Lijekovi su biološki veoma aktivne supstance. Minimalne količine ovih supstanci prouzrokuju promjene fizioloških funkcija i biohemijskih procesa, a ponekad izazivaju i promjene pojedinih struktura.

Sve promjene koje izaziva određena doza lijeka označavaju se kao efekat lijeka.

Lokalno dejstvo- promjene koje lijek izaziva nastaju na mjestu primjene.

Sistemsko dejstvo-na funkcije organa i sistema poslije resorpcije i raspodjele lijeka u organizmu.

Primarno dejstvo- dejstvo lijeka na određeni organ ili funkciju je prolaznog karaktera i zavisi od prisustva lijeka u organizmu.

Promjene koje lijek izaziva mogu postojati i poslije njegovog iščezavanja iz organizma ( promjene bakterijske flore poslije upotrebe tetraciklina, inhibicija sinteze protrombina poslije primjene oralnih antikoagulansa,itd).

U većini slučajeva dejstvo lijeka je vrlo specifično,što znači da se zasniva na jednom, vrlo određenom tipu reakcije sa osjetljivom ćelijom ili drugim biološkim sistemom.

Specifičnost ove reakcije određena je :- strukturom lijeka- aktivnog djela ćelije sa kojom lijek reaguje. Prema svom specifičnom dejstvu lijekovi se

razvrstavaju u farmakodinamske grupe,što olakšava njihovo proučavanje.

Dejstvo lijeka više ili manje selektivno, tj. zahvata samo jednu vrstu ćelija, dok na druge ćelije i strukture djeluje slabije ili nema uticaja.

Selektivnost je veoma važna za primjenu lijekova u terapiji.

Kauzalna ili etiološka terapija - dejstvo lijeka je usmjereno na sam uzrok bolest.

Simptomatska terapija - lijek ne djeluje na osnovni poremećaj u bolesti, ali uspješno otklanja simptome i znakove bolesti.

Supstituciona terapija –liječenje se sastoji u unošenju supstancija koje organizmu nedostaju ili su prisutne u nedovoljnoj količini u tijelu.

Mehanizam djelovanja lijekova je veoma složen i u većini slučajeva nije potpuno poznat.

Najveći dio saznanja zasniva se na teoriji specifičnih receptora.

Neki lijekovi djeluju sa malim molekulama ili jonima koji se normalno nalaze u organizmu ili su strani organizmu.

Dejstvo pojedinih lijekova ne zavisi od njihove specifične hemijske strukture već je posljedica fizičkih svojstava lijeka kao što su rastvorljivost u lipidima, adsorptivna moć, uticaj na površinski napon, osmotsko djelovanje itd.

Receptori su strukturno specifična mjesta na površini ćelije ( ili u samoj ćeliji ), za koja se vezuju molekuli lijeka, čiji prostorni raspored atoma i funkcionalnih grupa odgovara prostornoj strukturi receptora.

Lijekovi specifičnog dejstva djeluju u vrlo malim količinama, za razliku od lijekova nespecifičnog dejstva.

Za dejstvo specifičnog lijeka dovoljno je da njegovi molekuli stupe u reakciju samo sa pojedinim djelovima ćelije, a ne sa cijelom površinom ćelije.

Drugo obilježje ovih lijekova je uska zavisnost između njihovog dejstva i hemijske strukture.

Ponekad su dovoljne samo male strukturne promjene u molekulu lijeka ili u prostornom rasporedu atoma pa da se dejstvo znatno promijeni.

Koliko promjene u prostornoj strukturi molekula lijeka utiču na dejstvo, najbolje pokazuje primjer optičkih izomera, koji predstavljaju hemijski istovrsne molekule, a ispoljavaju kvantitativno, a ponekad i kvalitativno različito dejstvo.

Predpostavka je da su hemijska struktura i prostorna konfiguracija lijeka i receptora podudarne (komplementarne).

Receptor se stoga može shvatiti kao negativan otisak molekula lijeka.

Nosioci receptora su aktivni proteini, naročito enzimi i druge makromolekule.

U većini slučajeva molekuli lijeka vežu se za receptor slabim hemijskim vezama, kao što su vodonične, jonske ili apolarne. Ove veze se brzo stvaraju ali se brzo i razgrađuju.

Reakcija između lijeka i receptora je reverzibilna.

Neki lijekovi, a naročito toksične suptance vežu se za receptore čvrstim, kovalentnim vezama i njihovo djelovanje je ireverzibilno.

