Embed Size (px)
Citation preview
FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA
Y OTROS FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO
DEL ALZHEIMER
Autor: Belén Velázquez García.
Tutor: José María Sánchez Montero.
Convocatoria: Julio 2017.
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
2
ÍNDICE
1. RESUMEN……………………………………………..3
2. INTRODUCCIÓN……………………………………...4
3. OBJETIVOS……………………………………………8
4. MATERIAL Y MÉTODOS……………………………8
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN……………………….8
a. DONEPEZILO………………………………..14
6. CONCLUSIONES…………………………………….18
7. BIBLIOGRAFÍA……………………………………....19
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
3
1. RESUMEN
La enfermedad de Alzheimer (EA) constituye la causa más frecuente de demencia en
personas de edad avanzada. Es un trastorno neurodegenerativo cuya prevalencia
aumenta con el envejecimiento de la población, estimándose que el 20% de las personas
mayores de 80 años están afectadas por esta enfermedad.
Su etiología es hasta ahora desconocida y para comprender el origen de las alteraciones
funcionales responsables del cuadro cognitivo y comportamental presente en esta
enfermedad se han formulado diversas teorías que suponen una alteración del
funcionamiento normal del SNC. La hipótesis colinérgica es la más ampliamente
aceptada y las alteraciones que se producen consisten básicamente en la pérdida de
neuronas colinérgicas, de receptores muscarínicos y nicotínicos, además de la
disminución de la actividad del enzima acetiltransferasa de colina, encargada de la
síntesis de acetilcolina. La formulación de la hipótesis colinérgica inició una nueva vía
de investigación para el tratamiento de la EA que ha resultado, hasta la actualidad, la
única con cierta eficacia. Actualmente no se dispone de un tratamiento curativo, sino tan
sólo sintomático o paliativo que intenta controlar los síntomas cognitivos y psiquiátricos
así como el mantenimiento de la capacidad funcional; los tratamientos farmacológicos
incluyen los fármacos anticolinesterásicos (IChE) y la memantina. Los IChE han
demostrado efectos beneficiosos sobre los tres ámbitos sintomáticos en la EA:
cognitivo, conductual y funcional. Dentro de estos fármacos, el Donepezilo produce una
pequeña, pero estadísticamente significativa, mejoría en la función cognitiva, en el
estado clínico global del paciente. Ha demostrado mejorar las actividades de la vida
diaria y puede resultar eficaz en el control de algunas alteraciones conductuales en
pacientes con EA, de manera que mejora la calidad de vida tanto del enfermo como de
sus cuidadores.
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
4
2. INTRODUCCIÓN
Enfermedad de Alzheimer (EA)
La enfermedad del Alzheimer es el trastorno neurodegenerativo más común en la
población de edad avanzada, es genéticamente complejo, lentamente progresivo e
irreversible. Esta enfermedad se caracteriza no sólo por una pérdida de memoria
temprana y progresiva, sino también por otros trastornos cognitivos y de
comportamiento.1
A su patogénesis contribuyen diversas lesiones moleculares, entre las que se incluyen la
aparición de placas β-amiloides y ovillos neurofibrilares hiperfosforilados (NFTs), así
como bajos niveles de acetilcolina, estrés oxidativo o neuroinflamación entre otros.
Las placas β-amiloides se forman por el procesamiento proteolítico contínuo de la
proteína precursora β-amiloide (APP), llevado a cabo por las enzimas β y α secretasa,
que lleva a la acumulación de péptido β-amiloide (Aβ) formando dichas placas. La
presencia del péptido Aβ incrementa la actividad de la enzima acetilcolinesterasa
(AChE), lo que aumenta la hidrólisis
del neurotransmisor acetilcolina
generando un déficit del mismo.
Además, esta enzima puede también
formar complejos con el péptido Aβ,
modificando la conformación de éste y
promoviendo entonces su agregación
para formar las placas β-amiloides.
