Metab Proteinelor Tot

METABOLISMUL PROTEINELOR

DIGESTIA ŞI ABSORBŢIA PROTEINELOR. PUTREFACŢIA AA ÎN INTESTIN

Nevoile de proteină în alimentaţie. Starea dinamică a proteinelor. Valoarea biologică a proteinelor. Bilanţul azotat.

Digestia proteinelor în stomac şi intestin. Endo- şi exopeptidazele, specificitatea de

acţiune a proteinkinazelor. Proenzimele proteinkinazelor şi mecanismul

convertirii lor la enzime active. Reglarea secreţiei sucului gastric, pancreatic şi

intestinal. Absorbţia aminoacizilor în intestin. Putrefacţia aminoacizilor în intestin. Alimentaţia proteică parenterală. Compoziţia sucului gastric şi modificările lui în

patologie

NECESARUL DE PROTEINĂ ÎN ALIMENTAȚIE

Aportul zilnic exogen este:

La un adult – 50-70 g - respectiv 10-15% din cantitatea de energie cheltuită !

Aportul de proteine este crescut la un efort fizic, în perioadele de gestaţie, lactaţie cu 30%

NECESARUL DE PROTEINĂVîrsta NECESAR DE

PROTEINEGrame/kg corp/zi

nou născuţi 2,2

Copiii pînă la un an 2

Copiii 1-5 ani 1,5- 1,2

Copiii 5-18 ani 1,0- 1,2

ADULT 0,8 – 0,85 --1

VALOAREA BIOLOGICĂ A PROTEINELOR - VB

este determinată de 2 factori:1.AA ce întră în componenţa

lor2. capacitatea organismului de a

asimila AA proteinei date.

VALOAREA BIOLOGICĂ A PROTEINELOR - VB1. AA ce întră în componenţa

lora. AA indispensabili: Val, Leu,

Ile; Liz, Met, Tre, Tri, Fen şi b. AA semidispensabili - Arg,

His). Lipsa sau carenţa unui AA

indispensabil din alimente duce la afectarea absorbţiei celorlalţi AA.

STAREA DINAMICĂ A PROTEINELOR

Proteinele din organism se reînoiesc permanent.

Pentru menţinerea constantă a proporţiei lor în ţesuturi, vitezele de sinteză şi de degradare a proteinelor trebuie să fie egale, ceea ce constituie o stare dinamică staţionară.



Vitezele de reînoire a proteinelor se exprimă prin timpul de înjumătăţire (T1/2), ce diferă în diferite organe.

De exemplu: T1/2 Pr musculare = 21 zile; T1/2 Pr hepatice = 5-6 zile; T1/2 enzimelor = ore, minute ; T1/2 Hb= 120 zile.

BILANȚUL AZOTAT- BA- raportul dintre cantitatea de N îngerat şi cantitatea de N excretat din organism (urină, fecale, salivă, gl.sudoripare)

exprimat în g/24 ore.

BILANȚUL AZOTAT- BA Deosebim 3 tipuri de BA: echilibrat - Nîng = Nexcr; pozitiv – cantitatea de N îngerat > N

eliminat (specific pentru organisme în creştere, femeile în perioada de gestaţie, lactaţie, recovalescenţa);

negativ – cantitatea de N ingerat< N eliminat: la persoanele de vârsta a treia şi în patologii: cancerul, însoţit de caşexie, tuberculoză, nefrite, combustii, înaniţie.

DIGESTIA PROTEINELOR

Digestia proteinelor are loc în stomac şi intestinul subţire sub acţiunea E proteolitice (hidrolaze) din sucul gastric, pancreatic şi intestinal.

Toate aceste E catalizează hidroliza legăturii peptidice - peptidaze

PEPTIDAZELE Se disting: endo- şi exopeptidaze. Endopeptidazele – care asigură scindarea legăturilor

peptidice din interiorul lanţurilor polipeptidice. Exopeptidazele – E ce scindează legăturile peptidice

formate de AA terminali.

ENZIMELE PROTEOLITICE

ENZIMELE

SUC GASTRIC PEPSINA

GASRTIXINA

RENINA

SUC PANCREATIC TRIPSINA

CHIMOTRIPSINA

ELASTAZA

CARBOXIPEPTIDAZA

SUC INTESTINAL AMINOPEPTIDAZA

TRIPEPTIDAZE

DIPEPTIDAZE

ENZIMELE PROTEOLITICE

1. între ele există diferenţe de specificitate.

SPECIFICITATEA PROTEAZELOR

ENZIMELE PROTEOLITICE2. sunt secretate de celulele

producătoare în forme inactive – numite proenzime (zimogeni). Activarea are loc prin:

a. proteoliză parţială (detaşarea unor oligopeptide de la capetele lor sau din interior, în urma căreia are loc formarea conformaţiei active a CA al E.)

b. autocatalitic

PROTEOLIZA PARŢIALĂ H+ 1.PEPSINOGEN -------------→ PEPSINĂ -42 AA Enterochinaza Ca2+ 2. TRIPSINOGEN ----------------→TRIPSINĂ Tripsinei Ca2+ 3.CHIMOTRIPSINOGEN------→CHIMOTRIPSINĂ Tripsinei 4. PROELASTAZA-------→ELASTAZĂ

Tripsinei5.PROCARBOXIPEPTIDAZA→CARBOXIPEPTID

AZĂ

DIGESTIA PROTEINELOR LA DIGESTIA PROTEINELOR ÎN STOMAC

CONTRIBUIE: 1. HCl 2. ENZIMELE:1. Pepsina2. gastrixina3. renina (sugari).

ROLUL HCl1. denaturarea parţială a P alimentare şi

hidroliza P conjugate;2. activarea pepsinogenului;3. menţinerea pH optim;4. acţiune antimicrobiană;5. participă la absorbţia Fe2+6. stimulează secreţia secretinei

PEPSINA

se sintetizează de celulele principale ale mucoasei stomacului sub formă de pepsinogen.

PH optim 1-1,5

este endopeptidază,

Specificitatea - atacă legăturile peptidice la care participă – prin grupările aminice – AA aromatici şi într-o mică măsură - Met, Leu şi AA dicarboxilici

DIGESTIA ÎN STOMAC În stomac, ca urmare a acţiunei

hidrolitice specifice a pepsinei din proteine se obţin polipeptide şi eventual oligopeptide, nu însă AA liberi.

DIGESTIA PROTEINELOR LA COPII

Gastrixina (pepsina C) – un analog structural al pepsinei.

1. pH-ul optim de acţiune ~3 (predomină la copii).

2. Specificitatea de acţiune se manifestă asupra legăturile peptidice din interiorul lanţurilor proteice, formate de AA dicarboxilici.

DIGESTIA PROTEINELOR LA SUGARI

Chimozina (renina) este prezentă în sucul gastric al sugarilor.

În prezenţa ionilor de Ca2+ chimozina transformă procazeina laptelui în cazeină (hidrolizată apoi de pepsină).

Punctul izoelectric al reninei – 4,5.

SINTEZA ȘI SECREȚIA HCl

I etapă – în celulele secundare ale mucoasei stomacale

carboanhidraza

H2O + CO2 → H2CO3 → HCO3- + H+

NaCl → Na+ + Cl-

II etapă – secreția separată a ionilor H+ și Cl- în lumenul stomacului

III etapă – formarea ac.clorhidric în lumenul stomacului

H+ + Cl- → HCl

Stimulatori – gastrina, histamina.

Inhibitori – secretina, somatostatina

SINTEZA ȘI SECREȚIA HCl

Activatori:

1. gastrina - stimulează secreţia pepsinogenului şi a HCl (prin histamină).