Sposobnost lijeka da se veže za receptor naziva se afinitetom.

Vezivanjem za receptor, lijek prouzrokuje promjene u makromolekulu, čime pokreće niz procesa u ćeliji koji na kraju dovode do farmakološkog efekta.Interakcija se odvija slijedećim redom:

Stimulus Lijek+Receptor → Kompleks ------→ Efekt lijek/receptor

Svojstvo lijeka da aktivira receptor i izazove efekat je izraz njegove efikasnosti ili djelotvornosti.

Efekat lijeka se ispoljava depolarizacijom ćelijske membrane, kontrakcijom ili relaksacijom mišića, pojačavanjem ili slabljenjem sekrecije, aktivacijom ili inhibicijom enzimske aktivnosti,promjenama u metabolizmu itd.

Ponekad se efekat lijeka ispoljava u organu koji je prostorno odvojen od mjesta gdje lijek djeluje na receptor. Veza između receptora i efektornog organa se ostvaruje posredstvom hemijskih medijatora kao što su neurotransmiteri, hormoni, metaboliti itd. Ponekad se ova veza ostvaruje refleksnim putem.

Lijekovi koji se vezuju za receptore i prouzrokuju farmakološki efekat nazivaju se agonistima ili stimulatorima.

Lijekovi koji se vezuju za iste receptore za koje se normalno vežu pojedine fiziološki aktivne supstance (adrenalin, acetil-holin,serotonin,histamin i dr.) nazivaju se mimeticima. Ovi lijekovi podržavaju dejstvo endogenih supstanci.

Lijekovi strukturno slični agonistima koji se također se vezuju za receptore, ali nisu u stanju da ga aktiviraju nazivaju se antagonistima.

Ovi lijekovi vezivanjem za receptor, sprečavaju pristup i vezivanje fizioloških agonista za receptor. Njihovo dejstvo se ispoljava blokadom određene fiziološke funkcije, pa se često nazivaju i blokatorima.

Dejstvo specifičnih antagonista se zasniva na principu kompeticije sa agonistima za isti receptor.Ova vrsta antagonizma naziva se kompetitivni antagonizam.

Za ovu vrstu antagonizma karakteristično je što se antagonist reverzibilno vezuje za receptor i stoga se može potisnuti ako se poveća koncentracija agonista.

Specifično dejstvo pojedinih lijekova je posljedica kompetitivne inhibicije enzimske aktivnosti. Mjenjajući aktivnost enzima,lijekovi utiču i na sam biohemijski proces,prouzrokujući ponekad velike posljedice, naročito ako je u pitanju enzim koji učestvuje u veoma specijaliziranim funkcijama ćelija.

U većini slučajeva kompetitivni inhibitor je strukturno sličan prirodnom supstratu, i stoga se može vezati na aktivni centar enzima kao i sam supstrat.

Takav “lažni supstrat” ne podliježe katalitičkom dejstvu enzima, ali je uslijed konkurentnog vezivanja za enzim, u stanju da blokira katalitičko razlaganje prirodnog supstrata.

Na principu supstratne kompeticije se zasniva i dejstvo mnogih antimetabolita.

Na ovaj način djeluju i mnogi antimikrobni lijekovi, te lijekovi koji se koriste u liječenju malignih tumora ( npr. metotreksat).

Nekompetativni antagonizam nije dovoljno razjašnjen. Smatra se da u ovom slučaju antagonist se čvrsto veže za receptor, pa ga agonist ne može potisnuti, čak i kada je prisutan u velikoj koncentraciji.

Druga mogućnost je da antagonist ne blokira sam receptor, nego djeluju na neku od reakcija koje nastaju poslije aktivacije receptora i dovode do efekta ( npr. papaverin).

Farmakološka dejstva lijeka se karakterišu kvantitativnim promjenama fizioloških funkcija organizma, funkcija može biti pojačana ili oslabljena u manjem ili većem stepenu.

Stepen odstupanja u odnosu na stanje funkcije u trenutku primjene lijeka označava se jačinom ili intenzitetom dejstva.

Jačina dejstva zavisi od doze lijeka.

Za svaki lijek postoji određen kvantitativni odnos doze i efekta: sa povećanjem doze povećava se i efekat lijeka.Ovo predstavlja jednu od osnovnih zakonitosti u farmakologiji i toksikologiji.

Jačina dejstva srazmjerna je broju receptora koje zaposjeduju molekuli lijeka.