Así, la inhibición simultánea de la
AChE y de la β-secretasa (BACE 1)
no sólo reduce la generación de
péptido Aβ y la hidrólisis de la
acetilcolina, sino que también debilita
la interacción entre la AChE y el
péptido Aβ, evitando la formación de
placas β-amiloides.2
Figura 1. Representación esquemática de la hipótesis
amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
5
Los ovillos neurofibrilareshiperfosforilados (NFTs) están formados por la proteína
tau, cuya localización normal son los axones neuronales, donde actúa promoviendo el
ensamblaje de tubulina en los microtúbulos y su estabilización. Se trata de una
fosfoproteína, de manera que después de ser sintetizada es fosforilada por determinadas
quinasas celulares. En estados patológicos, la enzima glucógeno sintasa quinasa-3β
(GSK-3β) es
responsable de la
hiperfosforilación de
la proteína tau, lo que
lleva a la separación
de la misma de los
microtúbulos y su
precipitación, dando
lugar a los NFTs.3
Ambas alteraciones (placas β-amiloides y NFTs) contribuyen de forma concomitante a
la degeneración neuronal que ocurre en la EA.2
Cambios en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer
A pesar de que no sabemos qué inicia el proceso de la enfermedad de Alzheimer,
sabemos que el daño cerebral empieza de 10 a 20 años antes de que algún problema sea
evidente. Los ovillos empiezan a desarrollarse en la parte profunda del cerebro, en una
zona llamada corteza entorinal, y las placas se forman en otras zonas. A medida que se
van formando más y más placas y ovillos en zonas particulares del cerebro, las neuronas
sanas empiezan a funcionar con menos eficacia. Luego pierden su habilidad de
funcionar y comunicarse entre sí, y finalmente mueren. Este perjudicial proceso se
propaga a una estructura cercana, llamada el hipocampo, el cual es esencial en la
formación de recuerdos.4
A medida que aumenta la muerte de las neuronas, las regiones afectadas del cerebro
empiezan a encogerse. Cuando se acerca la fase final de la enfermedad, los daños se han
extendido ampliamente y los tejidos del cerebro se han encogido considerablemente.4
Figura 2. Formación y acumulación de ovillos neurofibrilares.
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
6
Principales Factores de Riesgo para la EA: Edad y Genética
El Alzheimer es una enfermedad genéticamente compleja, por lo que es muy difícil
evaluar la influencia genética en la aparición y el progreso de la enfermedad.1
Un aspecto relevante de la etiología de la enfermedad es la relación entre la edad en la
que aparecen los primeros síntomas y la carga genética subyacente en el paciente, dando
como resultado dos formas de la enfermedad.1
o La mayoría de las personas que padecen de Alzheimer tienen el tipo llamado
Alzheimer de aparición tardía, la cual usualmente se desarrolla después de la
edad de 60 años (LOAD). Muchos estudios han vinculado un gen llamado
apolipoproteina E (APOE) con la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía.
Este gen tiene varias formas. Una de ellas, APOE 4, aumenta el riesgo de que
una persona contraiga la enfermedad. Cerca de un 40% de todas las personas que
desarrollan Alzheimer de aparición tardía son portadoras de este gen. Sin
embargo, ser portador de la forma APOE 4 del gen no significa necesariamente
que una persona desarrollará la enfermedad, y las personas que no son
portadoras de las formas APOE 4 del gen también pueden desarrollar la
enfermedad.4
o En un pequeño número de pacientes con Alzheimer, el inicio de la demencia es
antes de la edad de 60 años, y se clasifican como "inicio familiar temprano"
(EO-FAD). Presentan mutaciones en APP (gen precursor amiloide de la
proteína), PSEN1, y PSEN2 (presenilin genes).1
Figura 3. Efecto en el cerebro de la progresión de la enfermedad del Alzheimer.
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
7
Hay muchas preguntas sin respuesta en la genética de le enfermedad del Alzheimer, ya
que hasta el 50% de la heredabilidad del Alzheimer sigue sin explicarse por los genes
conocidos; Y la cuestión, si LOAD o EO-FAD son transmitidos o no, todavía se
debate.1
Tratamiento actual
Actualmente, el tratamiento de esta patología es paliativo, ya que mejora la memoria y
la función cognitiva, pero tiene poca repercusión en la prevención y retraso del proceso
neurodegenerativo.
Terapia sintomática en estadíos de grado leve a moderado
De las diferentes estrategias terapéuticas, la más efectiva está representada por los
fármacos inhibidores de acetilcolinesterasa: galantamina (Reminyl®, Numencial®,
Razadyne®), rivastigmina (Prometax®, Exelon®), donepezilo (Aricept®, Eranz®,
Valpex®) y tacrina (Cognex®). Estos fármacos actúan como agonistas indirectos de la
acetilcolina, ya que permiten que esta actúe más tiempo en sus receptores y producen
efectos farmacológicos similares a los observados cuando se administra acetilcolina o
sus agonistas.
Terapia en los estadíos de grado moderado a grave
Se recurre a un antagonista del receptor de N-metil-D-Aspartato (NMDA), la
memantina (Namenda®). Este fármaco bloquea los efectos tóxicos asociados al exceso
de glutamato, y puede asociarse al donepezilo en una misma forma farmacéutica
(Namzaric®).