2. histamina - stimulează secreţia HCl Inhibitori:

1. secretina 2. somatostatina (diminuarea formării

gastrinelor)

REGLAREA SECREȚIEI HCl ŞI PROTEAZELOR

INFLUENȚA GASTRINEI

DIGESTIA PROTEINELOR ÎN INTESTIN

ENZIMELE

SUC PANCREATIC TRIPSINA

CHIMOTRIPSINA

ELASTAZA

CARBOXIPEPTIDAZA

SUC INTESTINAL AMINOPEPTIDAZA

TRIPEPTIDAZE

DIPEPTIDAZE

PROTEINAZELE SUCULUI PANCREATICPROENZIMA ACTIVA-

REAENZIMA ACTIVĂ

SPECIFICITATE

TRIPSINOGEN ENTERO-PEPTIDAZA

TRIPSINA –COOH Lys, Arg

CHIMOTRIPSI-NOGEN

TRIPSINA CHIMOTRIPSINA

–COOH a Phe, Tyr, Trp, Met, Leuamide, esteri, derivaţi acil

PROELASTAZA TRIPSINA ELASTAZA Gly, Ala, Ser

PROCARBOXI-PEPTIDAZA

TRIPSINA CARBOXI-PEPTIDAZA AZnCARBOXI-PEPTIDAZA B

Phe, Tyr, Trp

Lys, Arg

ENZIMELE SUCULUI INTESTINAL Aminopeptidazele: - suprafaţa luminală a

mucoasei intestinale exopeptidaze

Ala aminopeptidaza → specifică numai pentru Ala

Leu aminopeptidaza → 1. conţine Zn, pe care o poate activa Mn2. e specifică pentru toţi AA N terminali

DIGESTIA ÎN TGI

Dipeptidazele – acţionează la nivelul enterocitelor:

glicil-glicină; prolinaza (COOH), prolidaza (NH).Sub acţiunea tuturor acestor enzime

are loc scindarea totală a proteinei pînă la AA liberi

REGLAREA SECREŢIEISecretina stimulează eliminarea unui suc

pancreatic bogat în bicarbonaţi şi sărac în E (neutralizarea HCl, ce pătrunde cu chimul alimentar din stomac; crearea pH optim pentru acţionarea E pancreatice – 7,5-8,5).

Colecistokinina - stimulează eliminarea unui suc pancreatic bogat în E (stimulează contracţia vezicii biliare) şi sărac în bicarbonaţi

ABSORBȚIA are loc la nivelul intestinului subţire AA liberi sunt preluaţi de enterocite

prin intervenţia unui sistem secundar de transport, dependent de Na.

Transportul în celulele epiteliale intestinale se efectuează cu ajutorul unor proteine specializate, numite translocaze.

ABSORBȚIA Există următoarele translocaze de grup:1. pentru AA neutri cu molecule mici2. pentru AA neutri cu molecule mari (a/a aromatici)3. pentru AA bazici şi cisteină4. pentru AA acizi5. pentru Pro şi hidroxiprolină După alimentaţie, concentraţia max de AA în

sânge se înregistrează la o oră.

MECANISMUL TRANSPORTULUI PRIN SIMPORT CU Na+

PUTREFACȚIA AA ÎN INTESTIN O parte din AA alimentelor ce nu au fost

absorbiţi în intestinul subţire sunt scindaţi de E microflorei intestinale în intestinul gros.

Acest proces se numeşte putrefacţie. Produsele –

* substanțe inofensive - alcooli, acizi grași, ceto-acizi, oxi-acizi etc.,

* substanțe toxice – hidrogenul sulfurat (H2S), metil-mercaptanul (CH3SH), putrescina, cadaverina, crezolul, fenolul, scatolul și indolul.

PUTREFACȚIA AA ÎN INTESTIN

1. La scindarea Cis, Met (conţin sulf), în intestin se formează H2S, metilmercaptanul (CH3SH).

2. Ornitina şi Lys se decarboxilează cu formarea aminelor - putrescina şi cadaverina

PUTREFACȚIA AA ÎN INTESTIN

PUTREFACȚIA AA ÎN INTESTIN3. La o decarboxilare bacteriană din Phe,

Tyr, Trp se formează aminele biogene corespunzătoare – feniletilamina, tiramina, triptamina.

4. Degradarea catenelor laterale ale AA ciclici duc la formarea produselor toxice:

a. din Tyr se formează crezol, fenol;b. din Trp – scatol, indol.

NEUTRALIZAREA PRODUSELOR TOXICE

Aceste produse toxice se absorb din intestin şi sînt neutralizate în ficat.

1. în ficat - în prealabil substanţele toxice sînt oxidate:

scatol – scatoxil,

indol – indoxil

2. se leagă de acidul sulfuric sau glucuronic

NEUTRALIZAREA PRODUSELOR TOXICE resturile de acid sunt în formele active: A sulfuric – PAPS - 3’ –fosfoadenozin –

5’fosfosulfatEnzima - arilsulfotransferaza A glucuronic - UDP-glucuronat Enzima - UDP – glucoroniltransferaza

PAPS şi UDP GLUCURONAT

3'-fosdoadenozin-5'-fosfosulfat (PAPS)

UDP-glucuronat

NEUTRALIZAREA PRODUSELOR TOXICE

1.1. scatoxil + UDP-glucuronat---scatoxil + UDP-glucuronat---scatoxilglucuronatscatoxilglucuronat + UDP + UDP

2.2. indoxil + PAPS indoxil + PAPS ------ indoxilsulfatindoxilsulfat + PAP + PAP

compuşi conjugaţi netoxici sunt eliminaţi prin urină.

Sarea de potasiu a indoxilsulfatului se numeşte indican, care este eliminat prin urină.

Mărirea cantităţii de indican din urină indică sporirea gradului de putrefacţie în intestin

Micşorarea cantităţii de indican din urină indică dereglarea funcţiei de detoxifiere a ficatului.

TRANSPORTUL AA ÎN CELULĂ.

ciclul Glutamil Transferazic activ în intestin, creier, rinichi, glande salivare) E- glutamiltransferaza

Co – glutationul ( glutamil cisteinil glicină)

Glutamatul

Aminoacid în afara celulei

Gama Glutamil Cisteinil Glicina

Eliberarea AA

Cisteinil Glicina

Glicina

Gama Glutamil Cisteina

AA în celulă

5 oxoprolin

Gama Glutamil AAPurtător

-GlutamilcicloTrasferaza

5-Oxoprolina

-Glutmil Cisteinil Sintetaza

Glutation sintetaza

Transferaza

Dipeptidaza

Cisteina

Gama- Glutamil

Translocaza

Membrana citoplasmatică

SOARTA AA ABSORBIȚI Participă la formarea fondului metabolic comun

al AA care vor fi utilizaţi pentru: sinteza proteinelor- sinteza glucidelor- sinteza lipidelor- sinteza hormonilor- sinteza de baze azotate purinice, pirimidinice- sinteza hemului- Sinteza neurotranslatorilor- Sinteza porfirinelor- Sinteza anserinei, carnozinei- Formarea aminelor biogene

TRANSPORTUL INTRACELULAR AL AA

Transportul intracelular al aminoacizilor este asigurat şi de transportatori membranari specifici, funcţia cărora este reglată de insulină.

Majoritatea sunt sisteme de cotransport cu ioni de sodiu, utilizând energia ATP.

