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Introducción

esde hace 50 años se reconoce que las amebasde vida libre (AVL) son capaces de causar en-fermedad en el Hombre; estos microorganismos

eran considerados inocuos y se pensaba que podíanformar parte de la microbiota comensal de los mamífe-ros. Las AVL se encuentran distribuidas universal-mente en diversos ecosistemas tanto terrestres comomarítimos, por lo que existen múltiples oportunidadesde contacto con los animales y con el hombre1-3, estoha sido evidenciado por la detección de anticuerposen poblaciones humanas sin el antecedente de enfer-medad4.

Las infecciones causadas por AVL son poco fre-cuentes, pero han ido adquiriendo cada vez mayorimportancia por una creciente población de hospede-ros inmunocomprometidos, la dificultad en el diagnós-tico precoz, la falta de tratamientos antiamebianos apro-piados y la alta mortalidad asociada.

Las AVL pertenecientes a los géneros Naegleria yAcanthamoeba causan compromiso del SNC. Clásica-mente se describen dos entidades clínicas:

Meningoencefalitis granulomatosa por Balamuthiamandrillaris: Reporte de un caso y revisión de la literatura

Mónica Cuevas P., Gabriela Smoje P., Leonor Jofré M., Walter Ledermann D.,Isabel Noemí H., Francisco Berwart C., Juan J. Latorre L. y Sergio González B.

Granulomatous amoebic meningoencephalitis by Balamuthia mandrillaris:Case report and literature review

The free-living amebas Naegleria and Acanthamoeba are recognized as causal agents of central nervoussystem infections. Recently a third free-living ameba, Balamuthia mandrillaris, was identified as the causalagent of granulomatous encephalitis in humans. We report a case of Balamuthia encephalitis in animmunocompetent school-age girl who presented cutaneous lesions that compromised the central portion ofthe face. The skin biopsy revealed granulomatous lesion with positive PCR for non-tuberculousMycobacterium. We started treatment for atypical extrapulmonary mycobacteriosis. Nevertheless, the childwas readmitted six months later, with progressive neurological involvement, dying about one year after theonset of cutaneous symptoms. The brain necropsy showed the presence of B. mandrillaris cysts andtrophozoites. Balamuthia mandrillaris infection should be considered in the differential diagnosis of apatient with chronic granulomatous disease with neurologic symptoms.

Key words: Granulomatous amoebic meningoencephalitis; free living ameba; Balamuthia mandrillaris;amoebic encephalitis, opportunistic amoeba.

Palabras claves: Meningoencefalitis granulomatosa amebiana; amebas de vida libre; Balamuthiamandrillaris, encefalitis amebiana, amebas oportunistas.

Hospital Luis Calvo Mackenna

Servicio de Pediatría

Unidad de Lactantes y Nutrición (MCP)

Unidad de Dermatología (GSP)

Unidad de Segunda Infancia (WLD)

Unidad de Parasitología (INH)

Unidad de Neurocirugía (FBC)

Servicio de Anatomía Patológica

(JJLL)

Hospital Clínico Universidad

de Chile

Servicio de Pediatría (LJM)

Hospital Clínico Universidad

Católica de Chile

Servicio de Anatomía Patológica (SGB)

Recibido: 26 junio 2006

Aceptado: 14 julio 2006

Correspondencia a:

Mónica Cuevas Pedreros

mcuevasp@gmail.com

D

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• una meningoencefalitis amebiana primaria (MAP),que se comporta como una enfermedad necrosante,aguda y fulminante, causada por Naegleria fowleri,y que, en la mayoría de los casos, produce la muerteen un plazo de 3 a 7 días, y

• una meningoencefalitis granulomatosa amebiana(MGA); enfermedad subaguda o crónica, que cau-sa la muerte en un plazo que varía entre una semanay un año. La mayor parte de los casos descritos deMGA se han atribuido a especies de Acanthamoeba.Sin embargo, durante los últimos años, otra amebade vida libre, Balamuthia mandrillaris (previamen-te denominada ameba leptomyxida), ha sido reco-nocida como un importante agente de MGA enhumanos y en animales5-7.