Los pacientes con EA sufren también síntomas relacionados con depresión, ansiedad y
psicosis, motivo por el cual, además de los fármacos comentados anteriormente, se
utilizan también fármacos antidepresivos, como inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS) (fluoxetina, paroxetina); fármacos neuroprotectores,
como inhibidores de la monoamino oxidasa-B (IMAO-B) (rasagilina); ansiolíticos y
antipsicóticos, entre otros.5
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
8
3. OBJETIVOS
• Recoger y analizar toda la información posible sobre la enfermedad de
Alzheimer y los inhibidores de la Acetilcolinesterasa.
• Implicación del sistema colinérgico en la EA, descripción de la enzima
acetilcolinesterasa, su mecanismo de acción y las moléculas inhibidoras con
potencial efecto para el tratamiento de la enfermedad.
• Elegir un inhibidor de la acetilcolinesterasa y desarrollarlo en profundidad:
Este trabajo se basará en el Donepezilo aunque se hará una breve revisión
sobre los fármacos actualmente utilizados en el tratamiento de la enfermedad.
• Por último, describir el mecanismo de acción, eficacia y seguridad del
donepezilo y hacer una recopilación de los beneficios que supone la
administración de Donepezilo respecto a los demás inhibidores de la
acetilcolinesterasa.
4. MATERIAL Y MÉTODOS
Este trabajo es una revisión bibliográfica. En su elaboración se ha utilizado la base de
datos PubMed, Medline, Sigma Aldrich o Expasy donde se han efectuado búsquedas
usando las palabras clave “Enfermedad Alzheimer” “Acetilcolinesterasa”, “Inhibidores
de la acetilcolinesterasa”, “tratamiento de la enfermedad del Alzheimer”, “Donepezilo”,
además de diversos libros o artículos contenidos en Google Books y Google Academics.
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Sistema colinérgico
Los pacientes con EA presentan alteraciones de los sistemas colinérgicos,
serotoninérgicos, glutamatérgicos, dopaminérgicos y noradrenérgicos. Específicamente,
el sistema colinérgico está estrechamente relacionado con la patología y la evolución de
la enfermedad.1
El primer intento de encontrar una explicación biológica a la EA fue a principios de los
años 80, con la “hipótesis del déficit colinérgico”, basada en la evidencia de alteraciones
del sistema colinérgico en enfermos de Alzheimer, en los que existe una disminución en
su actividad.6 Esta hipótesis supone que la mayor parte de las alteraciones cognitivas
ocurren como consecuencia de un déficit de acetilcolina (ACh), uno de los transmisores
más importantes. La hidrólisis de la ACh se realiza a través de la formación de un
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
9
intermedio acil-enzima, y los inhibidores pueden afectar a la cinética de este estado
estacionario por la asociación con el intermedio de acilo, afectando además a la enzima
libre y al complejo enzima-sustrato.
El sistema colinérgico es uno de los sistemas moduladores más importantes de la
transmisión neuronal en el cerebro, regulando funciones cognitivas como la memoria, el
aprendizaje, la arborización dendrítica y el desarrollo y diferenciación neuronal.7Su
principal neurotransmisor es la acetilcolina que es degradada a colina y acetato,
mediante las enzimas acetilcolinesterasa (AChE) y butirilcolinesterasa (BuChE) (Fig.
4). La AChE y la BuChE son dos proteínas homólogas, con un porcentaje de identidad
en la secuencia de aproximadamente el 50%. El centro activo de ambas enzimas, se
encuentra dividido en varias zonas muy próximas entre sí. Por un lado, existe una
cavidad en cuya base está la tríada catalítica (Ser-His-Glu) que forma el centro catalítico
llamado CAS (Center Active Site) y que se encuentra conservado en ambas enzimas.
Además, existe otro centro activo claramente identificado, llamado PAS
(PerifericAnionicSite), situado en la entrada de la cavidad. Además, el sistema
colinérgico, a través de las enzimas AChE y BuChE, está involucrado en otras
funciones no-colinérgicas, como la estimulación de la formación de las placas del β-
amiloide. Existen estudios que demuestran que a través de su sitio periférico (PAS), la
AChE tiene la capacidad de inducir la formación de fibras αβ, mediante cambios
conformacionales que se producen tras su unión al péptido. Así, la AChE actuaría como
una especie de “chaperona”, dando lugar a la creación de estas fibras. Por tanto, el
efecto de un inhibidor de AChE a través de su sitio periférico (PAS), podría conducir a
la prevención de la enfermedad, mediante un bloqueo en la formación de estos péptidos8
(Fig. 4).
Figura 4. Implicación del sistema colinérgico en la enfermedad de alzheimer.