TRANSPORTUL INTRACELULAR AL AA Sistemul A este specific pentru aminoacizii aromatici

şi Ala, Ser şi Gly. Sistemul ASC intervine în transportul Ala, Ser şi Cys. Sitemul B+ transportă aminoacizii bazici Sistemul X transportă AA acizi Sistemul N asigură transportul Gln, Asn şi His

(prezent la nivelul hepatocitelor) Sistemul L intervine în transportul aminoacizilor

ramificaţi.Acesta funcţionează independent de pompa Na+

APLICAŢII BIOMEDICALE CISTINURIA – afecţiune genetică, cauzată de

deficitul transportatorului pentru Cis, Lys, Arg, ornitină (creşterea c% lor în urină).

Creşterea excreţiei de Cis şi oxidarea sa la cistină provoacă apariţia calculilor urinari.

Eliminarea Lys – duce la instalarea unui sd de malnutriţie proteică – retard de creştere, hipotonie musculară, osteoporoză.

Tratament – restricţie Met în alimente (precursor în sinteza Cis); medicamentos (amplifică solubilitatea Cis)

FONDUL METABOLIC COMUN (FMC) AL AA

FMC- este totalitatea AA liberi în organism de origine atât exogenă (alimentele) cât şi endogenă (degradarea proteinelor) care sunt utilizaţi pentru sinteza proteinelor de către celule.

FMC al AA Ei prezintă circa 30g din totalitatea

de 15kg de P. Cantitatea majoră o constituie AA

sanguini (0,35-0,65g/l). În condiţii extremale (nu este aport

de AA din mediul ambiant) FMC este completat prin degradarea proteinelor plasmatice şi ale ficatului.

METABOLISMUL INTERMEDIAR AL

AA

Obiectivele:

1. Transaminarea aminoacizilor. Aminotransferazele şi importanţa clinică a determinării activităţii transanminazelor.

2. Metabolizarea NH2-grupelor: dezaminarea aminoacizilor. Tipurile. Glutamatdehidrogenaza.

3. Dezaminarea indirectă a aminoacizilor.4. Decarboxilarea aminoacizilor. Influenţa aminelor biogene

asupra funcţiilor fiziologice ale organismului. Detoxifierea aminelor biogene.

5. Metabolizarea -cetoacizilor rezultaţi din aminoacizi.6. Detoxifierea amoniacului: sinteza glutaminei,

carbamoilfosfatului, aminarea reductivă a -cetoglutaratului.

7. Biosinteza ureei. Importanţa clinică a determinării ureei în sînge şi în urină.

8. Biosinteza aminoacizilor neesenţiali în organismul animal.

Căi generale şi particulare de catabolizare a AA

căile de degradare, legate de transformarea grupărilor NH2;

decarboxilarea gr. α COOH ale AA – cu formarea aminelor biogene.

căile de degradare a scheletelor atomilor de carbon ale AA;

CĂILE GENERALE DE CATABOLIZARE ALE AA

1. Dezaminarea2. Transaminarea3. Decarboxilarea

TRANSAMINAREA

este transferul aminogrupei de la orice AA la α-cetoacid, cu formarea unui nou AA şi nou cetoacid, fără formarea de NH3

H

R1 C COO- + R2 C COO-

NH3+ O

Transaminase

H

R1 C COO- + R2 C COO-

O NH3+

TRANSAMINAREA sunt reacţii reversibile; E → aminotransferaze (transaminaze); Coenzimele - piridoxalfosfat (PALP) şi

piridoxaminfosfatul (PAMP); E manifestă specificitate de grup (utilizând în

calitate de S cîţiva AA) excepţie => Lyz, Tre şi Pro (pierd NH2 prin

dezaminare).Localizarea: în toate ţesuturile (intens:hepatic,

renal, muscular)

TRANSAMINAREA

În calitate de acceptor de gr.NH2 servesc 3 cetoacizi:

1.α-cetoglutaratul => Glu

2.piruvat → Ala;

3.OA → Asp

TRANSAMINAREA

TRANSAMINAREA

TRANSAMINAZELE AlAT – localizat în citoplasma mai multor organe În normă – 4-36 U/L

(în C % mult mai mari în hepatocite şi miocard)

AsAT – localizat atât în citoplasma cât şi mitocondrii (miocard, ficat)

În normă – 10-35U/L Enzime intracelulare - creşterea nivelului seric al

lor este cauza leziunilor celulare la nivelul ţesutului afectat (sd de citoliză a ţesuturilor în care se află aceste E)

AlAT: hepatita infecţioasă; hepatite antiicterice - perioada de incubare; hepatopatie toxică; hepatita cronică. în ciroza ficatului şi icterul mecanic cresc

puţin. AsAT:

↑ infarct miocardic în 95% (de 8-10 ori); ↑raportului DE RITTIS (AsAT / AlAT, normă

1,33) - ciroze

ROLUL TRANSAMINĂRII

1. etapa finală a sintezei AA neesenţiali 2. etapa iniţială a catabolismului AA (prima etapă în DO indirectă)

Mecanismul transaminării

1. Legarea PALP de un rest de Lys al E (compus de tip bază Schiff)

NH

CO

P

OO

O

O

CH3

HC

H2

N

(CH2)4

Enz

H

+

RHC COO

NH2

Enzyme (Lys)-PLP Schiff base

Amino acid

2. PALP reacţionează cu AA, formând o bază Schiff, care se detaşează de molecula E

3. deplasarea dublei legături (aldemina –cetimină), eliberarea alfa-cetoacidului şi formarea intermediară a PAMP

NH

CO

P

OO

O

O

CH3

HC

H2

N

HC

H

+

R COOEnz Lys NH2

Amino acid-PLP Shiff base (aldimine)


Prima etapă


A doua etapă

Dezaminarea

– scindarea grupelor NH2 din poziţia ale AA sub formă de NH3

TIPURILE DE DEZAMINARE

1. Reductivă +2H R-CH-COOH ---→ R-CH2-COOH + NH3׀ NH2

2. Hidrolitică +H2O R-CH-COOH ------→ R-CH-COOH + NH3׀ ׀ NH2 OH

3. IntramolecularăR-CH2-CH-COOH→R-CH=CH-COOH + NH3 ׀ NH2

4. Oxidativă +1/2O2 R-CH-COOH -----→ R-C-COOH + NH3׀׀ ׀ NH2 O

DEZAMINAREA OXIDATIVĂ - DO

1. directă2. indirectă - transdezaminare

a. transaminare b. dezaminarea acidului glutamic

DO directă

E – oxidazeleCo L-AA → FMN şi FAD; D-AA → FAD

DO directă

DEZAMINAREA OXIDATIVĂ În ţesuturi la pH fiziologic e activă numai

oxidaza D-AA, pe când toţi AA alimentari (ţesuturile org.) => L AA.

pH optim pentru L oxidaze => pH=10,0

=> în condiţii fiziologice e activă numai L-enzima, ce catalizează dezaminarea oxidativă a a. glutamic => glutamatdehidrogenaza (enzima anaerobă)

GLUTAMATDEHIDROGENAZA Co - NADP+ , NAD+ GluDH =>compusă din 6 subunităţi Activatori: ADP, GDP Inhibitori: ATP, GTP

DEZAMINAREA

direct în organism sunt dezaminaţi 3 AA:

Ser - E- serindehidrataza, Co- B6 Tre - E- treonindehidrataza Co- B6 Cys - E- desulfhidratază

DEZAMINAREA Ser

DEZAMINAREA Tre

DEZAMINAREA Cys

DO indirectă (transdezaminare)

2 etape:1. Transaminarea - toţi AA întră într-o

reacţie cu -cetoglutaratul, rezultînd Glu (localizat în citoplasmă).

