Medikamente aus dem Kernreaktor? Radionuklide in der Spitzenmedizin: von der Forschung über die Herstellung zur Anwendung

Prof. Dr. Andreas TürlerLabor für Radio- und UmweltchemieUniversität Bern

20.6.2018, 3. Forums-Treff 2018

Übersicht

> Von der Diagnose zur Therapie am Beispiel der Nuklearmedizin

> Was ist ein Radiopharmazeutikum> Bildgebende Verfahren (Diagnostik): SPECT vs. PET

- Radionuklide für SPECT: die weltweite 99mTc-Krise?- Radionuklide für PET: (Über)-Angebot an 18FDG in der CH

> Radionuklide zur Therapie: PRRT- Betateilchen emittierende Radionuklide für PRRT- Alphateilchen emittierende Radionuklide für PRRT

> Medikamente aus dem Kernkraftwerk? 99mTc und 177Lu> Das Prinzip der “Theragnostik”: was bringt die Zukunft?> Gibt es Alternativen zum Kernreaktor?

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Von der Diagnose zur Therapie

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Therapie

Diagnose

ϑεραπεία

διάγνωσιςErkennen und Bestimmen

der Erkrankung, Entscheidung über die

Behandlung

Behandlung, Pflege, Unterstützung, Nachsorge

Patient ist erkrankt

Patient ist geheilt

Nach einer Präsentation von PD Dr. C. Müller (PSI)

Behandlung einer Krankheit aufgrund von diagnostichen Interventionen

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Therapie

DiagnoseTemperatur

Blutdruck Blutwerte

Fiebersenkendes Mittel

Blutdrucksenkendes Mittel

SchmerzmittelChemotherapieChirurgieRadiotherapie

Bildgebung CT MRI SPECT/PET

Nach einer Präsentation von PD Dr. C. Müller (PSI)

Bildgebende Verfahren in der Nuklearmedizin: SPECT/CT und PET/CT

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Rotierende Detektoren/Kollimatoren

EinzelnePhotonen

akkumulierterSPECT Tracer

SPECTSingle Photon Emission Computed Tomography

geringe Empfindlichkeittiefe Auflösung(quantifizierbar)

511 keV-ray

Fixe Detektoren

AkkumulierterPET Tracer

-+511 keV-ray

KoinzidenteEreignisse

KoinzidenteEreignisse

PETPositron Emission Tomography

hohe Empfindlichkeitgute Auflösungquantifizierbar99mTc

6.01 h

18F110 min

68Ga68 min

Nach einer Präsentation von PD Dr. C. Müller (PSI)

Funktionsprinzip einesRadiopharmazeutikums

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“Trojanisches Pferd”

Anders als gesunde Zellenexprimieren Tumorzellen spezielleAndockstellen die im Blutstromzirkulierende Moleküle nach demSchlüssel/Schloss-Prinzip binden(z.B. Hormone, Vitamine, Anti-körper usw.).

Radioaktiv markierte Moleküle(Radiopharmazeutika) warden soam Ort des Tumors akkumuliertund die emittierte Strahlung kannsichtbar gemacht warden.

Was ist ein Radiopharmazeutikum?Beispiel: DOTATATE

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DOTATATE ist ein Octapeptid und ein Analogonzu Somatostatin einem wichtigen Regulator desHormon- und Nervensystems. Das Molekül kannneuroendokrine Tumorzellen erkennen.Neuroendokrine Tumore entwickeln sich imMagen-Darm-Trakt und bilden häufigMetastasen.

Radiopharmazeutika sind radioaktivmarkierte Medikamente. Die verwendetenRadionuklide sind äusserst rein.Radiopharmazeutika haben minimalepharmakologische Wirkung, weil sie ingeringsten Konzentrationen eingesetztwerden (<200 µg).Kerstin Beckert, Welt der Physik, 15.03.2012

Eine “Apotheke” für Radiopharmazeutika

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Die Universität Bern hat eine Bewilligung zur Herstellung von Radiopharmazeutika. Mit einer speziellen Bewilligung von Swissmedic beliefert die Universität Bern derzeit17 externe Kunden mit Radiopharmazeutika.

Diagnostik mit 99mTc (SPECT/CT)

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Scintigraphie mit 99mTc-Tektrotyd zeigtMetastasen in den Knochen, Lunge und Leber.

Weltweit werden 30’000’000 Untersuchungenpro Jahr mit 99mTc durchgeführt (>80% allerdiagnostischen Untersuchungen in der Nuklearmedizin).

Nucl Med Rev 2016; 19, 2: 99-103

Woher kommt das 99mTc?

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Mutter Nuklid: 99Mo

Tochter Nuklide: 99m/99Tc

Endprodukt: 99Ru

235U(nth, f)99Mo (6.161 %)

99Mo/99mTc Radionuklid Generator (Kuh)

MoO42- (Molybdat) auf

Al2O3 (Aluminiumoxid)

Generatorsäule

TochterTcO4

- (Pertechnetat)in NaCl Lösung

Elutionslösung:0.9% NaCl(physiologischeKochsalzlösung)

99mTc

NaClsol.