Caso clínico

Escolar de sexo femenino, procedente de Anto-fagasta, quien consultó por primera vez en el Serviciode Dermatología del Hospital Luis Calvo Mackenna ala edad de 5 años 4 meses, por un cuadro de aproxima-

Caso Clínico

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damente cuatro meses de evolución, caracterizado poraumento de volumen e induración del ala nasal izquier-da. En su lugar de origen se había realizado una biop-sia de la lesión, que demostraba un procesogranulomatoso crónico inespecífico, con tincióninmunohistoquímica para Mycobacterium y tinción deZiehl- Nielsen negativas. Entre los exámenes realiza-dos previamente destacaban: hemograma con anemia

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Caso Clínico

Figura 1. Lesión inicial depaciente con MGA. Nariz en-sanchada, eritema e indu-ración de ambas alas nasalesy lesiones telangiectásicas.

Figura 2. Histología de le-siones cutáneas de regiónnasal. Tinción H-E, muestrainfiltrados nodulares confor-mando granulomas en la der-mis superficial y profunda.

Figura 3. Muestra histoló-gica de piel de zona nasal.Tinción H-E; muestra la pre-sencia de células gigantesmultinucleadas e histiocitos,conformando un granulomasin necrosis de caseificación.

microcítica leve, VHS elevada (105 mm/h), PCR de 35 mg/ly una radiografía de tórax informada como normal.

En el examen físico de ingreso llamó la atención lanariz ensanchada, con eritema e induración de ambasalas nasales y lesiones telangiectásicas (Figura 1);presentaba, además, una lesión indurada y eritematosaen la región ciliar izquierda. Se planteó el diagnósticode una granulomatosis facial, posible sarcoidosis. Enel estudio realizado destacaban (Tabla 1): hemogramacon anemia microcítica, VHS de 75 mm/h estudio deautoinmunidad negativo, cuantificación de inmuno-globulinas y de componentes C3 y C4 del complemen-to normales, subpoblaciones linfocitarias con una levedisminución del número absoluto de CD3, CD4 y CD8;PPD de 5 U anérgico; baciloscopias de secreciónendonasal y de raspado de piel nasal negativas; ELISApara VIH y VDRL negativos; ecotomografía abdomi-nal, radiografía y TAC de tórax normales y evaluaciónoftalmológica con fondo de ojo sin alteraciones.

Una nueva biopsia de las lesiones faciales eviden-ció abundante infiltrado histiocitario y plasmocitariode la dermis con escasos eosinófilos, que tendía aformar focos granulomatosos con algunas células gi-gantes multinucleadas, sin necrosis de caseificación yde distribución perifolicular; lo que fue interpretadocomo compatible con una dermatitis granulomatosacrónica de tipo tuberculoso (Figuras 2 y 3); el estudiocon RPC fue positivo para secuencias génicas de tipo

Tabla 1. Resultados de exámenes solicitados enprimera consulta

Parámetro 4/11/2002

Hemoglobina (gr/dl) 10.1

Hematocrito (%) 31

VCM (fl) 73.9

CHCM (gr/dl) 32

Leucocitos (células/mm3) 6.700

Segmentados 71 %

Linfocitos 19 %

Baciliformes 2 %

VHS (mm/h) 75

IgG mg/dl 1930

IgM mg/dl 131

IgA mg/dl 128

C3 (gr%) 144

C4 (gr%) 1.5

CD3 /mm3 961

CD4/mm3 553

CD8/mm3 422

NBT (%)* 72

*NTB: nitroblue tetrazolium

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Mycobacterium no tuberculosis y negativa paraMycobacterium tuberculosis. Por este motivo se ini-ció tratamiento para micobacteriosis atípica extra-pulmonar, con estreptomicina, isoniazida, rifampicinay ciprofloxacina, a pesar de lo cual evolucionó conextensión del área cutánea afectada. La paciente regre-só a su lugar de origen para continuar el tratamiento enforma ambulatoria.

Aproximadamente tres meses después del iniciar eltratamiento presentó una parálisis del VIº par craneanoderecho, la que involucionó de forma espontánea. Enesa oportunidad se realizó una TAC cerebral que mos-tró una pequeña calcificación secuelar inespecíficacortical parietal derecha. Debido a la mala evoluciónclínica, con extensión del área cutánea afectada (Figu-ra 4) y una VHS persistentemente elevada (hasta 81mm/h), se agregó azitromicina y prednisona al trata-miento previamente descrito, orientado a una micobac-teriosis atípica. Se repitió la biopsia de piel que eviden-ció nuevamente una dermatitis granulomatosa cróni-ca, se repitió la RPC para Mycobacterium, que en estaoportunidad fue positiva para secuencias génicas detipo M. tuberculosis, con cultivo de Koch concomi-tante negativo. Posteriormente, y debido a la progre-sión de las lesiones faciales, se decidió agregarmetotrexato.