2. DO a Glu (E- GluDH) - mitocondrii

Sensul biologic al reacţiilor de transaminare

constă în „adunarea”sau “colectarea” gr.NH2 ale tuturor AA în structura moleculei de acid glutamic.

Glu => pătrunde în mitocondrii => dezaminarea propriu zisă a acidului glutamic

E – glutamatdehidrogenaza (GluDH) Co - NADP+ , NAD+


Amino acid -ketoglutarate NADH + NH4+

-keto acid glutamate NAD+ + H2O

Transaminase Glutamate Dehydrogenase


O O CH 2C

H 2C C C O O

O

+ N H 4+

N A D (P )+

N AD(P)H

O O CH 2C

H 2C C C O O

N H 3+

Hglu tam ate

-ke toglu tara te

G lu tam ate D ehydrogenase

Transreaminareasau biosinteza aminoacizilor

dispensabili

I Etapă - Fixarea amoniacului la α-cetoglutarat cu formarea Glu (reaminarea)

Transreaminarea II Etapă – Trasferul grupei α-amino de la Glu la

α-cetoacidul respectiv cu formarea aminoacidului scontat (transaminarea)

Dezaminarea intramoleculară

Reacţia are loc doar în ficat şi piele.

SOARTA PRODUSELOR DE DEZAMINARE A AA

AMINOACIZI

AMONIAC α-CETOACID

AG

OXIDAREA pînă la СО2 şi Н2О

AA NEESENŢIALI

GLUCOZA

SĂRURI DEAMONIU

UREIA

CORPII CETONICI

Decarboxilarea AA scindarea CO2 de la gr. α-carboxil a AA cu

formarea de amine biogene. E- decarboxilaza (Co- PALP)

TIPURILE DE DECARBOXILAREα decarboxilare:

TIPURILE DE DECARBOXILARE2. ω decarboxilare (la

microorganisme)

TIPURILE DE DECARBOXILARE3. prin condensarea a 2 molecule:

TIPURILE DE DECARBOXILARE4. Prin reacţii de transaminare:

EXEMPLE DE α decarboxilare

Triptamina - vasoconstrictor


Serotonina – mediator chimic, vasoconstrictor:la reglarea TA, t corpului, respiraţiei, filtraţiei renaleparticipă în dezvoltarea alergiei, toxicozei în timpul gravidităţii, diatezelor hemoragice.


Histamina:1. vazodilatator,2. ↑ secreţia HCl,3. participă în reacţiile de sensibilizare şi desensibilizare a

organismului4. inflamaţie5. Hormon al secreţiei gastrice



γ aminobutiratul – efect inhibitor în substanţa cenuşie a creierului. Se utilizează pentru tratarea afecţiunilor sistemului nervos, provocate de excitaţii excesive.

NEUTRALIZAREA AMINELOR BIOGENE

E– mono- sau diaminooxidazele Proces ireversibil 2 etape:

FORMAREA NH3

NH3 se formează în următoarele procese:1. dezaminarea AA;2. detoxifierea aminelor biogene;3. degradarea BA purinice şi pirimidinice;4. dezaminarea amidelor AA (Asn, Gln);5. putrefacţia AA în intestinul gros sub

acţiunea microflorei

TOXICITATEA AMONIACULUI

NH3 – o combinaţie toxică, îndeosebi pentru celulele nervoase (creşterea mai mult de 0,6 mmol în SNC – convulsii).

Efectul toxic se exprimă prin: NH3 trece în MC unde dezechilibrează

reacţia catalizată de GluDH, -cetoglutarat + NAD(P)H + NH3

glutamat + NAD(P)+

TOXICITATEA AMONIACULUIAceastă cauzează epuizarea α-

cetoglutaratului (produs intermediar al ciclului Krebs) ce conduce la:

reducerea reacţiilor de generare a ATPcarenţa energetică conduce la

micşorarea sintezei mediatorilor nervoşi şi dereglarea transmiterii impulsului – blocarea funcţiei SNC.

TOXICITATEA AMONIACULUI Mărirea c% de NH3 provoacă alcaloză

metabolică Conduce la micşorarea AA neesenţiali Mărirea c% de NH3glutamat + ATP + NH3 glutamina + ADP

+ Pi

glutamatul – precursor în sinteza GABA.

MECANISMELE DE NEUTRALIZARE A NH3

1. aminarea reductivă a alfa cetoglutaratului

2. sinteza Gln şi Asn (ţesuturi periferice)

3. sinteza sărurilor de amoniu (rinichi)

4, sinteza ureei (în ficat)

AMINAREA REDUCTIVĂ A α-CETOGLUTARATULUI

NH3 + α-CG + NADPH+H+→Glu + NADP+ +H2O

E- glutamat DHLocalizat – în creier

NEUTRALIZAREA NH3 – SINTEZA Gln

1.În ţesuturi (muşchi, creier, glande): are loc sinteza Gln sub acţiunea glutaminsintetazei citoplasmatice

CĂILE DE NEUTRALIZARE A NH3

2. Gln – sânge (c% Gln în sînge - de 3-5 ori mai mare faţă de alţi AA)

3. Gln – sânge--in ficat, intestin şi rinichi: (glutaminazei mitocondriale):

CĂILE DE NEUTRALIZARE A NH3

4. În ficat - 80-90% din conţinutul total de NH3 - sinteza ureei.

5. În tubii renali NH3 este neutralizat cu formarea sărurilor de amoniu.

NH3 + H+ + Cl-→ NH4ClEliminarea protonilor odată cu amoniacul

contribuie la reglarea EABGlutaminaza rinichilor este indusă în acidoze În alcaloze – activitatea enzimei scade

Dezintoxicarea NH3 în muşchi Ciclul Ala-Gl

În muşchi:1. AA (prin dezaminare oxidativă) - NH3

2. NH3+alfa-cetoglutarat ▬► Glu (GDH)

3. Glu+Piruvat ▬► alfa-cetoglutarat +Ala

În sânge: Ala ▬► în ficat

Dezintoxicarea NH3 în muşchi Ciclul Ala-Gl

În ficat: 1. Ala + alfa-cetoglutarat

▬►Piruvat+Glu (GDH—NH3—uree)

2. Piruvatul prin gluconeogeneză --- Gl

3. Gl în sânge ▬►muşchi ▬►piruvat

Ciclul Ala-Gl

Sinteza ureei (Krebs-Henseleit)ciclul ornitinic sau ureogenetic

ROLUL: principala cale de detoxifierea organismului de amoniac

Localizarea: în ficat (primele 2 reacţii în MC, celelalte 3 în citoplasmă)

Se desfăşoară sub forma unui ciclu de 5 reacţii enzimatice

Este un proces endoenergetic (3ATP/ 4 leg fosfat macroergice)

Sinteza ureei (Krebs-Henseleit)ciclul ornitinic sau ureogenetic

1. în mitocondrii: Sinteza carbamoilfosfatului

E –carbamoilfosfatsintetază (E biotinică,modulată pozitiv de

N-acetilglutamat)

REGLAREA

Sinteza ureei

2. Transferul carbamoilfosfatului pe ornitină

E- ornitin-carbamoil-transferază

Sinteza ureei 3. În citozol: condensarea citrulinei cu Asp

Sinteza ureei 4. scindarea argininosuccinatului

Sinteza ureei 5.Scindarea argininei în ornitină şi uree E- Arginaza: activată- Co, Mn; inhibată- ornitină şi Lyz

