Medikamentell behandling av kronisk hjertesvikt · ITCA 650 (n=4000) 4P-MACE REWIND21 dulaglutid (n=9622) ≥1067 3P-MACE HARMONY19 albiglutid (n=9400) 3P-MACE VERTIS22 Ertugliflozin

Medikamentell behandling av kronisk hjertesvikt

Koronarsykdom og hjertesvikt

17/10-2019

Lars Gullestad

Behandling av hjertesvikt

• Ikke farmakologisk:• Livsstil

• Opplæring av pas og pårørende

• Eliminere utløsende årsaker• Kirurgi: Klaff, Revaskularisering,

• Toksiske stoff, uønskede medik, alkohol, thyroidea, anemi, arytmi

• Medikamentell behandling

• Devices: CRT, ICD

Målsetting ved behandling

• Bedre symptomer og livskvalitet

• Forebygging• Forebygge/behandle sykd som ga HF

• Hindre overgang asymptomatisk til symptomatisk svikt

• Redusere morbiditet• Sykehusinnleggelser

• Livskvalitet

• Redusere mortalitet

Forebygge utvikling av HF (ESC 2016)

Progression of heart failureACC/AHA HF guidelines. Forekomst Olmstedt

Stage A

At risk (HT,DM)

Stage B

No symp (LVH)

Stage C,

Symptoms

Stage D

Severe symptoms

Progression of HF

ACC/AHA guidelines JACC 2001

Ammar Circulation 2007;115:1563:prevalense

Genetisk anlegg

Miljø

Hormoner

Immunsystem

22% av folk >45 år

34%

12%

0.2%

Medikamentell behandling

• ACE-hemmere/ARB• ß-blokkere• ARNI• Aldosteronblokkere• Ivabradin• Diuretika• Digitalis• Antikoagulantia

• Warfarin, ASA

• Statiner

Behandling av HF ESC 2016

https://d1vzuwdl7rxiz0.cloudfront.net/content/ehj/early/2016/06/08/eurheartj.ehw128/F2.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1

Placebo

Enalapril

12111098765

MONTHS

0.1

0.8

0

0.2

0.3

0.7

0.4

0.5

0.6

p< 0.001

p< 0.002

43210

CONSENSUS New Engl J Med 1987:316:1429

ACE-hemmere ved kronisk hjertesvikt

• Klasse IA anbefaling• Gis alle uansett alder og kjønn• Bedrer symptomer, funksjon, QoL,

morbiditet og mortalitet

• Sakte opptitrering (du har god tid)• Sikt etter høyeste dose

• Sjekk K og kreatinin regelmessig• En viss økning av kreat vanlig (25%)

ARB: angiotensin reseptor II blokkere

VALIANT: Totaldød

ARB:• Lik effekt som ACE-I• ACE allikevel foretrukket i

guidelines pga bedre dokumentasjon

• Gis ved ACE-I intoleranse (ca10%)

Carvedilol

(n=696)

Placebo

(n=398)

Survival

Days

0 50 100 150 200 250 300 350 400

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

Risk reduction=65%

p<0.001

Packer et al (1996)

CIBIS-II Investigators (1999)

0 200 400 600 800

1.0

0.8

0.6

0

Bisoprolol

Placebo

Time after inclusion (days)

p<0.0001

Survival

Risk reduction=34%

The MERIT-HF Study Group (1999)

Months of follow-up

Mortality (%)

0 3 6 9 12 15 18 21

20

15

10

5

0

Placebo

Metoprolol CR/XL

p=0.0062

Risk reduction=34%

US Carvedilol Programme

b blockers in

heart failure –

all-cause mortality

CIBIS-II MERIT-HF

Betablokkere ved kronisk HF

• Klasse IA anbefaling• Gis alle uansett alder og kjønn• Bedrer symptomer, funksjon, QoL,

morbiditet og mortalitet

• Sakte opptitrering (du har god tid)• Sikt etter høyeste dose

• Sjekk K og kreatinin regelmessig

• Forværret svikt• ”Våt” pasient: øk diuretika

• Hypotensjon• ”Tørr” pas: Redusere diuretika/ACE-I

• Lett forværrelse ofte i starten-bedring etter 6-8 uker

• Bradykardi: tilsiktet, gir sjelden symptom

Potensielle problemer

Medikamentell behandling etter ACE-I og betablokkere

• ARNI (sakubitril-valsartan) (EntrestoR)

