Bild eines Patienten mit einem Lebertumor nach
Injektion von Glucose die mit 18F markiert wurde.
Bildgebende Verfahren in der Nuklearmedizin: PET/CT
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Physikalische Grundlagen
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e
ee
e
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e
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Position des zerfallenden Kernsmm!
Quelle des Signals
F 18109.7 m
0.6no
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Ein einfaches Radiopharmazeutikum: 18FDG
2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose (18FDG)
C
OH
18F
Radioaktiv markierte Glukose!(Zucker)
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Produktion von 18F am Teilchenbeschleuniger (Zyklotron)
In der Schweiz und dem nahem Ausland gibt es mindestens 5
Anlagen!Zürich, Bern; Genf, Freiburg i.B., Monza.
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68Ga – DOTATATE
67 J, Neuroendokrines Carcinom, Klinik für Nuklearmedizin,
Inselspital Bern
Positron Emission Tomography in Combination with Computed
Tomography
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Diagnostische Radionuklide
Therapeutische Radionuklide
Darstellung
von Prozessenohne deren Beeinflussung
Auslösen einer gewünschten Reaktion des Organismus
Radiopharmaka: Paradebeispiele für «Theragnose»
Von der Diagnose zur Therapie
Nach einer Präsentation von Prof. Dr. R. Schibli (PSI)
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Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT)
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“Trojanisches Pferd”
Diagnose Therapie
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Nuklid: Teilchen: Absorber: Effekt:
225Ac(4He2+)
177Lu
99mTc
1 Blatt Papier
4 mm Plexiglas(Elektron)
10 mm Blei
sehr starkeIonisation
starkeIonisation
schwacheIonisation
(Photon)http://de.wikipedia.org/wiki/Alphastrahlung
Wechselwirkung Strahlung Materie
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Peptide Receptor Radiotherapy (PRRT)
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TargetedRadionuclideTherapy
TargetedRadionuclideTherapy
Advanced Accelerator Applications
(AAA) wurde für$3.9 Milliardenvon Novartis
gekauft
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Wirkprinzip der PRRT
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PRRT: Peptide Receptor Radionuclide Therapy
Auf dem Weg zur Theragnostik
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Produktion von 177Lu am Kernreaktor(Forschungsreaktoren)
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moderate -Energie-Strahlung für SPECT
Forschungsreaktoren mitBestrahlungsmöglichkeiten:
FRM-II (D)MARIA (P)BR-2 (B)HFR (NL)SAFARI (SA)MURR (USA)HFIR
(USA)SM (R)
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Wie können Patienten behandelt warden, die nicht auf eine PRRT
mit 177Lu ansprechen? Ein Blick in die Zukunft: Alphateilchen
Emitter
slide from U. Haberkorn, DKFZ Heidelberg
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Ein Blick in die Zukunft: Alphateilchen Emitter
Kratochowil, et al., ‘225Ac‐PSMA‐617 for PSMA‐Targeted a‐Radiation Therapy of Metastatic Castration‐Resistant Prostate Cancer’, JNM, vol. 57, no. 12, pp. 1‐4 (2016).
225Ac10.0 d
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Verfügbarkeit der benötigtenRadionuklide ist limitiert!
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Verfügbarkeit der benötigten Radionuklide in geeigneter
medizinischer Qualität und Quantität!
225Ac10.0 d
Weltweit eingeschränkte Verfügbarkeit erlaubt nicht einmal Phase
3 klinische Studien!
177Lu6.7 d Bedarf steigt jährlich um 50%!
Alle medizinischen Radionuklide (mit der Ausnahme von 18F)
werden aus dem Ausland in die Schweiz importiert!
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Medizinische Radionuklide aus demKernkraftwerk?
> Die Schweiz betreibt keinen Forschungsreaktor mehr, aber es
gibt 5 Reaktoren in Kernkraftwerken
> Forschungsreaktor Reaktor in einem Kernkraftwerk:
Unterschiede bezüglich:
NeutronenflussdichteNeutronenspektrumMöglichkeiten zum Beladen
und Entladen von Proben
> Kann ein Kernkraftwerk als Bestrahlungsreaktor dienen?
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Beladen und Entladen von Proben beilaufendem Betrieb?
Aeroballsystem zurNeutronenflussmessung!
30U.S. EPR Nuclear Incore Instrumentation Systems Report,
December 2006, AREVA NP (ANP-10271NP)
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Aeroballmesssystem mitVanadiumkügelchen (EPR, KONVOI)
31U.S. EPR Nuclear Incore Instrumentation Systems Report,
December 2006, AREVA NP (ANP-10271NP)
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Können wir somit genügend 99Mo herstellen? Ja und nein!