99Mo/99mTcMutter Nuklid: 99MoTochter Nuklid: 99mTc

http://www.advanceweb.com/SharedResources/Images/2009/021609/Moly_cut1.jpg

Woher kommt das 99Mo?

12www.covidien.com October 2009

99Mo produzierende Reaktoren

13https://en.wikipedia.org/wiki/Technetium-99m

http://en.wikipedia.org/wiki/Positron_emission_tomography

PET Bild eines Patienten mit einem Lebertumor nach

Injektion von Glucose die mit 18F markiert wurde.

Bildgebende Verfahren in der Nuklearmedizin: PET/CT

Physikalische Grundlagen

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e

e

e

e

e

e

e

e

e

e

e

Position des zerfallenden Kernsmm!

Quelle des Signals

F 18109.7 m

0.6no

Ein einfaches Radiopharmazeutikum: 18FDG

2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose (18FDG)

C

OH

18F

Radioaktiv markierte Glukose!(Zucker)

Produktion von 18F am Teilchenbeschleuniger (Zyklotron)

In der Schweiz und dem nahem Ausland gibt es mindestens 5 Anlagen!Zürich, Bern; Genf, Freiburg i.B., Monza.

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68Ga – DOTATATE

67 J, Neuroendokrines Carcinom, Klinik für Nuklearmedizin, Inselspital Bern

Positron Emission Tomography in Combination with Computed Tomography

Diagnostische Radionuklide

Therapeutische Radionuklide

Darstellung von Prozessenohne deren Beeinflussung

Auslösen einer gewünschten Reaktion des Organismus 

Radiopharmaka: Paradebeispiele für «Theragnose»

Von der Diagnose zur Therapie

Nach einer Präsentation von Prof. Dr. R. Schibli (PSI)

Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT)

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“Trojanisches Pferd”

Diagnose Therapie

Nuklid: Teilchen: Absorber: Effekt:

225Ac(4He2+)

177Lu

99mTc

1 Blatt Papier

4 mm Plexiglas(Elektron)

10 mm Blei

sehr starkeIonisation

starkeIonisation

schwacheIonisation

(Photon)http://de.wikipedia.org/wiki/Alphastrahlung

Wechselwirkung Strahlung Materie

Peptide Receptor Radiotherapy (PRRT)

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TargetedRadionuclideTherapy

TargetedRadionuclideTherapy

Advanced Accelerator Applications

(AAA) wurde für$3.9 Milliardenvon Novartis

gekauft

Wirkprinzip der PRRT

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PRRT: Peptide Receptor Radionuclide Therapy

Auf dem Weg zur Theragnostik

Produktion von 177Lu am Kernreaktor(Forschungsreaktoren)

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moderate -Energie-Strahlung für SPECT

Forschungsreaktoren mitBestrahlungsmöglichkeiten:

FRM-II (D)MARIA (P)BR-2 (B)HFR (NL)SAFARI (SA)MURR (USA)HFIR (USA)SM (R)

Wie können Patienten behandelt warden, die nicht auf eine PRRT mit 177Lu ansprechen? Ein Blick in die Zukunft: Alphateilchen Emitter

slide from U. Haberkorn, DKFZ Heidelberg

Ein Blick in die Zukunft: Alphateilchen Emitter

Kratochowil, et al., ‘225Ac‐PSMA‐617 for PSMA‐Targeted a‐Radiation Therapy of Metastatic Castration‐Resistant Prostate Cancer’, JNM, vol. 57, no. 12, pp. 1‐4 (2016). 

225Ac10.0 d

Verfügbarkeit der benötigtenRadionuklide ist limitiert!

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Verfügbarkeit der benötigten Radionuklide in geeigneter medizinischer Qualität und Quantität!

225Ac10.0 d

Weltweit eingeschränkte Verfügbarkeit erlaubt nicht einmal Phase 3 klinische Studien!

177Lu6.7 d Bedarf steigt jährlich um 50%!

Alle medizinischen Radionuklide (mit der Ausnahme von 18F) werden aus dem Ausland in die Schweiz importiert!

Medizinische Radionuklide aus demKernkraftwerk?

> Die Schweiz betreibt keinen Forschungsreaktor mehr, aber es gibt 5 Reaktoren in Kernkraftwerken

> Forschungsreaktor Reaktor in einem Kernkraftwerk:

Unterschiede bezüglich:

NeutronenflussdichteNeutronenspektrumMöglichkeiten zum Beladen und Entladen von Proben

> Kann ein Kernkraftwerk als Bestrahlungsreaktor dienen?

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Beladen und Entladen von Proben beilaufendem Betrieb? Aeroballsystem zurNeutronenflussmessung!