Cumplía seis meses de evolución cuando la pacien-te presentó inestabilidad de la marcha y diplopía pro-gresivas, asociadas a compromiso del estado general,cefalea y fiebre persistente hasta 38,5 °C axilar. En elexamen físico destacaba involución de las lesionescutáneas, paresia del IIIº y VIº par craneano bilateral yprobable compromiso del VIIIº par; por lo que se plan-teó una mononeuritis craneal múltiple. Se realizó unapunción lumbar que fue compatible con meningitis alíquido claro (Tabla 2) y se modificó el tratamiento arifampicina, pirazinamida, estreptomicina e isoniacida.En el LCR se solicitó determinación de adenosin deaminasaque resultó normal, tinción de Ziehl- Nielsen, cultivocorriente y cultivo de Koch, que resultaron negativos.

A pesar del tratamiento presentó compromiso deconciencia progresivo, por lo que se realizó una RM

cerebral que evidenció lesiones compatibles con unaencefalomielitis diseminada aguda (EMDA) (Figura 5).Considerando la evolución clínica y radiológica seplanteó el diagnóstico diferencial con una infecciónpor AVL, encefalitis por VIH, neurosarcoidosis yneurolúes; por este motivo se decidió repetir la pun-ción lumbar para realizar nuevo estudio etiológico(Tabla 2). Entre los exámenes realizados en el LCR sedeben destacar: una RPC para M. tuberculosis negati-va, examen directo de amebas de vida libre que nodemostró presencia de este parásito y bandas oligo-clonales que resultaron positivas (negativas en san-gre). Se repitieron serologías de VDRL y ELISA paraVIH con resultados nuevamente negativos.

Considerando el diagnóstico de EMDA recibió tra-tamiento con metilprednisolona e inmunoglobulina,pese a lo cual, presentó deterioro neurológico progre-sivo. Se decidió entonces a realizar una biopsia cere-bral para aclarar el diagnóstico; sin embargo, la pacien-te evolucionó grave, con extenso compromiso del tron-co cerebral, falleciendo, aproximadamente un año des-pués de haber iniciado los síntomas.

En el estudio anátomo-patológico, los hallazgosmás significativos estaban limitados al SNC. La eva-luación macroscópica del cerebro reveló circunvolu-ciones aplanadas, leptomeninges congestivas y seve-ro compromiso del tronco cerebral. El examen histológicodemostró la presencia de lesiones granulomatosas enpiel y pulmones En la médula espinal se observaronesférulas de 30 µ con una pared engrosada nítidarefringente compatibles con quistes (Figura 6) ytrofozoitos de AVL.

Evaluada la muestra en el laboratorio de Parasitologíadel Hospital Luis Calvo Mackenna, se confirmó lasospecha de AVL y se envió la muestra para estudiocon RPC para Acanthamoeba al Instituto de SaludPública; centro de referencia nacional, la que resultónegativa. Una consulta hecha al centro de referenciadel CDC, Atlanta, E.U.A., confirmó la presencia de B.mandrillaris por su aspecto morfológico, con lo cualse concluyó en el diagnóstico post-mortem de MGApor B. mandrillaris.

Tabla 2. Estudio de LCR

Fecha Leucocitos MN Proteínas Glucosa Tinción Cultivo Cultivo ADA Examen

(céls/mm3) (%) (mg/dl) (mg/dl) Ziehl-Nielsen corriente de Koch (u/l) directo AVL

8/07/03 423 98 200 29 Negativa Negativo Negativo 7,4 n.e.

14/07/03 245 97 128 35 Negativa 6,9 Negativo

MN: mononucleares; ADA: adenosin deaminasa (valor normal hasta 7 u/l) n.e.: no efectuado

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gran tamaño y un nucleólo central. Estudios conmicroscopia electrónica han demostrado que los quis-tes maduros poseen una pared que consta de trescapas: un ectoquiste externo, un endoquiste internoy un mesoquiste intermedio. A diferencia deAcanthamoeba y Naegleria, este parásito no crece enplacas de agar cubiertas con bacterias entéricas, peroes capaz de crecer en diversos cultivos celulares11 ycausa la muerte de ratones que son inoculados coneste parásito, por vía intranasal o intraperitoneal10.Muchos aspectos de la biología de esta ameba estánaún en estudio y sólo recientemente se aisló en mues-tras ambientales12. Se ha postulado que la vía de con-tagio es probablemente ambiental. Aun cuando se haasociado al contacto con animales domésticos y acti-vidades recreativas en aguas estancadas13, en estecaso clínico no había antecedente de baños en tran-ques o lagos, ni de contacto con mascotas.