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
10
En cuanto a la butirilcolinesterasa (BuChE), diferentes estudios sugieren que dicha
enzima desempeña un papel activo en el proceso de formación de los depósitos de
amiloide. Por un lado se ha observado que la BuChE se asocia con las placas en el
punto de maduración, donde éstas se transforman de una forma benigna, difusa, a la
forma neurotóxica compacta, asociada con la enfermedad patológica9.
Se ha observado que el contenido de la enzima BuChE en el cerebro aumenta con la
edad, mientras que el de la AChE presenta una tendencia inversa. La actividad catalítica
de BuChE, por lo tanto, puede desempeñar un papel más destacado en la hidrólisis de
acetilcolina en el cerebro envejecido, lo que sugiere que la inhibición de dicha enzima
puede tener un mayor impacto sobre la neurotransmisión colinérgica en los ancianos. La
presencia de esta enzima en las placas amiloides y marañas neurofibrilares de la
enfermedad de Alzheimer (EA), ha sido confirmada ahora por numerosos
investigadores. Parece razonable suponer que esta enzima es un producto glial y que su
localización en las placas y marañas puede ser el resultado de los procedimientos
inflamatorios globales relacionados con la EA. Así, la interferencia con la actividad de
esta enzima (catalítica o no catalítica) representa una estrategia terapéutica prometedora
para influir en el transcurso de los procedimientos neuropatológicos en la enfermedad
de Alzheimer10.
Acetilcolinesterasa
La enzima acetilcolinesterasa (AChE) constituye
una diana fundamental para el tratamiento
terapéutico de la enfermedad de Alzheimer. Su
acción está relacionada con el déficit colinérgico
que sucede en las diferentes etapas de la
enfermedad, así como con la inhibición de la
agregación del péptido αβ.
La acetilcolinesterasa (AchE) se encarga de la
hidrólisis rápida del neurotransmisor Acetilcolina
(Ach) en las sinapsis colinérgicas, produciendo la
inactivación de la acetilcolina, con la consiguiente
disminución de la transmisión del impulso Figura 5. Mecanismo de acción de AchE.
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
11
nervioso.
La reacción de hidrólisis procede por ataque nucleófilo al grupo carbonilo, acilación de
la enzima y liberación de Colina. Posteriormente, se hidroliza la enzima acilada dando
ácido acético, regenerándose la enzima. El ácido acético liberado pasa a sangre,
mientras que la colina es recuperada por las neuronas para la síntesis de nuevas
moléculas de neurotransmisor.11
La acetilcolinesterasa es una esterasa tipo B, tiene un resto de Ser en el centro activo y
cursa con un mecanismo de acción catalítica del tipo "catálisis covalente", con la
generación de un intermedio covalente.
En el centro activo de la enzima se distinguen dos dominios, denominados esteárico,
donde reside el resto de Ser, y aniónico donde tiene un Glu que le proporciona carga
negativa, adecuada para la aproximación y orientación del sustrato con su carga
positiva.
Los inhibidores que actúan sobre el centro activo de la enzima impiden la unión de una
molécula de sustrato o su hidrólisis, mediante el bloqueo del sitio por su alta actividad
reaccionando irreversiblemente con la serina próxima al centro catalítico.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa
La única estrategia farmacoterapéutica que ha demostrado hasta ahora cierta eficacia
para mejorar sintomáticamente al paciente que sufre la EA es la encaminada a evitar la
degradación de la ACh, con la pretensión de contrarrestar su déficit cerebral.12Así, por
ejemplo, fármacos que inhiben de forma reversible la AChE cerebral: Donepezilo,
Rivastigmina o Galantamina, evitan la degradación del neurotransmisor, de esta manera
favorecen la elevación de los niveles de ACh en la hendidura sináptica y facilitan los
efectos del neurotransmisor, tanto nicotínico como muscarínico, lo que en ambos casos
contribuye a mejorar la cognición.
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
12
Rivastigmina
Su mecanismo de acción es dual, es inhibidor pseudoirreversible de la
acetilcolinesterasa y actúa sobre la enzima butirilcolinesterasa. La rivastigmina ejerce su
acción inhibitoria en el SNC, con mínima acción periférica. Inhibe con predominio la
forma G1 de la acetilcolinesterasa cerebral, que es la predominante en pacientes con
enfermedad de Alzheimer.