• Aldosteronantagonist• RALES: gruppe III-IV (spironolactone)

• Ephesus: postinfarkt HF (eplerenone)

• Emphasis-HF: gruppe II-III (eplerenone)

• Antikoagulantia• ASA: ved koronar hjertesykdom???

• Warfarin: ved atrieflimmer, tidligere tromboemboli, strukturelle endringer i myokard

• Digitalis: ved atrieflimmer

• Statiner: ikke rutinemessig, subpopulasjoner

Balance angiotensin-neprilisynARNI=angiotensin receptor neprilysin inhibitor

Pathophysiological response

Damage

AT1 receptor

Beneficial physiological response

Vasodilation

blood pressure

sympathetic tone

aldosterone levels

Natriuresis

Diuresis

Antifibrotic effects

HF

symptoms/

progression

NPs Angiotensin II (Ang II)

NEP

Inactive

fragments

RAASNP system

Vasoconstriction

blood pressure

sympathetic tone

aldosterone

sodium

Fibrosis

Neurohormonal imbalance in HF

Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; Schrier et al. Kidney Int 2000;57:1418–25;

Nathisuwan, Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42

JJ McMurray Eur J Heart Fail: 2013;15:1062JJ McMurray New Engl J Med 2014;371:993

PARADIGM studyKM plots for Outcomes, According to Study Group

(primary outcome: CV death or first hosp for HF).

McMurray JJ et al. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1409077

Stable chronic HF

EF <40 (35%)

proBNP>71 pmol/L

eGFR>30

Randomized

Sakubitril/Valsartan

Enalapril

Effect of sacubitril/valsartan vs Enalapril on mode of death

AS Desai Eur Heart J 2015;36:1990

Sudden death Death WHF

The cumulative probability of a first hospitalization for heart failure during the first 30 days after randomization

HR 0.60 (95% CI: 0.38–0.94)p=0.027

Days after randomization

Kapla

n-M

eie

r estim

ate

of

cu

mu

lative

ra

te

1.5

1.0

0.5

00 10 20 30

Enalapril (N=4,212)

LCZ696 (N=4,187)

Packer et al. Circulation. 2015 Jan 6;131(1):54-61

18

PARADIGM-HF

MENUAdverse events leading to permanent study drug discontinuation

McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004

• Fewer patients in the LCZ696 group than in the enalapril group discontinued study drug due to

an adverse event (10.7 vs 12.3%; p=0.03)

Hypotension Renal impairment HyperkalemiaAny adverse event

LCZ696 (n=4,187)

Enalapril (n=4,212)

0

5

10

15 p=0.03

p=0.38 p=0.002p=0.56

0.70.91.4

0.7 0.40.3

12.3

10.7

Pa

tie

nts

wh

o d

isco

ntinu

ed

stu

dy d

rug

(%

)

Sakubtril-valsartanPARADIGM: oppsummering

• Bedrer symptomer

• Bedret livskvalitet

• Total dødelighet 16% (lever 1-2 år lenger)

• CV død 20%

• Plutselig død Bedre enn en ICD

• 30 dagers rehospitalisering 40%

Norge: ca 3000 pasienterVerden: ca 1.5 mill

RALES EPESUS

EMPHASIS

F Zannad NEJM 2011;364:11

Effect of eplerenone on primary end point and deaths: EMPHASIS-HF

Død + HHF Død

• >55 Y, NYHA II,

LVEF<30% or 30

35%+QRS>130ms,

• Therapy with

ACEI/ARB+BB,

• Hosp CV reason

<6months

DN Juurlink NEJM 2004;351:543

Rate of hospital admissions for hyperkalemia

Bruk av diuretika

• Effekt på mortalitet og morbiditet ikke studert

• Effekt på dyspnoe og ødemer

• Målsetting: Opprettholde idealvekt med lavest mulig dose• Fleksibel dose

• Egenopplæring

Rosuvastatin in older patients with systolic heart failureThe CORONA study

J Kjekshus New Engl J Med 2007; 357:1

Andre medikament

Ingen sikker effekt

• Vasopressin antagonister

• Endotelinantagionster

• Immunmodulerende

• Statin

Medikament som må unngås

• Thiazoidinediones (glitazoner)