ArgininoSuccinatSintetazaArginaza

ArgininoSuccinat

Liaza

Ornitin Carbamoil Transferaza

Arginina

ArgininoSuccinat

Citrulin

Ornitin

AspartatUreea ATP

Stoichiometria procesului

CO2 + NH3 + 3ATP + Asp + 2H2O → Urea + 2ADP + 2Pi + AMP + PPi +

fumarat Pentru sinteza ureei sunt necesare 4 legături

macroergice fosfat Ureea este netoxică – se elimină prin urină (25-30

g/24 ore) - variază proporţional cu cantitatea de proteine îngerate

Relaţia ciclul ornitinic- ciclul Krebs

Ciclul ornitinic e dependent energetic şi metabolic de ciclul Krebs:

1.Energetic – sinteza ATP în ciclul Krebs şi consumul lui în ciclul ornitinic

2.Metabolic – fumarat (se include în ciclul Krebs) -Malat---trece în MC----OA

OA---prin transaminare --- AspAsp---ureogeneză

Relaţia ciclul ornitinic- ciclul Krebs

HIPERAZOTEMIE În normă NH3- 5- 50 μmol/lMărirea c% NH3 în sânge (peste

valoarea de 1000 μmol/l) – hiperazotemie (hiperamoniemie) – efect neurotoxic

Cauzele:A. dobândite (afecţiunile ficatului:

hepatite, ciroze, insuficienţă renală)B. ereditare

Dereglările ereditare ale ciclului ureogenetic

1. Tipul I al hiperamoniemiei – carenţa carbamoilfosfat sintetazei

2. Tipul II al hiperamoniemiei – carenţa ornitin- carbamoil transferazei (cel mai frecvent)

3. Citrulinemia clasică – carenţa argininosuccinat sintetazei

4. Aciduria argininosuccinică – carenţa argininosuccinat liazei

5. Hiperargininemia – carenţa arginazeiToate tipurile ereditare – conduc la retard mintal.

Manifestări:

1. Hiperamoniemie2. Hiperglutaminemie3. Greţuri, vomă4. Convulsii5. Dereglări mixte ale EAB6. Hiperventilare7. Hipotermie8. Edem cerebral9. Encefalopatie hepatică şi evoluţie

spre comă, deces

PRINCIPIILE DE TRATAMENT AL HIPERAMONIEMIEI

Limitarea aportului alimentar de proteine Administrareaunor compuşi ce leagă

covalent AA, cu formarea unor compuşi azotaţi ce pot fi excretaţi prin urină

Exemplu: 1. Fenilbutiratul (se administreză pe cale

orală) este convertit în Fenilacet + Gln → fenilacetil-glutamină → se excretă prin urină → are loc stimularea sintezei Gln → micşorarea C% amoniacului.

PRINCIPIILE DE TRATAMENT AL HIPERAMONIEMIEI

2. Acidul benzoic + glicina →acidul hipuric →se excretă prin urină.

Insuficienţa de glicină se compensează cu sintaze sa din Serină sau din NH3 и CO2 → micşorarea C% amoniacului

SINTEZA AA NEESENŢIALI

din intermediarii de degradare a glucidelor:

1. glutamat + piruvat------- -cetoglutarat + alanina


din intermediarii de degradare a glucidelor:

2. DHAP--3-fosfoglicerat ----------- serina ---- glicină

3. Gl 6P ---ribozo-5-fosfat –fosforibozilpirofosfat--His

SINTEZA AA NEESENŢIALI din metaboliţii ciclului Krebs prin transreaminare

1. -cetoglutarat + NH3 + NADPH+H → glutamat + NADP

SINTEZA AA NEESENŢIALI din metaboliţii ciclului Krebs 2. Glu + OA----- -cetoglutarat + Asp


SINTEZA AA NEESENŢIALI din aminoacizi esenţiali

O2+ THBP

Phe----- --------- Tyr + DHBP + H2O

Met --------------- Cys



Ala din muşchi

Glu din muşchi

şi alte ţesuturi

Ficat

AA

Proteinele celulare

Ceto acizii

SOARTA SCHELETELOR

DE CARBON A AA

OBIECTIVELE1. Metabolismul fenilalaninei, tirozinei şi triptofanului.

Rolul acestor aminoacizi în sinteza altor compuşi. 2. Metionina. S-Adenozilmetionina. Rolul acestui

aminoacid în organism. Sinteza creatinei. 3. Acidul tetrahidrofolic. Rolul lui în sinteza serinei,

metioninei, glicinei, timinei.4. Metabolismul glicinei, serinei şi cisteinei.5. Metabolismul aminoacizilor dicarboxilici.6. Glutamina şi rolul ei în organism; glutaminaza

rinichilor.7. Patologia metabolismului proteic. Tulburările

congenitale ale metabolismului aminoacizilor.

Utilizarea scheletului de carbon al AA

Scheletul de carbon al celor 20 AA se modifică în:

1. piruvat,

2. acetil CoA;

3. acetoacetil CoA;

4. OA,

5. alfa-cetoglutarat;

6. succinil CoA;

7. fumarat.

AA GLUCOFORMATORI ȘI CETOFORMATORI

AA glucoformatori: servesc pentru sinteza Gl (Ala, Gli, Ser, Cys, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Pro, His, Met, Tre, Val)

AA cetoformatori: servesc pentru sinteza de lipide şi corpi cetonici. Leu – exclusiv cetogen

AA gluco şi cetoformatori: Phe, Tyr, Trp, Ile, Lys

Soarta scheletului de carbon

METABOLISMUL AAA. SINTEZAB. REACŢIILE METABOLICEC. CATABOLISMUL

Metabolismul Phe (Fen) şi TyrA. Sinteza

1. Phe – AA esenţial

2. Tyr – AA neesenţial- se

sintetizează din Phe

SINTEZA Tyr

Fenilcetonurie: Cauza:

1. DEFICITUL FENILALANINHIDROXILAZEI

2. DEFICITUL DIHIDROPTERIDIN-REDUCTAZEI

(MALIGN) acumularea Phe- fenilpiruvat- fenillactat sau

fenilacetat (eliminaţi prin urină). În ficat fenilacetat + Gln---- fenilacetilGln (urina) Fenilpiruvatul - substanţă toxică în special pentru

SNC

MANIFESTĂRILE CLINICE ÎN FENILCETONURIE

Retard mintal Demielinizări ireversibile Tulburări motorii Diminuată sinteza DOPA- melaninei;

serotoninei. Dietă strictă (până la 6 ani)

B. Reacţiile metabolice

Din Phe şi Tyr se sintetizează:

1. dopamină

2. Adrenalina, noradrenalina (hormonii medulosuprarenali);

3. Iodtironinele (triiodtironina, tiroxina)- hormonii tiroidei;

4. Melanina (pigmentul organismului);

5. biosinteza proteinelor, enzimelor, unor hormoni, peptidelor biologic active etc.

Sinteza catecolaminelor

Sinteza melaninei

Sinteza melaninei

Albinismul apare în rezultatul deficienţei

echipamentului enzimatic participant la biosinteza melaninei. Bolnavul este lipsit de pigment:

alb absolut (pielea şi părul se decolorează) dezvoltaţi mintal normal. Sunt afectaţi de razele solare directe (pielea

se afectează, apare hiperemie, ulceraţii etc.)

C. Catabolismul Phe şi Tyr Pănă la fumarat și acetoacetat 1.

Catabolismul Phe şi Tyr


Alcaptonuria

- lipsa homogentizinatoxidazei: acumularea a.homogentizinic în ţesuturi şi eliminarea lui cu urina

urina se colorează în albastru sau negru colorarea ţesuturilor (conjunctiv:

cartilagiile nasului, urechile se întunecă). artrită la nivelul articulaţiilor mari.