Se han descrito casos de MGA por B. mandrillaris,tanto en pacientes inmunocomprometidos, como eninmunocompetentes. En la mayoría de los casos, elcuadro clínico se inicia en forma insidiosa.

Las lesiones cutáneas anteceden al compromisoneurológico, constituyendo en el caso presentado elsíntoma inicial14-16. También se ha descrito la presenciade rinitis con infección de cavidades perinasales. Enuna revisión que incluyó 24 pacientes con infecciónpor B. mandrillaris, se describe que 92% de los casospresentaban lesiones cutáneas. En 20 de estos pacien-tes la lesión se localizaba en la región nasal17. La lesióncutánea característica del compromiso por Balamuthiacorresponde a una placa no ulcerada e indolora, que seubica en la porción central de la cara, comprometiendogeneralmente la zona de la nariz, y menos frecuente-mente, otras áreas como la mandíbula, abdomen yextremidades18. Puede diseminarse por vía hematógena

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Figura 6. Quiste de Bala-muthia mandrillaris. Tinciónde H-E que muestra la pre-sencia de esférula de 30 µ.

Figura 4. Progresión de le-siones cutáneas en caso deMGA. Lesión a los 6 meses deevolución que muestra pro-gresión del compromiso cu-táneo con placas solevanta-das en región peri-oral.

Figura 5. RM cerebral. Secuencia FLAIR lesión hiperintensa en losnúcleos de la base derecha con leve compresión del cuerno frontaldel ventrículo lateral.

Discusión

Balamuthia mandrillaris fue identificada por pri-mera vez en 1990 en el cerebro de un mandril quefalleció por una encefalitis en un zoológico de SanDiego8, denominándosele ameba leptomyxida. Debidoa que estudios microscópicos posteriores demostra-ron que este parásito era morfológica y antigénicamentediferente a otras amebas pertenecientes al ordenLeptomyxida, se creó un nuevo género cuyo nombrerefleja el origen de este microorganismo9.

Balamuthia mandrillaris es un patógeno capaz decausar MAG, tanto en animales como en seres huma-nos. Hasta la fecha, se han descrito más de 100 casosde MGA por este agente.

En su ciclo de vida destacan dos fases10. Una tróficaque le permite movilizarse y alimentarse, y otra quísticaque aparece en respuesta a condiciones ambientalesadversas. El trofozoito posee un núcleo vesicular de

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a pulmones y glándulas suprarrenales, donde es posi-ble encontrar la presencia de quistes o trofozoitos. Laconsistencia de las lesiones varía desde ligeramentegomosa hasta pétrea. Los hallazgos histopatológicosincluyen un infiltrado linfoplasmocitario difuso conhistiocitos, granulomas mal definidos y la presencia denumerosas células gigantes multinucleadas, distribui-das principalmente en la dermis y, con menor frecuen-cia, en la grasa subcutánea. Podría detectarse la pre-sencia de trofozoitos en 75% de los casos; sin embar-go, éstos son difíciles de diferenciar de los histiocitos.

Los síntomas neurológicos pueden incluir fiebre,cefalea, rigidez de nuca, ataxia, afasia, parálisis denervios craneales (generalmente compromiso del IIIºy VIº par), hemiparesia, convulsiones, hipertensiónendocraneana y cambios de personalidad. El cursoclínico es subagudo o crónico, causando la muerteen semanas o meses después del iniciarse la enferme-dad4.

En la actualidad no existe claridad respecto a la víade infección, se piensa que podría llegar al SNC através de los nervios olfatorios19; o bien por disemina-ción hematógena a partir de un foco cutáneo, pulmonaro perinasal5,14. Esta teoría ha sido apoyada por estu-dios realizados en ratones inmunodeficientes, en loscuales se ha demostrado infección a través de estasvías20. En el SNC produce en forma característicaangeítis, con necrosis y trombosis de grandes y pe-queños vasos13,21.