• De fleste CCB (unntatt amlodipine og felodipine)

• NSAID og COX-2 hemmere

• Tillegg av ARB eller reninhemmere hos pas som bruker ACE-I+aldosteronblokker

Komorbiditet ved hjertesvikt

Komorbiditet• Viktig• De fleste har en eller flere

tilleggsdiagnoser

• Noen av de viktigste er• Atrieflimmer• Diabetes• Jern• KOLS

Behandling av jernmangel: evidens fra FAIR-HF og CONFIRM

Funksjonell kapasitet↑ Livskvalitet↑

Hospitaliseringer

S Anker NEJM 2009;361:2436

P Ponikowski Eur Heart J 2014

Jernmangel kronisk sykdom.

Absolutt: Ferritin >100 ug/L

Funksjonell:Ferritin: 100-300 ug/LTransferinmetning: < 20%

Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarctionand death from cardiovascular causes

SE Nissen New Engl J Med 2007;356:2457

All new AD drugs should

rule out excess CV risk

(CV death, stroke, MI).

Kardiovaskulære sikkerhetsstudier innen type 2-diabetes

SAVOR-TIMI 533

saxagliptin(n=16,492)

1222 3P-MACE

EXAMINE4

alogliptin(n=5380)

621 3P-MACE

ELIXA5

lixisenatide(n=6068)

805 4P-MACE

SUSTAIN-69

semaglutid(n=3297)3P-MACE

EXSCEL15

exenatid QW(n=14,000)≥1591 3P-

MACE

FREEDOM17

ITCA 650(n=4000)4P-MACE

REWIND21

dulaglutid(n=9622)

≥1067 3P-MACE

HARMONY19

albiglutid(n=9400) 3P-MACE

VERTIS22

Ertugliflozin(n=3900)3P-MACE

DPP-4 hemmer

SGLT2 hemmer

GLP-1 agonist

Nøkkel

DECLARE-TIMI 5820

dapagliflozin(n=17,276)

≥1390 3P-MACE

EMPA-REGOUTCOME7

empagliflozin(n=7020)

772 3P-MACE

CAROLINA12

linaglitpin vs SU(n=6000)

≥411 4P-MACE

CARMELINA16

linagliptin(n=8300)

4P-MACE + renal

LEADER8

liraglutide(n=9340)

1302 3P-MACE

CREDENCE18

canagliflozin(n=3700)

Renal + 5P-MACE

CANVAS13


≥420 3P-MACE

2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

OMNEON14

omarigliptim(n=4202)4P-MACE

PIONEER 623

semaglutid (oral)(n=3176)3P-MACE

Insulin

ORIGIN2

Insulin glargine(n=12.537)

2054 3P-MACE

2005

DEVOTE10

Insulin degludec(n=7637)3P-MACE

Non-inferiority

HR 1.00(95% CI 0.89, 1.12)

Non-inferiority

HR 1.02(95% CI 0.94, 1.11)

Non-inferiority

HR 0.96(Upper CI 1.16)

Non-inferiority

HR 1.02(95% CI 0.89-1.17)

SuperiorityHR 0.86

(95% CI 0.74-0.99;

p=0.04)

SuperiorityHR 0.87

(95% CI 0.78-0.97; p=0.01)

PROactive1

pioglitazone(n=5238)

Expanded MACE

Glitazon

Non-inferiority

HR 0.90(95% CI 0.80, 1.02)

CANVAS-R11


Albuminuria

Paradigmeskifte

TECOS6

sitagliptin(n=14,671)