Desde el punto de vista farmacocinético, la rivastigmina se caracteriza por presentar una
rápida absorción tras su administración por vía oral y una vida media corta (2 h), su
efecto inhibitorio de la actividad AChE es prolongada (unas 10 h).13
Su eficacia clínica se ha demostrado en diversos ensayos clínicos en los que se ha
utilizado el fármaco en dosis de 6-12 mg/ día (repartidas en dos tomas) durante
tratamientos de hasta 26 semanas de duración. Los beneficios clínicos de la rivastigmina
han sido la mejora de forma significativa de la función cognitiva de los pacientes
tratados y la mejora de la realización de actividades de la vida diaria.13
La pseudoirreversibilidad de su inhibición de la AChEy posiblemente su mayor efecto
inhibitorio de la BChE, favorece que este fármaco presente una mayor incidencia de
efectos adversos, principalmente de tipo gastrointestinal (nauseas, vómitos, anorexia,
diarrea, dolor abdominal), lo que ha motivado una tasa de abandonos elevada,
especialmente entre los pacientes tratados con la dosis más alta (12 mg/día).1
Figura 6. Rivastigmina
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
13
Galantamina
Inhibidor selectivo, competitivo y reversible de acetilcolinesterasa. Además se ha
mostrado como un potenciador alostérico de los receptores nicotínicos neuronales, lo
que podría contribuir a mejorar la liberación sináptica de la ACh.14
Desde el punto de vista farmacocinético, la galantamina presenta una rápida absorción
oral y una elevada biodisponibilidad (88-100%), junto con una vida media de 7-8 h, lo
que permite su administración en sólo dos dosis diarias.
Los resultados de un metaanálisis de los diversos ensayos clínicos realizados con
pacientes con EA leve-moderada muestran que la galantamina (en dosis de hasta 24-32
mg/día) es efectiva y bien tolerada, y que retrasa el deterioro cognitivo y funcional de
los pacientes tratados.15
Y por último el donepezilo, segundo fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento
sintomático de la EA (en 1996).
He elegido este fármaco para desarrollar, a continuación, más profundamente en el
tratamiento de la enfermedad del Alzheimer.
Figura 7. Galantamina
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
14
Donepezilo
Mecanismo de acción
Colinérgico, derivado piperidínico. Inhibidor central, reversible y no competitivo de
la acetilcolinesterasa, enzima encargada de la hidrólisis de acetilcolina, lo que se
traduce en un incremento de los niveles de acetilcolina en diversas regiones cerebrales,
los cuales se encuentran disminuidos en la EA, mejorando la trasmisión colinérgica .16
Una cinética de inhibición no competitiva indica que el compuesto se une al sitio
periférico aniónico (PAS) sin afectar a la afinidad del sustrato natural por la enzima.17
El donepezilo presenta una inhibición de tipo mixta. El significado físico de la
inhibición mixta mostrada por el donepezilo, sugiere que este compuesto se une a un
sitio distinto del centro activo, es decir al PAS, pero que, de algún modo, afecta a la
unión del sustrato natural al CAS.18
El donepezilo, se fija a la enzima mediante un puente de hidrógeno fácilmente
hidrolizable por lo que la duración de la inhibición enzimática es corta. Dada la larga
Figura 9. Esquema representativo del modo de inhibición no competitivo.
Figura 8. Donepezilo
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
15
semivida plasmática del donepezilo, sus efectos inhibidores son de mayor duración que
los mostrados por otros inhibidores.
Además, el donepezilo, muestra una selectividad mucho mayor hacia la
acetilcolinesterasa (ACE) del sistema nervioso central que hacia la butirilcolinesterasa
(BCE) de la periferia a diferencia de los organofosfatos, las acridinas, carbamatos,
fisostigmina y anticolinérgicos derivados de amonio cuaternario, que muestran la misma
afinidad hacia ambas enzimas. Se ha demostrado que no resulta hepatotóxico, por lo que
no requiere un control periódico de la función hepática.19
Eficacia
Los ensayos clínicos en los que se ha suministrado donepezilo a pacientes con
Alzheimer leve-moderado durante 12-24 semanas muestran que este fármaco es capaz
de producir una pequeña, pero estadísticamente significativa, mejoría en la función
cognitiva y en el estado clínico global del paciente21-23. Esta mejora se ha objetivado a
través de varios test: ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assesment Scale-cognitive
subscale) y CIBIC-plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change Plus
Caregiver Input) y MMSE (Mini Mental Scale Examination). También se ha observado
que la administración de donepezilo mejora las actividades de la vida diaria del
paciente y puede resultar eficaz en el control de algunas alteraciones conductuales
en pacientes con EA por ejemplo, en problemas de apatía, desinhibición, ansiedad o
alucinaciones visuales, de manera que mejora la calidad de vida tanto del enfermo
como de sus cuidadores.21, 22
Existe evidencia de que el uso de donepezilo no es ni más ni menos costoso en
comparación con placebo cuando se evalúan los costes de la atención sanitaria global.