Ovaj odnos podrazumjeva graničnu dozu (prag), ispod koje lijek ne djeluje i maksimalnu dozu pri kojoj sistem reguje maksimalnom jačinom, jer su svi receptori zauzeti molekulima lijeka.

Između ove dvije kritične tačke proteže se područje aktivnih doza lijeka.

Kod većine lijekova jačina dejstva u ovom području raste sa povećanjem doze, ali ne linearno.Povećanje efekata je manje nego što odgovara arihmetičkom povećanju doze: dva puta veća doza ne daje dva puta veći efekat.

Jačina lijeka je izraz njegovog afiniteta za receptor i određuje se prema položaju krive na doznoj skali. Lijek je utoliko jači ukoliko je kriva položena više ulijevo tj. ukoliko lijek djeluje u manjoj dozi, odnosno koncentraciji.

Efikasnost predstavlja jedno od najvažnijih obilježja lijeka.Od dva lijeka efikasniji je onaj čija je maksimalna jačina dejstva veća.

Doza lijeka koja prouzrokuje određeni farmakološki efekat u 50% članova ispitivane populacije naziva se srednjom efektivnom dozom ili skraćeno, ED50.

Ako je u pitanju terapijski efekat, ED50 se označava kao srednja terapijska doza.

U eksperimentima na životinjama na isti način se određuje srednja toksična doza (TD50) i srednja letalna doza (LD50).

Jedna od važnih karakteristika lijeka je terapijski indeks tj. količnik između srednje letalne i srednje efektivne doze:

TI= LD50/ED50 Ovaj indeks je mjerilo relativne

bezopasnosti lijeka, ukoliko je njegova vrijednost veća, vjerovatnije je da će lijek prouzrokovati manje toksičnih efekata kad se primjeni kod bolesnika.

Potencijalno korisni lijekovi treba da imaju terapijski indeks 10 ili veći.

Ni jedan lijek, ma koliko bio efikasan ne može se primjeniti u terapiji ako nema dovoljnu terapijsku širinu,tj. dovoljan razmak između terapijske i toksične doze.

Kao mjerilo terapijske širine u kliničkim studijama se obično navodi učestalost neželjenih efekata poslije primjene srednjih terapijskih doza lijeka.

Drugi kvantitativni aspekt djelovanja lijekova jeste odnos između efekta lijeka i vremena.

Poslije jednokratne primjene, dejstvo nekog lijeka se zapaža odmah, dok dejstvo drugih nastupa poslije kraćeg ili dužeg vremenskog intervala ( latentni period).

U principu, nastupanje dejstva zavisi od načina primjene lijeka i njegovih farmakokinetičkih svojstava, kao što su brzina difuzije i resorpcije. Efekat lijeka traje od nekoliko minuta do više sati, što zavisi od brzine kojom se lijek eliminiše sa mjesta dejstva.

Farmakološki faktori Terapijska doza Toksična dozaBiološki faktori Individualna osjetljivost Tjelesna težina Uzrast i spolPatološka stanja-uticaj bolestiPsihološki faktori-placebo efekt.

Kumulacija lijeka Pod kumulacijom se podrazumjeva postepeno

povećanje koncentracije lijeka u krvi i tkivima prilikom ponovljene primjene lijeka.

Kumulacija nije specifično svojstvo samog lijeka, već je posljedica određenog načina doziranja.Neželjena strana kumulacije je mogućnost intoksikacije usljed prekomjernog nagomilavanja lijeka u organizmu.

Kumulacija nastaje kad se lijek primjeni u kratkim razmacima koji su nedovoljni da se lijek potpuno eliminiše.

Tolerancija Prilikom ponovljene primjene lijeka često se

zapaža da efekat lijeka postepeno slabi.Ovo stanje smanjene osjetljivosti organizma premah dejstvu lijeka naziva se tolerancija.

Mehanizam tolerancije je različit. Ponekad je uzrok smanjena koncentracija lijeka na mjestu primarnog dejstva uslijed ubrzane eliminacije lijeka.

U slučaju tolerancije prema morfinu vjerovatno je neka vrsta prilagođavanja osjetljivih ćelija u mozgu prema određenoj koncentraciji lijeka.

U slučaju stvaranja tolerancije prema inzulinu stvaraju se antitijela.

Tolerancija je reverzibilna pojava, ako tolerantna osoba određeno vrijeme ne dobije lijek, normalna osjetljivost prema lijeku se ponovo uspostavlja.

Tahifilaksija označava akutni oblik tolerancije.Tolerancija se zapaža već poslije nekoliko doza lijeka ponovljenih u kratkom vremenskom periodu.