1690 4P-MACE

Non-inferiority

HR 0.98(95% CI 0.89-1.08)

TOSCA.IT24

pio vs SU(n=3371)

3P-MACE+revasc

SuperiorityHR 0.74

(95% CI 0.58-0.95; p=0.02)

Non-inferiority

HR 0.91 (n.s.)Hypos

SuperiorityHR 0.86

(95% CI 0.75-0.97; p=0.02)

2012

Utkomme i SAVOR-TIMI 53: Saxagliptin vs placebo ved T2DM

0

1

2

3

4

5

6

16492 pas m T2DM med etablert CVD eller med risiko for å utvikle (>55 år med 1 risikofaktor). Hendelser 2 år

BM Scirica New Engl J Med 2013;369:1317

All-cause, cardiovascular and mode-specific mortality in

1091 pat with HFrEF

Richard M Cubbon et al. Diabetes and Vascular Disease Research 2013;10:330-336

7020 patients with T2DMEtablert CV sykdom

Randomized:• Empagliflozin 10 mgx1• Empagliflozin 25 mgx1• Placebo

B Zinman New Engl J Med 2015, 373:2117

HbA1C og vekt gjennom studien

HbA1c Vekt

EMPA-Outcome: CV død og HF hospitalisering

Zinman B New Engl J Med 2015;373:2117

CV død HF hospitalization

Primært endepunkt: CV død, ikke fatalt slag og MI redusert 14%:

HR 0.86; 95% CI 0.74-0.99; P=0.04

EMPA Outcome study: Incident or worsening nephropathy

C Wanner New Engl J Med 2017

Helsedirektoratet: Nasjonal faglig retningslinje for diabetes (september 2018)

RCT with SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus

Andre RCT med GLP-1 analoger

F Cosentino et al Eur Heart J 2019:0:1

F Cosentino et al Eur Heart J 2019:0:1

ESC 2019: behandlingsalogoritme

4744 patients with HFrEFNYHA class II-IVEF< 40%NT-proBNP > 600 mg/dl or

>400 +HFH <12 mo

JJV McMurray New Engl J Med 2019, september

DAPA-HF: effect on the primary end pointWoresning HF or CV death


Mataanalysis of the effect of statins in patients with HFpEF

G Liu Am J Cardiol 2014;113:1198

Medikamentstudier ved HFpEF

Candesartan

Digitalis

Irbesartan

Perindopil

TOPCAT: Kaplan–Meier Plot of Time to the First Confirmed Primary-Outcome

Event (death CV causes, aborted sudden death and hospitalization for WHF) .

Pitt B et al. N Engl J Med 2014;370:1383-1392

Hosp2468Spir

Hosp

Placebo HR

Prim outcome

242 (19.6%)

235 (19.1%)

1.010.84-1,21

CV død 120 (9.7%) 117 (9.5%) 1.010.78-1.31

BNP981Spir

BNP

Placebo HR

Prim outcome

78 (15.9%)

116 (23.6%)

0.650.49-0.87

CV død 40 (8%)

59 (12%)

0.690.46-1.03

4822 patients with HFpEFNYHA class II-IVEF> 45%NT-proBNP increased

SD Solomon New Engl J Med 2019, september 2


PARAGON: Effect on the primary end point: hospitalizationsHF and CV death

HR 0.87, 95% CI 0.75-1.01, p=0.06


PARAGON: Effect on hospitalizations for HF and CV death

HR 0.85, 95% CI 0.72-1.00

HR 0.95, 95% CI 0.79-1.16

HFpEFMedikamenter som har vært forsøkt

• Symptomatisk behandling• Væske: Diuretika• BT: blodtrykksmiddel• Atrieflimmer: digitalis, Ca-blokker, BB

• Morbiditet• Aldosteronblokker• Sakubitril-Valsartan

• Mortalitet• Ingen studier viser effekt (ARB, Betablokker),

aldosteronblokker

Heart failure care in the outpatient cardiology practice setting: findings from IMPROVE HF

