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mars 2012
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LA CHIMIOTHERAPIE
NEOADJUVANTE AVANT
RESECTION DE METASTASES
HEPATIQUES ET /OU
CHIMIOTHERAPIE
HYPERTHERMIQUE INTRA
PERITONEALE DANS LE CANCER
COLORECTAL
Par Laure Dupont Kazma
INTRODUCTION
Métastases hépatiques (MH):
Localisation + fréquente
20-70 % des patients tous stades,
(35-45 % métachrones, 15-25 % synchrones)
Carcinose péritonéale (CP): 2ème plus fréquente
10-35 % seule localisation secondaire
Traitement permettant survie à long
terme
Chirurgical
MH: à 5ans 20-35 % (1,2,3)
CP: à 5 ans 20-35 % (4,5,6,7,8)
mais peu de patients d’emblée résécables (10-15
% pour les MH)
(1)Nordlinger et al. Cancer,1996;
(2)Fong et al. Ann Surg1999;
(3)Belli et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2002
(4)Verwaal et al. J Clin Oncol,2003;
(5)Glehen et al. J Clin Oncol,2004;
(6)Bretcha-Boix et al. Clin Transl Oncol2010;
(7) Elias et al. J Clin Oncol,2010;
(8)Franko et al. Cancer,,2010)
Objectifs de la chimiothérapie
néoadjuvante:
Rendre métastases résécables (30-40 % en
plus) (1,2)
Détruire cellules microscopiques
Evaluer chimiosensibilté
Eviter chirurgie si progression très rapide
(1) Beppu, T., et al. Anticancer Res, 2010
(2) Folprecht, Lancet Oncol, 2010
But de cette étude:
Evaluer survies (globale, sans récidive locale
et sans progression)
Trouver facteurs pronostiques pour mieux
sélectionner les patients (réponse à la
chimiothérapie)
Etudier faisabilité résection conjointe
métastases hépatiques et carcinose
péritonéale
MATERIEL ET METHODES
Etude rétrospective, unicentrique
Critères d’inclusion:
Âge> 18 ans
Intervention entre janvier 2007 et juillet 2010 par services de chirurgie d’Hautepierre à Strasbourg
Résection de métastases hépatiques (groupe MH), cytoreduction puis chimiothérapie hyperthermique intra-péritonéale (CHIP) ou les 2 (groupe MH+CHIP)
Réalisation de chimiothérapie néoadjuvante
Recueil de données (en 2
temps):
Analyse des fiches de RCP, des listes de
recensement interventions chirurgicales
tenues par les opérateurs
Dossier médical, entretien téléphonique avec
médecin oncologues, chirurgiens ou médecins
traitants, courrier aux mairies
Différentes survies étudiées
A partir de la date d’intervention
Survie globale (SG): jusqu’à date dernière
nouvelles ou décès (date de point juillet 2011)
Survie sans récidive locale (SSRL)
Survie sans progression (SSP)
Analyse statistique:
Comparaison des groupes entre eux (non
randomisés)
Courbes de Kaplan-Meier pour les survies
Analyse univariée pour les facteurs
pronostiques
Analyse multivariée des facteurs significatifs
(p<0,05) en univariée avec modèle de
régression de Cox
RESULTATS
142 patients
115 patients dans groupe MH seule
17 patients dans groupe CHIP seule
10 patients dans groupe MH+CHIP
Tous patients
n=142(%)
MH
n=115(%)
CHIP
n=17(%)
MH+CHIP
n=10(%)
Sexe
Homme 81 (57) 69 (60) 8 (47) 4 (40)
Femme 61 (43) 46 (40) 9 (53) 6 (60)
Age
Médiane
(extrêmes)
61
(21-86)
61
(21-86)
59
(22-70)
59,5
(35-66)
Statut OMS0-1 102 (95) 81 (98) 14 (93) 7 (78)