El debate sobre si el donepezilo es efectivo continúa a pesar de la evidencia de la
eficacia de los estudios clínicos debido a que los efectos del tratamiento son pequeños y
no siempre son evidentes en la práctica.21 ,22
La causa más frecuente del abandono de estos fármacos (inhibidores de la
acetilcolinesterasa) es la aparición de efectos secundarios o problemas de reducción del
efecto del fármaco en el tiempo, asociados generalmente al incremento de la dosis, que
aconsejan la interrupción del mismo o inducen a su abandono espontáneo. En un estudio
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
16
observacional, longitudinal y retrospectivo a partir de los registros médicos de pacientes
seguidos en régimen ambulatorio en Badalona, el donepezilo muestra una tasa de
persistencia significativamente superior a la rivastigmina. La duración media del
tratamiento inicial fue superior para el donepezilo que para los otros dos fármacos
estudiados. Para el donepezilo fue de 80,3 semanas, frente a las 52,4 de la rivastigmina,
o a las 49,8 de la galantamina. La persistencia mediana del tratamiento con donepezilo
fue de 129,3 semanas, frente
a las 59,1 con rivastigmina ó
las 45,0 con galantamina;
según las curvas de
supervivencia de Kaplan-
Meier (Figura 10), la
persistencia del tratamiento
fue significativamente
mayor para el donepezilo,
tanto frente a la
rivastigmina, como frente a
la galantamina.24
Otro estudio comparó donepezilo con galantamina valorando los efectos positivos en el
rendimiento cognitivo en pacientes con EA y se concluyó que nuevamente el donepezilo
era ligeramente superior, además de tener menos efectos secundarios, ser mejor tolerado
por el paciente y después de seis meses de tratamiento menor coste terapéutico.25
Por último, en una revisión sistemática de la efectividad clínica del donepezilo,
rivastigmina y galantamina en cognición, calidad de vida y efectos adversos en la EA;
los resultados de las escalas de medición de mejora cognitiva como el ADAS-cog
(Alzheimer`s disease Assessment Scale- Cognitive subscale), proveen evidencia de que
el donepezilo parece mostrar beneficios en la EA con dosis altas del fármaco; estudios a
largo plazo sugieren que dichos beneficios son sostenidos por la duración de
aproximadamente 1 año. Esta revisión presenta datos que indican que estos tratamientos
pueden retrasar el deterioro cognitivo en la EA leve a moderada por al menos 6 meses.26
Figura 10: Curvas Kaplan-Meier con estimaciones de la persistencia del tratamiento con donepezilo, rivastigmina y galantamina.
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
17
Seguridad
La escasa actividad colinérgica periférica confiere al donepezilo una buena tolerancia.
Los efectos adversos más frecuentes (≥1/10) del donepezilo son: diarrea, dolor de
cabeza, calambres musculares, fatiga, náuseas, vómitos e insomnio. 20
Entre los efectos adversos frecuentes (≥1/100), encontramos: resfriado común,
anorexia, trastornos psiquiátricos alucinaciones, agitación, comportamiento agresivo,
sueños anormales y pesadillas. Los casos de alucinaciones, sueños anormales,
pesadillas, agitación y conducta agresiva se han resuelto al reducir la dosis o interrumpir
el tratamiento.20 Los efectos adversos suelen aparecer en la dosis de 10 mg/día.
Donepezilo está contraindicado en embarazo y lactancia
Interacción con otros medicamentos
El donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos no inhiben el metabolismo de teofilina,
warfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina, risperidona, carbidopa/levodopa, sertralina
o ketoconazol en humanos y estos no afectan al metabolismo de hidrocloruro de
donepezilo.
Estudios in vitro han demostrado que las isoenzimas 3A4 del citocromo P450 y en
menor proporción la 2D6 están involucradas en el metabolismo de hidrocloruro de
donepezilo. Los estudios de interacción del fármaco llevados a cabo in vitro demuestran
que ketoconazol y quinidina, inhibidores de CYP3A4 y de 2D6 respectivamente,
inhiben el metabolismo de hidrocloruro de donepezilo. Por lo tanto, éstos y otros
inhibidores de CYP3A4, como itraconazol y eritromicina, y los inhibidores de
CYP2D6, como fluoxetina podrían inhibir el metabolismo de hidrocloruro de
donepezilo. En un estudio en voluntarios sanos, ketoconazol incrementó las
concentraciones medias de hidrocloruro de donepezilo en un 30% aproximadamente.20
Los inductores de enzimas, como rifampicina, fenitoína, carbamazepina y alcohol
pueden reducir los niveles de hidrocloruro de donepezilo. Puesto que la magnitud de un
efecto de inhibición o inducción es desconocida, las asociaciones de dichos fármacos
deben ser utilizadas con precaución. Hidrocloruro de donepezilo puede interferir
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
18
potencialmente con fármacos que presenten actividad anticolinérgica. También tiene el
potencial de actividad sinérgica con tratamientos concomitantes tales como
succinilcolina, otros fármacos bloqueantes neuromusculares o agonistas colinérgicos o
fármacos beta bloqueantes que tienen efectos sobre la conducción cardiaca. En un
estudio in vitro, se observó que donepezilo no era un sustrato de la glicoproteína P.