Los métodos diagnósticos disponibles para el diag-nóstico de una MGA por B. mandrillaris incluyen:estudio histológico con hematoxilina-eosina; detec-ción de amebas en muestras de tejidos con IFI, que serealiza en centros de referencia; detección de anti-cuerpos séricos utilizando IFI22; cultivos celulares detejidos14 y RPC23,24. No obstante, en la mayoría de loscasos descritos el diagnóstico se ha realizado post-mortem al observar quistes o trofozoitos en tejidocerebral. A diferencia de lo que ocurre en la MPA,producida por N. fowleri, no es posible detectar a estaameba en muestras de LCR. Así, podemos detectarlasólo en las lesiones, donde pueden encontrarse tantoquistes como trofozoitos. En el estudio del LCR esfrecuente encontrar una celularidad aumentada de pre-dominio mononuclear, con proteínas normales o au-mentadas y glucorraquia normal, similar a los hallaz-gos en casos de meningitis aséptica10,25.

El estudio de imágenes con TAC en MGA muestraalteraciones multifocales en 75% de los casos, gene-ralmente hipodensas, con aumento del contraste; efec-to de masa en 60% de los casos e hidrocefalia en 25%.En la RM también pueden encontrarse las alteracionesdescritas25-27.

La principal fuente de alimentación de las AVL son

las bacterias aerobias. Sin embargo, con muchas deellas ha logrado establecer una relación de simbiosis,como es el caso de Mycobacterium, especialmenteatípico; éste fenómeno podría explicar la presencia deuna RPC positiva en este caso clínico, aún cuando nopueda descartarse una reacción falsamente positiva28.

Es relevante destacar que debido a la ausencia desíntomas específicos y a la dificultad para realizar eldiagnóstico, en la mayoría de los casos reportados enla literatura se realizó numerosos exámenes de labora-torio en busca de etiología y se indicaron múltiplestratamientos en forma empírica, antes de llegar a undiagnóstico definitivo.

El diagnóstico diferencial de esta entidad debe in-cluir infecciones fúngicas, neurocisticercosis y princi-palmente tuberculosis. Entre los diagnósticos inicialesrealizados en pacientes reportados se describen me-ningitis tuberculosa, neurocisticercosis[6] encefalitisherpética, rosácea, granulomatosis de Wegener,[16]

linfoma cutáneo, lupus vulgaris, infección fúngica pro-funda14 y sarcoidosis29.

En relación al tratamiento, se han ensayado diver-sas alternativas. Los casos que han sobrevivido reci-bieron esquemas asociados con pentamidina, fluco-nazol, sulfadiazina, fluocitosina y azitromicina o clari-tromicina. En estudios realizados en cultivos celularesse ha observado que pentamidina es el fármaco másactivo10,22,25,30.

El pronóstico en general es sombrío, con una morta-lidad cercana a 100%. En la experiencia peruana se halogrado sobrevida con el uso de itraconazol y alben-dazol, iniciados precozmente ante la presencia de le-siones cutáneas.

El objetivo de este reporte es destacar que B.mandrillaris debe ser considerada dentro del diag-nóstico diferencial de una meningoencefalitis crónicaasociada a la presencia de lesiones cutáneas granulo-matosas; así, el diagnóstico precoz podría permitir re-ducir la alta mortalidad que tiene esta enfermedad.

Agradecimiento

A Govinda Visvesvara, Division of ParasiticDiseases CDC, Atlanta, por su evaluación de las imá-genes enviadas para estudio.

A Lizete Muñoz, Laboratorio de Referencia deParasitología, ISP, por su ayuda en el estudio del pa-ciente.

Resumen

Las amebas de vida libre (AVL) de los génerosNaegleria y Acanthamoeba son reconocidos agentescausales de infecciones del sistema nervioso central.

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Durante los últimos años, otra ameba de vida libre,Balamuthia mandrillaris, ha sido identificada comoagente etiológico de meningoencefalitis granulomatosaamebiana (MGA) en humanos. Presentamos el caso deuna escolar de sexo femenino, inmunocompetente enquien se realizó el diagnóstico post mortem de MGApor este agente. Consultó por aparición de lesioneseritematosas e induradas que comprometían la zonacentro-facial. En biopsia cutánea se evidenció unalesión granulomatosa con RPC positiva para secuen-

cias génicas de Mycobacterium atípico, por lo que seinició tratamiento para micobacteriosis atípicaextrapulmonar. Evolucionó con compromisoneurológico progresivo, falleciendo aproximadamenteun año después de iniciar los síntomas. La necropsiareveló una MGA, cuyo estudio posterior demostró lapresencia de B. mandrillaris. La infección por B.mandrillaris debe ser considerada en el diagnósticodiferencial de una enfermedad granulomatosa crónicaque evoluciona con compromiso neurológico.