Indice Charlson ≥ 2 11 (8) 8 (7) 0 (0) 3 (30)
Mucipare 26 (21) 16 (16) 7 (54) 3 (43)
ACE normalisé avant l’intervention 73 (51) 56 (49) 10 (59) 7 (70)
Autres
localisations
Oui 30 (21) 20 (17) 0 (0) 10 (100)
Pulmonaire 12 (8) 12 (10) 0 (0) 0 (0)
Comparaison entre les groupes
p=0,0455 et p=0,041
p=0,0044
Tous patients
n=142(%)
MH
n=115(%)
CHIP
n=17(%)
MH+CHIP
n=10(%)
Nombre de
lignes de
chimiothérapie
1 117 (82) 92 (80) 16 (94) 9 (90)
≥ 2 25 (18) 23 (20) 1 (6) 1 (10)
Protocoles de
chimiothérapie
pour 1ère ligne
Irinotecan 81 (57) 63 (55) 12 (71) 6 (60)
Oxaliplatine 61 (43) 52 (45) 5 (29) 4 (40)
Avec
biothérapie87 (61) 69 (60) 12 (71) 6 (60)
Bevacizumab 80 (56) 63 (55) 12 (71) 5 (50)
Cetuximab 7 (5) 6 (5) 0 (0) 1 (10)
Nombre de
cures
médiane
(extrêmes)9 (3-60) 8 (3-60) 12(5-13) 12 (7-22)
Réponse
Progression 19 (14) 16 (14) 2 (12) 1 (10)
Réponse 80 (57) 66 (58) 6 (35) 8 (80)
Stabilité 42 (30) 32 (28) 9 (53) 0 (0)
Toxicité
Grade 1-4 65 (52) 51 (50) 7 (47) 7 (70)
Grade 3 8 (13) 5 (4.3) 1 (17) 2 (20)
Grade 4 3 (5) 3 (6) 0 (0) 0 (0)
Chimiothérapie adjuvante 78 (55) 73 (63) 3 (18) 2 (20)p=0,005 et p=0,0142
p=0,0461
Tous
patients
n=142(%)
MH
n=115(%)
CHIP
n=17(%)
MH+CHIP
n=10(%)
Hépatectomie majeure 70 (56) 67(58) 3 (30)
Embolisation portale 19 (13) 18 (16) 1 (10)
Chirurgie en 2 temps
Oui 17 (13) 17 (15) 0(0)
Prévu, non
fait9 (7) 8 (7) 1 (10)
Localisation bilobaire 76(61) 73 (64) 3 (30)
Radiofréquence 45(36) 41(36) 4 (40)
Sugarbaker ≥13 10 (38) 5 (31) 5 (50)
Gilly =4 10(38) 7 (44) 3 (30)
Nombres de métastases
Médiane
(extremes) 4 (1-50) 4(1-50) 1 (1-5)
6 ou plus 44 (35) 44 (38) 0 (0)
Taille des métastases
(en mm)
Médiane
(extremes)
30
(3-200)
35
(3-200)
20
(3-100)
50 ou plus 37 (30) 34 (30) 3(30)
Marges R0 113 (81) 91 (80) 14 (88) 8 (80)
Mortalité 4 (3) 2 (2) 2 (12) 0(0)
Morbidité 79 (56) 60 (52) 12 (70) 7(70)
Durée d’hospitalisation
> 20 jours 22 (16) 8(7) 9(53) 5 (50)
Médiane
(extremes)
12
(6-240)
11
(6-32)
21
(12-240)
21
(13-90)
Réanimation 13 (9) 7 (6) 2 (13) 4 (40)
p=0,0259
p<0,0001
p=0,0054
p=NS
Foie non tumoral
Normal: 30 %
Stéatose: 54 %
Stéatose > 30%: 11
%
Stéatose > 60 %: 2 %
Fibrose: 44 %
Fibrose F2-F3: 12 %
Cirrhose: 0 %
Pas de différence:
• Entre les groupes
• Entre les protocoles
de chimiothérapie
• Avec ou sans
biothérapie
Récidive
Récidive hépatique: 54,9% (0 dans groupe
CHIP)
Récidive extrahépatique: 57,7%
• Péritonéale:14% (moins dans groupe MH)
Traitement après récidive: 106 patients (75%)
• Chimiothérapie: 96 patients (68%)
• Hépatectomie: 20 patients (14%)
Survies
Tous
groupe
s
MH CHIP MH+CHI
P
SG (mois) 17,5 18 8,3 18
SG à 1 et
2 ans
87,3 %
65,4 %
89,9 %
67,7 %
68,7 %
54,5 %
88,8 %
50 %
SSRL
(mois)
7 7,7 8 4
SSP
(mois)
7 6,3 9,7 4
Facteurs pronostiques
Pas de facteurs
en multivariée
Population
généraleGroupe MH Groupe CHIP
Groupe
MH+CHIP
OMS : 0-1/220,5 vs 10 mois
p=0,0217
22,5 vs 10 mois
p=0,026
18,5 vs 1,5 mois
p=0,0253
Pas d’autres
localisations
métastatiques
18,5 vs 13,5 mois
p=0,006
23 vs 10 mois
p=0,0028
Localisation
primitive colique
non droite
19,5 vs 4 mois
p=0,0042