TIROZINEMIILE Tirozinemia de tip I- lipsa de

fumarilacetoacetază, maleilacetoacetază: vomă, diaree, deficienţa de creştere (acută- exitus 6-8 luni, cronică – moartea la 10 ani)

Tirozinemia de tip II – lipsa Tyr transaminazei ficatului – mărirea c

%Tyr, afecţiuni a pielii şi ochiului, retard mintal moderat, dereglarea coordonării mişcărilor

Tirozinemia neonatală- deficit de hidroxifenilpiruvathidroxilază

mărirea c% de Fen şi Tyr în sânge; în urină: Tyr, tiramina, hidroxifenilacetat.

Metabolismul Trp A.Trp – AA esenţial, glucoformator şi cetoformator

B. Reacţiile metabolice:

1. sinteza serotoninei2. sinteza triptaminei3. sinteza Ala4. Sinteza NAD5. Prin acetilarea şi

metilarea serotoninei se formează malatonina (h al gl. pineale)

C. Catabolismul Trp:acetoacetil CoA—Acetil CoAîn timpul catabolizării produce:a. Ala - piruvatb.NAD şi NADP (din hidroxiantranilat)

CATABOLISMUL Trp

Metionina. S-Adenozilmetionina

A. Met – AA esenţial, glucoformator

B. REACŢIILE METABOLICE ALE Met

1. Sinteza S-adenozil metioninei 2. Sinteza Cys 3. Sinteza glucozei 4. Sinteza proteinelor

SINTEZA S- ADENOZILMETIONINEI

ROLUL S ADENOZIL -MET

donor de gruparea - CH3a. Fosfatidilcolineib. Adrenalineic. Creatineid. Carnitineie. Anserineif. carnozineig. La metilarea BA purinice şi pirimidinice: N1-

metiladenozin, metilguanozin (N2,N7)

ROLUL S ADENOZIL -MET

SOARTA HOMOCISTEINEI A. Resinteza Met (necesită folat şi

metilcobalamină – derivatul vitaminei B12) B. Sinteza Cys (necesită PALP- B6)

Legătura dintre homocisteină şi boala cardiovasculară

↑nivelului plasmatic de homocisteină: – stres oxidativ, inflamaţie şi disfuncţie endotelială S-a demonstrat că nivelul homocisteinei este invers

proporţional cu nivelul de folat, vitamina B12 şi B6

E1 –cistationsintazaE2 - cistationliaza

Homocistinurie clasică

deficit de cistation sintază deficit de cistationază deficit de vit B6, acid folic sau B12 Deficitul homocistein-metil-transferază Astfel homocisteina trece în homocistină Manifestări: niveluri plasmatice şi urinare crescute de homocistină şi reduse de Cys–Retard mental sever- Leziuni neurologice, osoase, cardiace.

SINTEZA CREATINEI

1. În rinichi:

SINTEZA CREATINEI

2. În ficat:

CreatinaC% plasmatică a creatinei depinde de

dezvoltarea masei musculare şi de existenţa unor procese inflamatorii sau degenerative musculare.

Creşterea CPK - MB: miopatii, traumatisme musculare, inflamaţii ce afectează ţesutul muscular

SINTEZA CREATINEFOSFATULUI

3. În ţesutul muscular:

CREATINFOSFATUL Creatinfosfatul – singurul compus cu

legături macroergice pe care organismul îl poate depozita în muşchi.

La un efort fizic se eliberează ATP mai rapid decît formarea lui pe seama glicolizei sau a LR

Prin ciclizare spontană se transformă în creatinină (proces ireversibil)

SINTEZA CREATININEI

CREATININACreatinina se elimină cu urina Raportul dintre creatinina

plasmatică/ creatinina urinară este un indicator al ratei de filtrare glomerulară.

C. CATABOLISMUL Met Pînă la succinil Co A Schema:

a. Met → S-adenozilmetionină →S – adenozil -homocisteină → homocisteină

+ adenozin

b. Homocisteina+Ser → cistationina

c. Cistationina → NH3, Cys, alfa cetobutirat

d. Cetobutiratul → propionil CoA → metilmalonil CoA → succinil CoA

B. Catabolismul Met – succinil CoA:a. Met---S-adenozilMet---S-adenozil-

homocistein--homocistein+adenozin

C. CATABOLISMUL Met

C. CATABOLISMUL Met

C. CATABOLISMUL Met

C. CATABOLISMUL Met

C. CATABOLISMUL Met

Cetobutiratul---propionil CoA----metilmalonil CoA---succinil CoA

METABOLISMUL CysAA neesenţialglucoformator

A. Sinteza Cys:Din Met (homocisteină) şi Ser

Hiperhomocisteinemie promovează stresul oxidativ, inflamaţia şi disfuncţia endotelială, leziunile vasculare apar prematur Tromboza Accidente vasculare cerebrale Osteoporoza Retard mental sever Dislocarea cristalinului

B. Reacţiile metabolice ale Cys Formarea legăturilor disulfidice din

proteine, E, Co La sinteza:1. glutationului2. taurinei (AB)3. fosfopanteteinei (grupare prostetică a

PPA şi grupă funcţională a HSCoA)

B. Catabolismul Cys

CISTINURIE Cauza – defect de transport a Cys şi AA bazici

ce conduce la incapacitatea absorbţiei AA la nivel intestinal şi renal.

Cys se reduce în cistină (puţin solubil). Precipitarea cistinei sub formă de calculi renali,

care pot produce blocarea tractului urinar.

ACIDUL FOLIC VITAMINĂ ESTE FORMATĂ:

1. PTERIDINĂ

2. ACID PARA- AMINOBENZOIC

3. GLU

Acidul tetrahidrofolic - THF Coenzima AF Se formează din AF prin 2 reduceri consecutive (în

ficat) E- folatreductaza şi dihidrofolatreductaza Co – NADPH+H

AF

NАDPН+Н+

NАDP+

DHF THF

NАDPН+Н+ NАDP+

ACIDUL TETRAHIDROFOLIC

ROLUL THF de transportator al unor fragmente cu un

atom de carbon (grupări monocarbonice): -metil (-CH3), -metilen (-CH2-), -metenil (-CH=), -formil (- COH) -oximetil (-CH2-OH) -formimino (-CH=NH) THF participă ca coenzimă în reacţiile de

biosinteză a serinei, glicinei, metioninei, timinei, sinteza purinelor.

SINTEZA Gly şi Ser

SINTEZA Met şi dTMPN5-metil FH4+homocisteină ↔FH4

+MetdUMP +N5,N10 –metilen FH4 ↔

dTMP+ dihidrofolat

ANEMIA MACROCITARĂ Anemia megaloblastică – insuficienţa AF

şi/sau vit B12 Micşorarea cantitativă a eritrocitelor Pierderea Hb – eritrocitele devin de mărimi

mari Modificarea sintezei AN (ADN şi ARN) Micşorarea vitezei eritropoiezei

MECANISMUL ANTIBACTERIAL AL SULFANILAMIDELOR

MECANISMUL ANTIBACTERIAL AL SULFANILAMIDELOR

Preparatele sulfanilamidice inhibă sinteza acidului folic la bacterii deoarece:

Prin inhibiţie competetivă inhibă sinteza folatului Se pot utiliza ca pseudosubstrate (specificitate

de substrat relativă). În rezultat se dereglează sinteza acizilor nucleici

şi se reduce diviziunea bacteriilor

Metabolismul glicinei şi serinei

Gly, Ser,– AA neesenţiali, glucoformatori

Metabolismul glicinei şi serinei A. Sinteza Gli:a. Serb. CO2+NH3+N5-N10-metilenTHFc. Tre d. din etanolamina

A. SINTEZA Gly

B. Reacţiile metabolice a Gly Gly participă la sinteza:1. Serinei2. Creatinei3. Hemului4. Glutationului5. AB conjugaţi6. Acidului hipuric7. purinelor Gly intră în componenţa colagenului Gly --–glicinamida ( intră în componenţa

oxitocinei, vasopresinei)

Rolul glutationului

2 forme:GS-SG – glutationul oxidat

GSH- glutationul redus În forma redusă e menţinut de GR (NADPH+H) Rolul: în reacţiile de neutralizare a RL, glutationul

redus este oxidat sub acţiunea GP. Glutationul intervine în transportul AA (ciclul γ-

glutamil)

Dereglările metabolismului GlyHiperglicinemie - ↑ c% Gly în sânge,

datorată deficitului enzimatic în catabolizarea ei.