GC Fonarow Circulation HF 2008: 1:98

167 US Almenpraksis15381 pas med HFrEF«Inkluderbare» pas uten kontraindAge: 70y, 71% menn, EF 25%

27% får alt det som anbefales

Prescription of evidence based HF medicationsOhio-Universitetsklinikk, N=661; (HF: team: outpatoent, cardiologist,sykepleier, parmasist, dietetiker)

Foreskriving av ACE-I/ARB eller BB Foreskriving >50% av anbefalt dose

ME Crissinger J Interprofessional Care 2015:29:483

Cumulative percentage reduction in odds of deathaccording to sequentially applied HF therapies

G Fonarow J Am Heart Association 1:16

Konklusjon

• Medikamentell behandling dokumentert effekt ved HFrEF.

• Start med (Klasse IA indikasjon for):• ACE-hemmere, Betablokkere og Aldosteronblokkere• ARNI klasse IB

• Titrer til anbefalt dose• Vurder andre medikamenter ved behov

• Diuretika, ARB, Antikoagulasjon, Ivabradine, Digitalis (atrieflimmer); Empagliflozin/Dapglifozin/Canogloflozin, iv Jern

• HFpEF: symptomatisk behandling• Husk å kontrollere pasienten (nyrefunksjon,

elektrolytter)

Back up

ACE hemmere: Dose

Medikament Startdose Vedlikehold

Captopril 6.25 mg x 3 25-50 mg x 3

Enalapril 2.5 mg x 1 20 mg x 1

Lisinopril 2.5 mg x 1 20 mg x 1

Ramipril 1.25-2.5 mg x1 5 mg x 2

HEEAL: Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure trial

MA Konstam The Lancet 2009; 374:1840

Dosevalg for betablokkere

Medikament Startdose Vedlikehold

Carvedilol 3.125 x 2 25-50 x 2

Metoprolol

CR/XL

12.5-25 x 1 200 x 1

Bisoprolol 1.25 x 1 10 mg x 1

Start low- go slow

REVERT

-15

-10

-5

0

5

10

HR LVESVI LVEDVI EF LVMI

PLAC

MET-50

MET-200

n=164, dobbelt

blind, 12 mnd

NYHA I/Asymp

IVABRADINESHIFT study: mean Heart rate

K Swedberg. Lancet 2011; 376: 875

Heart rate

Primary outcome: CV death+hosp WHF

Mortality in the Digoxin and Placebo Groups

The Digitalis Investigational Group NEJM 1997;336:525

Effects of liraglutide on clinical stability among patients withadvanced heart failure

Død Rehospitalisering HF

KB Margulies JAMA 3016;316:500

GLP-1 analog til 300 pas etter akutt HF, 61 år, 21%kvinner, EF 25%, NT-

proBNP 2049 mg/ml

DAPA-HF: effect on different end points


DAPA-HF: effect on the primary end points in subgroups


Primary Endpoint: Prespecified Subgroups

66

A selection of subgroups is presented above. aDefined as history of T2DM or HbA1c ≥6.5% at both enrollment and randomization visits.

DAPA = dapagliflozin; ECG = electrocardiogram; eGFR = estimated glomerular filtration rate; HR = hazard ratio; MRA = mineralocorticoid receptor antagonist; NT pro BNP = N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; NYHA = New York Heart Association; LVEF = left ventricular ejection fraction.

McMurray J. Presentation at: European Society of Cardiology Congress. September 1, 2019; Paris, France.