22,5 vs 4 mois
p=0,0011
Tumeur non
mucipare
23 vs 10 mois
p=0,0003
Indice Sugarbarker
inférieur à 13
36 vs 5,5 mois
p=0,0246
Gilly strictement
inférieur à 4
20,5 vs 5,5 mois
p=0,0353
36 vs 5,5 mois
p=0,0246
Hospitalisation de
moins de 20 jours
19,5 vs 3 mois
p=0,0246
Population générale Groupe MH Groupe CHIPGroupe
MH+CHIP
Absence de localisation
métastatique
8 vs 5 mois
p= 0,035
Localisation primitive
colique non droite 8 vs 3 mois p=0,017
8 vs 2,9 mois
p=0,05
Tumeur bien ou
moyennement
différenciée
8 vs 3 mois
p<0,0001(p=0,0331)
8 vs 3 mois
p=0,0073 (p=0,0042)
Tumeur non mucipare 8 vs 7,7 mois
p=0,0213
Réalisation de 1 ligne de
chimiothérapie
8 vs 4 mois
p=0,0255
8 vs 4 mois
p=0,0105
Réalisation de moins de
12 cycles
8 vs 4,5 mois
p=0,044
8 vs 4 mois
p=0,0073 (p=0,0583)
Faible toxicité 8 vs 3,5 mois
p=0,0001
8 vs 3,5 mois
p=0,0005
Stabilité ou réponse sous
chimiothérapie
8 vs 4 mois
p=0,001
8 vs 3 mois
p=0,0253
13 vs 5 mois
p=0,0253
Résection métastases non
bilobaires
7,7 vs 6,3 mois
p=0,028
11 vs 6,3 mois
p=0,0106
Résection de métastases
de moins de 50mm
9,2 vs 6 mois
p=0,0353
8 vs 6 mois
p=0,0118
Indice de Sugarbaker
< 13
13 vs 5 mois
p=0,0177
score de Gilly
< 4
13 vs 5 mois
p=0,0177
Résection complète8 vs 3 mois
p=0,0014 (p=0,0327)
8 vs 4 mois
p=0,0065 (p=0,0059)
5 vs 1,5 mois
p=0,0082
Hépatectomie mineure 7,7 vs 6 mois
p=0,0339
8 vs 6 mois
p=0,01
Survie sans récidive locale et
survie sans progression en
fonction de la Réponse à la
chimiothérapie
Population générale Groupe MH Groupe CHIP Groupe MH+CHIP
OMS 0-1/27,5 vs 4 mois
p=0,0455
11 vs 1,5 mois
p=0,0016
Âge de moins de 65 ans9,7 vs 2 mois
p=0,02
Pas d’autres localisations
métastatiques
8 vs 4 mois
p<0,0001 (p=0,0044)
8 vs 2,5 mois
p<0,0001 (p=0,001)
Localisation primitive
colique non droite
7,5 vs 3,8 mois
p=0,02
7,5 vs 3,8 mois
p=0,052
ACE normalisé lors de
l’intervention
8 vs 5,5 mois
p=0,0016 (p=0,0327)
8 vs 6 mois
p=0,03 (p=0,0205)
8,3 vs 1,5 mois
p=0,01 (p=0,0421)
Réalisation de 1 seule
ligne de chimiothérapie
7,7 vs 4 mois
p=0,0013
8 vs 4 mois
p=0,0002 (p=0,0573)
Réalisation, de moins de
12 cycles
7,7 vs 4,5 mois
p=0,005
8 vs 4 mois
p=0,0036
Protocole à base
d’oxaliplatine
14 vs 8,3 mois
p= 0,037
Protocole à base
d’irinotecan
6 vs 3 mois
p=0,0136
Réponse ou stabilité sous
chimiothérapie
7,5 vs 3,5 mois
p=0,0067
8,9 vs 4,6 mois
p=0,0185
Résection métastases non
bilobaires
7,7 vs 5,5 mois
p=0,0023
11 vs 5,5 mois
p=0 ,0009 (p=0,0168)
Résection de métastases de
moins de 50mm
6 vs 4 mois
p=0,039
7 vs 4 mois
p=0,018
Résection complète7 vs 4 mois
p=0,0181
7 vs 4 mois
p=0,013
5 vs 1,5 mois
p=0,0039
Pas de radiofréquence
associée
7 vs 4,5 mois
p=0,02
7 vs 5 mois
p=0,04
Hospitalisation de moins
20j
7 vs 3 mois
p=0,002
Survie sans progression en
fonction de la Résection
complète ou non
DISCUSSION
SG 18 mois, SG à 1 et 2 ans: 89,9 % et 67,7 %
( 74 % (1) )
SSP 6,3 mois (18,7 mois (2)), SSP à 1an 35,7 % (50 % (3) )
Taux réponse 58 % (36 % (4) , 73 % (2) ),
Morbi-mortalité: 52 % et 2 % (25 et 0,5 % (2), 21et 0%(4) )
Sélection et gravité de nos patients?