> Die herkömmliche Methode 99Mo über die Spaltung von 235U zu
gewinnen kann nicht auf ein Kernkraftwerk übertragenwerden! Würde
zahllose Probleme generieren!
> 99Mo kann über die Aktivierung von 98Mo hergestellt werden.
Ein Kernreaktor aus einem Kernkraftwerk ist hierzu bessergeeignet
als ein Forschungsreaktor (epithermischer Fluss!)
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Mutter Nuklid: 99Mo
Tochter Nuklide: 99m/99Tc
Endprodukt: 99Ru
98Mo(n,)99Mo
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“carrier added” vs. “no carrier added”Kernkraftwerk vs.
Forschungsreaktor
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99Mo (radioaktiv)Mo (stabil, nicht radioaktiv)98Mo(n,)99Mo
10-15 Ci/g 20’000 Ci/g
235U(nth, f)99Mo (6.161 %)
Milli-gramm
Gramm
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Von “auf dem Weg” zur Theragnostik zur“wahren” Theragnostik→
personalisierte Medizin
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Diagnostische Radionuklide
Therapeutische Radionuklide
Verwendung eines diagnostischen Radionuklids mit chemischen Eigenschaften die
identisch sind mit denjenigen des therapeutischen Radionuklids,
mit idealen Zerfallseigenschaften i.e. 43Sc
Bestimmen der therapeutischen Dosis aufgrund der Diagnostik
unter Verwendung eines therapeutischen Radionuklids mit identischen chemischen
Eigenschaften. Die Therapie wird inviduell auf jeden einzelnen Patienten und seine Diagnose
abgestimmt.
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Wahre theragnostische Radionuklid Paare
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Nach einer Präsentation von PD Dr. C. Müller (PSI)
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Ein chemischer Kompromiss!
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+3+3
+3
+3
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Eine Alternative zum Kernreaktor zurProduktion von
therapeutischen Nukliden:Photonukleare Reaktionen!
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99Mo99mTc
6.01 h
177Lu6.7 d
161Tb6.9 d
Neutroneneinfangreaktion
225Ac10.0 d
47Sc3.4 d
67Cu2.6 d
Neutron,Proton
Photonukleare Reaktion
Converter Target
Nach Mark de Jong, Producing Medical Isotopes with Electron
Linacs, Presentation to 2015 CAP Congress (2015)
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Photonukleare Reaktionen(giant dipole resonances)
38Nach Mark de Jong, Producing Medical Isotopes with Electron
Linacs, Presentation to 2015 CAP Congress (2015)
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Ra 2261600 a
Ac 22510,0 d
Ra 22514,8 d
226Ra(,n)
Nd 1505.638
Pm 14953,1 h
Nd1491,73 h
150Nd(,n)
Ti 4873,72
Sc 473,35 d
48Ti(,p)
Zn 6818,45
Cu 6761,9 h
68Zn(,p)
PatientenDosen/Tag 60 40 440 500
Produktionsraten pro Tag @ 100 kW / 35 MeV
nca β−- und Auger Emitter nca α-Emitter
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SNF Sinergia Projekt:Photonuclear Reactions (PHOR)
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Antragsteller: Prof. A. Türler, PD. S. Braccini (UNIBE)Dr. Ch.
Kottler (METAS)
Ziel: Experimente zur Physik und Chemie von
photonuklearenReaktionen am 22 MeV Mikrotron von METAS-
Konstruktion und Test eines Konverter Prototyps- Messen der
Reaktionsquerschnitte- Entwicklung chemischer
Separationstechniken
Finanzen: 2.4 MCHF für 48 Monate, Start September 2018
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Zusammenfassung und Ausblick
> Alle medizinischen Radionuklide (mit der Ausnahme von 18F)
werden aus dem Ausland in die Schweiz importiert!
> Gewisse Kernkraftwerke sind im Prinzip zur
Isotopenproduktion geeignet!
→ 99Mo (Entwicklung neuer Gneratoren notwendig)→ 177Lu ev.
später 161Tb
(i.e. Statutenänderung des KKG am 5.6.2018)> Eine neue
Möglichkeit zur Produktion von Therapienukliden
stellen Elektronenbeschleuniger dar!→ Alphaemitter: 225Ac→
Theragnostik: 47Sc, 67Cu (Forschungsbedarf!)
> Das Berner Zyklotron wird neue diagnostische
Nuklideherstellen (heute nicht eingehend diskutiert…)
→ 43,44Sc, 64Cu, 68Ga, …41
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Herzlichen Dank fürIhre Aufmerksamkeit!
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