Clinic: dereglări ale SNC, hipotonie, convulsii,dereglări ale respiraţiei.

Dereglările metabolismului GlyGlicinurie - ↑ c% Gly în urină, în

sânge fiind normală.Apariţia calculilor de oxalaţi , dar în

urină oxalaţii sunt în normă.Cauza: dereglări în metabolismul

glioxilatului (defect a E – glicinaminotransferază)

micşorarea reabsorbţiei Gly în rinichi

Dereglările metabolismului Gly Hiperoxalurie – excreţia urinară a unor

cantităţi mari de acid oxalic, nefrolitiază (calculi de oxalat de calciu), insuficienţă renală.

Cauza: deviaţia catabolizării Gly spre o cale minoră- ce conduce la formarea acidului oxalic.

C. Catabolismul Gly

1. Gly ---Ser----Piruvat2. Gly---a glioxilic (+NH3)----CO2+acid

formic (captat de FH4)3. Gly---CO2+NH3+N5-N10-metilenTHFCH2-COOH + FH4 → CO2 + NH3 + N5,N10-CH2-FH4

I

NH2

A. Sinteza Ser:

a. din 3-fosfoglicerat b. din Glyc. din fosfatidilserina

A. SINTEZA Ser

Formation of Serine

OHH

CH2OPO3-2

C

CO 2-

CH2OPO3-2

CO 2-

C=O

NH3+H

CH2OPO3-2

C

CO 2-

NH3+H

CH2OH

CO 2-

C

Glucose Glycolysis

3-Phospho-glycerate

3-Phospho-hydroxypyruvate

3-PhosphoserineSerine (Ser)

Pyruvate

Dehydrogenase

NAD+ NADH + H+

Glutamate

-Ketoglutarate

Transaminase

Phosphatase

3 Steps

Inhibits

B. Reacţiile metabolice a Ser

Ser participă la sinteza:1. Cys2. Gly3. Sfingolipidelor (SM)4. Etanolaminei (la sinteza colinei)5. Fosfatidilserinei6. Fosfatidiletanolaminei7. Sinteza proteoglicanilor (la grupa –OH a

“cor”-proteinei se ataşează trizaharidul de legătură şi ulterior glicozaminoglicanii)

8. Sinteza colagenului (la grupa –OH se fixează ionii fosfat ce iniţiază mineralizarea)

C. Catabolismul Ser Ser:- piruvat:a. Serindehidratazeib. Prin transaminare cu piruvatul –hidroxipiruvat—

2fosfoglicerat---fosfoenolpiruvat---piruvat

AA dicarboxilici

Asp şi Glu – AA neesenţiali, glucoformatori

A. SINTEZA Glu

1.prin reacţii de transaminare

2.din alfa cetoglutarat (Glu)

A. SINTEZA Asp

1. Prin transaminare

2. Din Asn

B. REACŢIILE METABOLICE ALE Asp şi Glu

Acidul glutamic și acidul aspartic participă la: sinteza proteinelor; reacțiile de transaminare ale aminoacizilor; transportul amoniacului (în formă de amide); dezintoxicarea amoniacului (Asp – sinteza

ureei, Glu – formarea sărurilor de amoniu); sinteza nucleotidelor; sinteza glucozei și a glicogenului (aminoacizi

glucoformatori).

B. Reacţiile metabolice Glu participă la sinteza: 1. Gln2. Pro3. Arg4. γ aminobutiratului5. γ carboxiglutamatului6. Glutationului7. Este implicat în reacţiile de DO directă

B. Reacţiile metabolice

B. Reacţiile metabolice Asp participă la sinteza:

1. Asn

2. Ureei

3. sinteza α- și β-alaninei;

4. sinteza carnozinei și anserinei;

5. sinteza N-acetilaspartatului în țesutul nervos;

C. Catabolismul:

Asn + H2O----Asp --------- OA Gln + H2O---- Glu------------- – alfa -

cetoglutarat

METABOLISMUL NUCLEOPROTEINELOR

OBIECTIVELE Digestia şi absorbţia acizilor nucleici. Biosinteza nucleotidelor purinice,

reglarea. Biosinteza nucleotidelor pirimidinice,

reglarea. Degradarea nucleotidelor purinice şi

pirimidinice în ţesuturi. Guta.

DIGESTIA ȘI ABSORBȚIA NP NP alimentare se supun în TGI următoarelor

modificări:1. în stomac - denaturarea NP - separarea

proteinei de componenta nucleinică (P – se digeră după mecanismul clasic)

2. În intestin – sub acţiunea endonucleazelor (dribonucleazelor sau ribonucleazelor, E pancreatice) – se scindează polinucleotidele pînă la oligonucleotide

DIGESTIA ȘI ABSORBȚIA NP

3. Sub acţiunea fosfodiesterazelor (pancreatice) – oligonucleotidele se scindează în mononucleotide

4. nucleotidazele (intestinale) şi fosfotazele scindează nucleotidele până la nucleozide şi P

DIGESTIA ȘI ABSORBȚIA NP

5. Nucleozidele sub acţiunea nucleozidazelor sunt scindate până la BA (purinice sau pirimidinice) şi pentoză (R sau dR)

ABSORBȚIA R sau dR şi P – se absorb prin difuzie

BA purinice în celulele mucoasei intestinale sunt transformate în acid uric, eliminat apoi din circulaţie prin urină

BA pirimidinice – se transportă cu ajutorul transportatorilor membranari

O parte din BA pirimidinice sub acţiunea microflorei intestinale se transformă în NH3, beta Ala şi aminoizobutirat

O parte din produşii de digestie a NP – se absorb sub formă de nucleozide

BA purinice şi pirimidinice alimentare nu sunt utilizate la sinteza AN tisulari

Fondul nucleotidelor în organism se realizează prin:

1. Sinteza de novo (90%)2. Conversia parţială a ribonucleotidelor

în dribonucleotide3. Interconversia nucleotidelor4. Reutilizarea bazelor purinice

Biosinteza “de novo “a nucleotidelor purinice

Are loc în ficat (de unde sunt reluate de eritrocite, creier, ce nu le pot sintetiza)

Precursorii nucleului purinic sunt:

Biosinteza “de novo “a nucleotidelor purinice

1etapă: Sinteza IMP1.Are loc în citozol2.Succesiune de 10 reacţii (Gli, Asp, Gln,