0.800.50 1.00 1.25 2.00

Placebo BetterDAPA Better

Characteristics HR (95% CI) HR (95% CI)

NYHA Class

II 0.63 (0.52, 0.75)

III or IV 0.90 (0.74, 1.09)

LVEF (%)

≤Median 0.70 (0.59, 0.84)

>Median 0.81 (0.65, 0.99)

NT-proBNP (pg/mL)

≤Median 0.63 (0.49, 0.80)

>Median 0.79 (0.68, 0.92)

Atrial Fibrilation or Flutter at Enrollment ECG

Yes 0.82 (0.63, 1.06)

No 0.72 (0.61, 0.84)

0.800.50 1.00 1.25 2.00



Type 2 diabetes at baselinea

Yes 0.75 (0.63, 0.90)

No 0.73 (0.60, 0.88)

Baseline eGFR (mL/min/1.73 m2)

<60 0.72 (0.59, 0.86)

≥60 0.76 (0.63, 0.92)

MRA at baseline

Yes 0.74 (0.63, 0.87)

No 0.74 (0.57, 0.95)

0.800.50 1.00 1.25



Overall Effect 0.74 (0.65, 0.85)

Age (years)

≤65 0.78 (0.63, 0.96)

>65 0.72 (0.60, 0.85)

Sex

Male 0.73 (0.63, 0.85)

Female 0.79 (0.59, 1.06)

Race

White 0.78 (0.66, 0.91)

Black or African 0.62 (0.37, 1.04)

Asian 0.64 (0.48, 0.86)

Geographic Region

Asia 0.65 (0.49, 0.87)

Europe 0.84 (0.69, 1.01)

North America 0.73 (0.51, 1.03)

South America 0.64 (0.47, 0.88)

Primary Endpoint: Prespecified Subgroups

A selection of subgroups is presented above.

BMI = body mass index; DAPA = dapagliflozin; HF = heart failure; HR = hazard ratio.


67


Prior Hospitalization for HF

Yes 0.67 (0.56, 0.80)

No 0.84 (0.69, 1.01)

Main Etiology of HF

Ischemic 0.77 (0.65, 0.92)

Non-ischemic/unknown

0.71 (0.58, 0.87)

BMI (kg/m2)

<30 0.78 (0.66, 0.92)

≥30 0.69 (0.55, 0.86)

0.800.50 1.00 1.25


Primary Endpoint: Subgroup Analyses

68*Defined as history of type 2 diabetes or HbA1c ≥6.5% at both enrollment and randomization visits.


CharacteristicsDapagliflozin

(n=2373)Placebo(n=2371) HR (95% CI) HR (95% CI)

All Patients 386/2373 502/2371 0.74 (0.65, 0.85)

Type 2 Diabetes at Baseline*

Yes 215/1075 271/1064 0.75 (0.63, 0.90)

No 171/1298 231/1307 0.73 (0.60, 0.88)

0.800.50 1.00 1.25Placebo BetterDAPA Better

CharacteristicsDapagliflozin

(n=2373)Placebo(n=2371) HR (95% CI) HR (95% CI)

All Patients 386/2373 502/2371 0.74 (0.65, 0.85)

Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor (ARNI)

Yes 41/250 56/258 0.75 (0.50, 1.13)

No 345/2123 446/2113 0.74 (0.65, 0.86)

0.800.50 1.00 1.25


Prespecified Subgroup

Post-hoc Subgroup

Total Symptom Score (TSS):

Change from baseline to 8 months*

Treatment Change Difference

DAPA +6.1 ± 18.6 2.8 points (95% CI 1.6, 4.0) p<0.001†

Placebo +3.3 ± 19.2

Secondary Endpoint: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)

69

*Increase in score indicates an improvement †Calculated from win ratio, incorporating death. Win ratio = 1.18 (CI 1.11, 1.26). Win ratio >1 indicates superiority of dapagliflozin over placebo.‡Taking account of death

CI = confidence interval; DAPA = dapagliflozin.


Total Symptom Score:

Proportion with ≥5 point change from baseline to 8 months‡

Treatment Dapagliflozin Placebo Odds ratio (95% CI)

≥5 point improvement 58% 51%1.15 (1.08, 1.23)

p<0.001

≥5 point deterioration 25% 33%0.84 (0.78, 0.90)

p<0.001

Documents

Medikamentell behandling av kronisk hjertesvikt · ITCA 650 (n=4000) 4P-MACE REWIND21 dulaglutid (n=9622) ≥1067 3P-MACE HARMONY19 albiglutid (n=9400) 3P-MACE VERTIS22 Ertugliflozin