Donepezilo es un medicamento de diagnóstico hospitalario por lo que la indicación de
tratamiento y la primera prescripción será realizada por médicos especialistas en
neurología, psiquiatría o geriatría.
5. CONCLUSIONES
El Alzheimer es una enfermedad del sistema nervioso que hasta el momento no tiene
cura.
Actualmente se continúa investigando acerca de esta enfermedad y el desarrollo de
tratamientos apropiados. Estas estrategias están dirigidas a ralentizar el progreso de la
enfermedad y mantener la calidad de vida del paciente. Sin embargo, no hay tratamiento
eficaz para detener la progresión de la EA.
No hay pruebas suficientes para diferenciar entre los diferentes inhibidores de la
acetilcolinesterasa en términos de efectividad clínica.27 Aunque numerosos estudios
indican que el donepezilo es el inhibidor de la acetilcolinesterasa mejor tolerado,
produciendo efectos más positivos en el rendimiento cognitivo de los pacientes con EA.
El donepezilo, retrasa la degradación de la acetilcolina liberada en las hendiduras
sinápticas y así mejora la neurotransmisión colinérgica, siendo beneficioso para las
personas con demencia leve y moderada debido a la enfermedad de Alzheimer,
demostrando una mejoría en la función cognitiva, las actividades de la vida diaria y
puede resultar eficaz en el control de algunas alteraciones conductuales en pacientes con
EA por ejemplo, en problemas de apatía, desinhibición, ansiedad o alucinaciones
visuales, de manera que mejora la calidad de vida tanto del enfermo como de sus
cuidadores. Además, es un fármaco bien tolerado debido a la escasa actividad
colinérgica periférica.
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
19
6. BIBLIOGRAFÍA
1. Agis-Torres A, Söllhuber M, Fernandez M, Sanchez-Montero J.M. Multi-Target-Directed
Ligands and other Therapeutic Strategies in the Search of a Real Solution for Alzheimer’s
Disease. Current Neuropharmacology, 2014, 12, 2-36.
2. Prati F, De Simone A, Bisignano P, Armirotti A, Summa M, Pizzirani D et al. Multitarget Drug
Discovery for Alzheimer’s Disease: Triazinones as BACE-1 and GSK-3β Inhibitors. Angew.
Chem. Int. Ed. 2016; 54:1578-1582.
3. Alonso del Carmen A. Mecanismo de la neurodegeneración inducida por la proteína tau en la
enfermedad de Alzheimer y taupatías relacionadas. Alzheimer. Real Invest Demenc.2016;
42:23-31.
4. Publicación del Instituto Nacional Sobre el Envejecimiento. Disponible en:
https://www.nia.nih.gov/espanol/publicaciones/enfermedad-alzheimer. Agosto 2010.
5. Toda N, Kaneko T, Kogen H. Development of an Efficient Therapeutic Agent for Alzheimer’s
Disease: Design and Synthesis of Dual Inhibitors of Acetylcholinesterase and Serotonin
Transporter. Chem. Pharm. Bull. 2010; 58 (3):273-287.
6. Klafki, H. W.; Staufenbiel, M.; Kornhuber, J.; Wiltfang, J. Therapeutic approaches to
Alzheimer's disease. Brain 2006, 129, 2840-55.
7. Fodale, V.; Quattrone, D.; Trecroci, C.; Caminiti, V.; Santamaria, L. B. Alzheimer's disease and
anaesthesia: implications for the central cholinergic system. Br. J. Anaesth. 2006, 97, 445-52.
8. Castro, A.; Martínez, A. Peripheral and dual binding site acetylcholinesterase inhibitors:
implications in treatment of Alzheimer's disease. Mini Rev. Med. Chem. 2001, 1, 267-72.