Peu de lésions sévères sur foie non-tumoral (12 % fibrose F2-F3, 0 % cirrhose, 11 % stéatose > 30 % et 2 % > 60 %): toxicité chimiothérapie peu importante sur foie non tumoral
(1) Hurwitz H., et al., N Engl J Med, 2004
(2) Nordlinger, B., et al, Lancet, 2008
(3) Adam, R., et al Ann Surg, 2004
(4) Gruenberger, B., et al J Clin Oncol, 2008
En univariée pour la SG: bon état général, pas d’autre localisation métastatique, localisation colique non droite, tumeur non mucipare, hospitalisation < 20j
En multivariée:
• pour SSRL (résection complète (1) , moins de 12 cycles, bien différenciée)
• pour SSP(pas d’autre localisation, ACE normalisé (1) , 1 ligne, non bilobaire (1) )
• Pas de facteur en multivariée pour SG
(1) Adam, R., et al Ann Surg, 2004
SG: 8,3 mois (30,1 mois (1) )
Morbi-mortalité: 70 % et 12 % (31 % et 3 % (1) , 40
% et 5 % (2))
Facteurs en univariée
• pour SG: bon EG, Sugarbaker≥13, Gilly=4
• Pour la SSRL: réponse ou stabilité, Sugarbaker≥13, Gilly=4
• Pour la SSP: bon EG, < 65 ans, ACE normal, oxaliplatine
Facteur en multivariée SSP: ACE normal(1) Elias J Clin Oncol, 2010
(2) Bretcha Boix Clin Transl Oncol
2010
Pas différence SG (18 mois), ni morbi-mortalité (70 % et 0 %) (1,2,3)
SSRL et SSP plus courtes
Facteurs pronostiques (univariée):
• Résection complète pour SSP (p=0,039) et SSRL (p=0,0082) (4)
• Irinotecan pour SSP (p=0,0136)
• Nombre MH non significatif (1)
(1) Elias, D., et al., Eur J Surg Oncol, 2006. 32(6): p. 632-6.
(2) Kianmanesh, R., et alAnn Surg, 2007. 245(4): p. 597-603.
(3)Varban, O., et alCancer, 2009. 115(15): p. 3427-36)
(4) Carmignani, C.P et al, Eur J Surg Oncol, 2004. 30(4): p. 391-8.
Limites
Nombre restreint dans groupes CHIP (n=17) et
MH+CHIP (n=10)
Différence de grandeur d’effectifs (MH: n=115)
Suivi médian court (14 mois)
CONCLUSION
Résection MH permet une SG longue (SG 18 mois, à 1 et 2 ans: 89,9 % et 67,7 %)
• Morbi-mortalité acceptable
• Peu de toxicité sévère de la chimiothérapie sur le foie non tumoral
Résection CP:
• Facteurs pronostiques: bon EG, CP localisée, ACE normalisé
Résection conjointe MH et carcinose
péritonéale faisable sans diminution SG par
rapport résection isolée et sans augmentation
de morbi-mortalité
• Sélection rigoureuse patients
• Evaluation + grand nombre patients pour
déterminer meilleurs candidats