30U.S. EPR Nuclear Incore Instrumentation Systems Report, December 2006, AREVA NP (ANP-10271NP)

Aeroballmesssystem mitVanadiumkügelchen (EPR, KONVOI)

31U.S. EPR Nuclear Incore Instrumentation Systems Report, December 2006, AREVA NP (ANP-10271NP)

Können wir somit genügend 99Mo herstellen? Ja und nein!

> Die herkömmliche Methode 99Mo über die Spaltung von 235U zu gewinnen kann nicht auf ein Kernkraftwerk übertragenwerden! Würde zahllose Probleme generieren!

> 99Mo kann über die Aktivierung von 98Mo hergestellt werden. Ein Kernreaktor aus einem Kernkraftwerk ist hierzu bessergeeignet als ein Forschungsreaktor (epithermischer Fluss!)

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Mutter Nuklid: 99Mo

Tochter Nuklide: 99m/99Tc

Endprodukt: 99Ru

98Mo(n,)99Mo

“carrier added” vs. “no carrier added”Kernkraftwerk vs. Forschungsreaktor

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99Mo (radioaktiv)Mo (stabil, nicht radioaktiv)98Mo(n,)99Mo

10-15 Ci/g 20’000 Ci/g

235U(nth, f)99Mo (6.161 %)

Milli-gramm

Gramm

Von “auf dem Weg” zur Theragnostik zur“wahren” Theragnostik→ personalisierte Medizin

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Diagnostische Radionuklide

Therapeutische Radionuklide

Verwendung eines diagnostischen Radionuklids mit chemischen Eigenschaften die 

identisch sind mit denjenigen des therapeutischen Radionuklids, 

mit idealen Zerfallseigenschaften i.e. 43Sc

Bestimmen der therapeutischen Dosis aufgrund der Diagnostik 

unter Verwendung eines therapeutischen Radionuklids mit identischen chemischen 

Eigenschaften. Die Therapie wird inviduell auf jeden einzelnen Patienten und seine Diagnose 

abgestimmt.

Wahre theragnostische Radionuklid Paare

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Nach einer Präsentation von PD Dr. C. Müller (PSI)

Ein chemischer Kompromiss!

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+3+3

+3

+3

Eine Alternative zum Kernreaktor zurProduktion von therapeutischen Nukliden:Photonukleare Reaktionen!

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99Mo99mTc

6.01 h

177Lu6.7 d

161Tb6.9 d

Neutroneneinfangreaktion

225Ac10.0 d

47Sc3.4 d

67Cu2.6 d

Neutron,Proton

Photonukleare Reaktion

Converter Target

Nach Mark de Jong, Producing Medical Isotopes with Electron Linacs, Presentation to 2015 CAP Congress (2015)

Photonukleare Reaktionen(giant dipole resonances)

38Nach Mark de Jong, Producing Medical Isotopes with Electron Linacs, Presentation to 2015 CAP Congress (2015)

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Ra 2261600 a

Ac 22510,0 d

Ra 22514,8 d

226Ra(,n)

Nd 1505.638

Pm 14953,1 h

Nd1491,73 h

150Nd(,n)

Ti 4873,72

Sc 473,35 d

48Ti(,p)

Zn 6818,45

Cu 6761,9 h

68Zn(,p)

PatientenDosen/Tag 60 40 440 500

Produktionsraten pro Tag @ 100 kW / 35 MeV

nca β−- und Auger Emitter nca α-Emitter

SNF Sinergia Projekt:Photonuclear Reactions (PHOR)

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Antragsteller: Prof. A. Türler, PD. S. Braccini (UNIBE)Dr. Ch. Kottler (METAS)

Ziel: Experimente zur Physik und Chemie von photonuklearenReaktionen am 22 MeV Mikrotron von METAS- Konstruktion und Test eines Konverter Prototyps- Messen der Reaktionsquerschnitte- Entwicklung chemischer Separationstechniken

Finanzen: 2.4 MCHF für 48 Monate, Start September 2018

Zusammenfassung und Ausblick

> Alle medizinischen Radionuklide (mit der Ausnahme von 18F) werden aus dem Ausland in die Schweiz importiert!

> Gewisse Kernkraftwerke sind im Prinzip zur Isotopenproduktion geeignet!

→ 99Mo (Entwicklung neuer Gneratoren notwendig)→ 177Lu ev. später 161Tb

(i.e. Statutenänderung des KKG am 5.6.2018)> Eine neue Möglichkeit zur Produktion von Therapienukliden

stellen Elektronenbeschleuniger dar!→ Alphaemitter: 225Ac→ Theragnostik: 47Sc, 67Cu (Forschungsbedarf!)

> Das Berner Zyklotron wird neue diagnostische Nuklideherstellen (heute nicht eingehend diskutiert…)

→ 43,44Sc, 64Cu, 68Ga, …41

Herzlichen Dank fürIhre Aufmerksamkeit!

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