Rezistencija smanjena osjetljivost, odnosno povećana otpornost,patogenih mikroorganizama prema antibioticima i hemioterapijskim lijekovima.

Sinergizam O sinergičnom dejstvu lijekova govorimo

kad se oni pojačavaju u svom dejstvu. Zajednički terapijski efekat sinergista je

najčešće ravan zbirunjihovih pojedinačnih efekata.Iz ovih razloga svaki od sinergista se može primjeniti u dozi koja je za 1/3 ili 1/2 manja od njegove uobičajene doze.

Antagonizam O antagonizmu lijekova govorimo kad je zajednički efekat

dva lijeka manji od zbira njihovih pojedinačnih efekata. Funkcionalni antagonizam je vrlo čest i nastaje kad dva

agonista djeluju na različite receptore u istom organu prouzrokujući suprotne efekte.

Fiziološki antagonizam je sličan funkcionalnom i u ovom slučaju dva agonista djeluju na isti organ u suprotnom smislu, ali preko receptora koji su različiti i međusobno prostorno odvojeni.

Hemijski antagonizam nastaje kad dva lijeka u organizmu hemijski reaguju pri čemu nastaje neaktivno jedinjenje.

Upotreba antagonista je od značaja prije svega u liječenju pojedinih vrsta trovanja.U slučaju trovanja primjenjuju se specifični antagonisti koji se zovu antidotima.

Inerakcijama među lijekovima se označavaju negativne posljedice uzajamnog dejstva lijeka prilikom njihove terapijske primjene.Uzajamno dejstvo između dva lijeka može biti direktno ili indirektno.

Direktna hemijska reakcija može nastati invitro tj. već u toku pripreme lijeka za primjenu ili u toku same primjene.U takvom slučaju se govori o nepodnošljivosti ili inkopatibilnosti dva lijeka.

Pod indirektnim dejstvom lijeka podrazumjeva se stvaranje izmjenjenih uslova u organizmu koji mjenjaju efekat drugog lijeka.U većini slučajeva uzrok interakcije je farmakokinetske prirode:

ometanje resorpcije konkurentsko vezivanje za proteine plazme ubrzavanje ili usporavanje biotransformacije ubrzavanje ili usporavanje izlučivanja lijeka.

Poznate su interakcije lijekova i određenih satojaka hrane, što se uglavnom ogleda u ometanju resorpcije mnogih antibiotika i drugih lijekova.

Česte su interakcije alkohola i pojedinih lijekova.

Neželjeni efekti se ispoljavaju na različite načine. S obzirom na mehanizam nastajanja najčešći neželjeni efekti mogu se svrstati u dvije grupe: jedni su rezultat predoziranja lijeka ( toksični efekti), a drugi su rezultat neuobičajene i nepredvidive reakcije na lijek (alergijske reakcije, urođene enzimopatije).

Urođene enzimopatije posljedica su nasljednih, tj. genski determinisani promjena u strukturi ili količini pojedinih enzima ili drugih funkcionalnih proteina.Ove genske anomalije su latentne i ispoljavaju se tek kad osoba koja inače izgleda zdravo , prvi put primi određeni lijek.

Proces senzibilizacije počinje pri prvom dodiru sa antigenom (alergenom), čije prisustvo u organizmu stimuliše reakciju imunog sistema, stvaranje antitijela ili senzibilisanih limfocita.

Manifestna alergijska reakcija nastaje kad senzibilisana osoba dođe ponovo u kontakt sa antigenom koji je izazvao stvaranje antitijela.Ona se zasniva na interakciji antigen- antitijelo.Prilikom ove reakcije iz mastocita se oslobađa velika količina histamina, koji je predhodno bio vezan u ćeliji u neaktivnom stanju.Oslobođeni histamin a u manjoj mjeri i druge supstance (prostaglandini,bradikinin,heparin) djeluju na razna tkiva i prouzrokuju klinički manifestnu alergijsku reakciju.

Rane reakcije (humoralne) Tip I-Anafilaktička reakcija ( IgE )-pencilin,lokalni

anestetici,salicilati Tip II-Citotoksična reakcija ( IgG, zavisne od

komplementa)-aminofenazon,barbiturati,pencilin

Tip III- Imunokompleksne reakcije- ( IgG,zavisne od komplementa)-peptidni

hormoni,pencilin Kasne reakcije ( celularne) Tip IV-Senzibilisani T limfociti-antibiotici,lokalni

anestetici.