9. Sáez-Valero, J.; Fodero, L. R.; Sjogren, M.; Andreasen, N.; Amici, S.; Gallai, V.;
Vanderstichele, H.; Vanmechelen, E.; Parnetti, L.; Blennow, K.; Small, D. H. Glycosylation of
acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase changes as a function of the duration of
Alzheimer's disease. J. Neurosci. Res. 2003, 72, 520-526.
10. Greig, N. H.; Utsuki, T.; Yu, Q. S.; Zhu, X. X.; Holloway, H. W.; Perry, T.; Lee, B.; Ingram, D.
K.; Lahiri, D. K. A new therapeutic target in Alzheimer's disease treatment: Attention to
butyrylcholinesterase. Curr. Med. Res. Opin. 2001, 17, 159-165.
11. Carretero M. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa en el tratamiento del Alzheimer.
OFFARM. Vol. 22 Num. 7; Julio- Agosto 2003; 114-115.
12. Ubhi, K.; Masliah, E. Alzheimer's Disease: Recent Advances and Future Perspectives. J.
Alzheimers Dis., 2013, 33 Suppl 1, S185-194. 10.3233/JAD-2012-129028
13. Birks J, Grimley-Evans J, Iakovidou V, Tsolaki M. Rivastigmine for Alzheimer’s disease.
Cochrane Library plus enespañol. Oxford: Up-date Software; 2004, n.o 2.
14. Wilcock GK, Lilienfeld S, Gaens E. Efficacy and safety of galantamina in patients with mild to
moderate Alzheimer’s disease: multicentre ran- domised controlled trial. Galantamine
International-1 Study Group. BMJ 2000; 321: 1445-9.
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
20
15. Olin J, Schneider L. Galantamine for Alzheimer’s disease. The Cohrane Library, issue 2.
Chichester, UK: John Wiley & Sons.
16. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Catálogo de medicamentos 2016.
17. Colletier, J.-P.; Fournier, D.; Greenblatt, H. M.; Stojan, J.; Sussman, J. L.; Zaccai, G.; Silman,
I.; Weik, M. Structural insights into substrate traffic and inhibition in acetylcholinesterase.
EMBO J. 2006, 25, 2746-2756.
18. Bartolini, M.; Bertucci, C.; Cavrini, V.; Andrisano, V. beta-Amyloid aggregation induced by
human acetylcholinesterase: inhibition studies. Biochem. Pharmacol. 2003, 65, 407-16.
19. Birks J, Melzer D, Beppu H. Donepezil for mild and moderate Alzheimer’s disease. Cochrane
Library plus enespañol. Oxford: Up- date Software; 2004, n.o 2.
20. Ficha técnica de Donepezilo (ARICEPT®). Disponible en:
https://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/61870/FichaTecnica_61870.html.pdf. Último acceso
Mayo 2016.
21. Birks J, Flicker L. Donepezilo para el deterioro cognitivo leve (Revisión Cochrane traducida).
En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:
http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3.
Chichester, UK: John Wiley&Sons, Ltd.).
22. Birks J, Harvey RJ. Donepezil para la demencia en la enfermedad de Alzheimer (Revisión
Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update
Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane
Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley&Sons, Ltd.).
23. Shimizu S,Kanetaka H, Hirose D, Sakurai H, HaruoHanyu H. Differential Effects of
Acetylcholinesterase Inhibitors on Clinical Responses and Cerebral Blood Flow Changes in
Patients with Alzheimer's Disease: A 12-Month, Randomized, and Open-Label Trial. Dement
GeriatrCogn Dis Extra. 2015 Jan-Apr; 5(1): 135–146.
24. Sicras A, Rejas-Gutiérrez J. Patrón de persistencia de tratamientos anticolinesterásicos en la
demencia de tipo Alzheimer: análisis comparativo retrospectivo del donepecilo, la rivastigmina
y la galantamina. REV NEUROL 2004; 39 (4): 312-316.
25. Martínez Rivera M, Menéndez González M. Estudio comparativo de la eficacia de los fármacos
anticolinesterésicos en la función cognitiva de pacientes con Enfermedad de Alzheimer. Arch
Med 2006; 2(5).
26. Takeda A, Loveman E, Clegg A, Kirby J, Picot J, Pyne E, Gren C. A systematic review of the
clinical effectiveness of donepezil, rivastigmine ando galantamine on cognition, quality of life
and adverse events in Alzheimer`s disease. Int J Geriatr Paychiatry 2006; 21:17-28.
27. Donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease.
National Institute for Health and Clinical Excellence - Technology Appraisals, 2011.
Este
trab
ajo
tiene
una
fina
lidad
doc
ente
. La
Facu
ltad
de F
arm
acia
no
se h
ace
resp
onsa
ble
de la
info
rmac
ión
cont
enid
a en
el m
ism
o.