CO2, FH4)3.Necesită Mg, K, ATP. Se consumă 6

legături ~P (proces exergonic)4.ireversibil5.Predomină în ficat

1. SINTEZA 5-FOSFORIBOZIL-1-PIROFOSFATULUI

2. Formarea 5-fosforibozil-aminei

Reglarea La nivelul PRPP sintetazei: A: Pi I: AMP, GMP, ATP,GTP,NAD, FAD, CoA Gln amidotransferaza: A: Gln, PRPP I: AMP,GMP,IMP, azaserina, acivicina (anologii structurali ai Gln)

Riboza-5-P

5-fosfo--ribozilamină

Glu

PRPP amidotransferasa

Gln

inozin monofosfat (IMP)

AA:Gli + Gln + Asp

Cofactori:N10-formil THF

N5N10-metenil THF

Glucoza-6-P

Ciclul pentozofosfat

PRPP sintetaza

ATP AMP

5-fosforibozil 1 pirofosfat (PRPP)

Sinteza inozin monofosfatului (IMP)

Se consumă 6 leg P,

Proces ireversibil

2. SINTEZA AMP ŞI GMP

IMP

adenilosuccinat XMP

GMPАМP

GluAMP, PPi

Gln, ATP

GDP, Pi

Asp, GTP

NADH+H+

NAD+, H2O

fumarat

SINTEZA AMP

E1-adenilosuccinatsintetaza

E2- adenilosuccinatliaza

SINTEZA GMP

Biosinteza nucleotidelor cu legături fosfat macroergice

Reglarea la nivelul AMP şi GMP

1. Inhibiţie feed-back de produşi finali: AMP-inhibă Adenilosuccinat sintetaza GMP- inhibă IMP DH

2. Utilizarea “încrucişată” ca substrate ATP stimulează sinteza GMP GTP - stimulează sinteza AMP

inhibiţia alosterică

PRPP sintetaza

PRPP amido-transferaza

IMP

GMP AMP

GDP ADP

Înhibiţia alosterică a sintezei purinelor; ATP stimulează sinteza GMP; GTP stimulează sinteza AMP.

Interconversiunile şi reutilizarea purinelor

La hidroliza AN, nucleozidelor se formează BA purinice libere

Aceste împreună cu BA sintetizate de novo alcătuiesc fondul metabolic comun accesibil tuturor celulelor

Reutilizarea bazelor purinice

Purinele libere, din catabolismul AN tisulari, se reutilizează în nucleotide şi sunt utilizate din nou la sinteza AN.

Sinteza AMP din A E-adenilofosforiboziltransferaza Sinteza GMP din G Sinteza IMP din hipoxantinăE- hipoxantin guaninfosforiboziltransferaza

Sinteza AMP din A

SINTEZA IMP ŞI GMP

Guanina + PRPP –GMP +PP Hipoxantina +PRPP – --- IMP +PP

II cale: Încorporarea purinei în nucleotid în două etape (minoră):

2a.ribozo-1-fosfat + purină <▬► nucleozid+H3PO4

E-nucleozidfosforilaza 2b. nucleozid + ATP ▬► nucleotid

+ADPE- nucleozidkinaza

Catabolismul purinelor

Are loc pînă la acidul uric



Acidul uric Acidul uric se formează din: Nucleotide exogene (intestin) Din AMP şi GMP rezultate din degradarea AN

tisulari Din GMP şi AMP sintetizaţi de novo Acidul uric – compus greu solubil în H2O. În plasmă şi lichidele intersteţiale se găseşte ca

sare monosodică- monourat de sodiu, fiind ceva mai solubil.

Este un AO puternic

Acidul URIC

În sânge c% acidului uric e de 0,15-0,47 mmol/l

Excreţia de acid uric în 24 ore este de 400-600 mg (0,4-0,6g)

Mărirea c% de acid uric - hiperuricemie

Guta

sindrom clinic caracterizat prin hiperuricemie şi artrită acută recurentă

Guta Se caracterizează prin hiperuricemie. Deosebim: Primară – rezultat al erorilor înăscute a

metabolismului Secundară – cauzată de alte maladii

(cancer, insuficienţă renală cronică, traumatisme, chimioterapii, infecţii cronice, acidoza metabolică)

Guta Dureri artritice episodice, cronice – reacţia

inflamatorie declanşată de cristalele de urat fagocitate de leucocite

Nefrolitiază – favorizată formarea calculilor de urat (în urinele mai acide şi de acid uric)

Depozite de acid uric în ţesuturi moi (tofi gutoşi) – creşterea c% uratului în sânge, depăşirea pragului de solubilitate, determină precipitarea uratului monosodic în jurul articulaţiilor de la extremităţi

Guta

Atacul de gută• de obicei nocturn• dureri atroce• tumefacţii, eritem,

tensiune locală• poate afecta:

genunchii, cotul, încheietura mâinii, rar şoldurile

Guta

Tofii gutoşi • formaţi din

depozite subcutanate de cristale de urat

întâlniţi la bolnavii cu gută cronică

Guta

Nefrolitiaza • complicaţie

comună în gută • depunerea

cristalelor de uraţi la nivelul ţesutului renal şi al tractului urinar cu formarea de calculi renali

Guta

Guta. Etiopatogeneza. Factorul decesiv al hiperuricemiei – este

creşterea c% de PRPP. Cauzele: 1.sinteza crescută 2. încetinireai ritmului de utilizare.

creşterea c% de PRPP Deficitele enzimatice ce măresc nivelul de PRPP

(acid uric) pot fi: PRPP-sintetaza – activitate catalitică crescută

Deficienţa de hipoxantin-guanin- fosforibozil transferazei (HGPRT) - reutilizarea guaninei şi hipoxantinei – la sinteza de IMP şi GMP

Deficit de Gl-6 fosfotază (Gl 6 P nu ia calea gluconeogenezei dar a ciclului pentozofosfat – creşte c% de R-5P – creşte C% şi de PRPP.

Tratamentul gutei

Administrare de alopurinol (analog structural al hipoxantinei) – inhibă xantinoxidaza şi împedică transformarea hipoxantinei în xantină şi în acid uric. Hipoxantina şi xantina (sunt mai solubile) nu se depun în ţesuturi şi sunt excretate ca produşi finali ai purinelor.

Sd Lesch-Nyhan Cauza: deficit de hipoxantin-guanin-

fosforiboziltransferază Se transmite recesiv legat de cromozomul X Hiperuricemie Schimbări neurologice: retard mental,

automutilare Tofi gutoşi

Biosinteza de novo a nucleotidelor pirimidinice Precursorii nucleului pirimidinic:

Biosinteza de novo a nucleotidelor pirimidinice

1. Formarea carbomoil fosfatului (citozolică)

Formarea de UTP şi de CTP

1. UMP +ATP ▬►UDP+ADP 2. UDP +ATP ▬►UTP+ADP CTP se formează din UTP sub acţiunea CTP- sintetazei:

Sinteza CTP

Biosinteza dezoxiribonucleotidelor

Are loc din nucleozid difosfaţi (dADP, dGDP, dCDP, dUDP) prin reducerea de ribozil (în poziţia 2) în 2- dezoxiribozil cu ajutoril tioredoxinei

Biosinteza dezoxiribonucleotidelor 1.NADPH+H transferă echivalenţii

reducători pe o proteină mică – tioredoxina ,

2. sub acţiunea tioredoxin reductazei – tioredoxina se reduce.

3. sub acţiunea ribonucleotid reductazei se reduce restul ribozil la dezoxiribozil

Sinteza de d-TMP

Se formează din dUMP

dUDP dUTP dUMP dTMP

dCDPdCMP dUMPdTMP

Sinteza de d-TMP

PREPARATE ANTICANCEROGENE

Inhibitorul timidilat sintazei – 5 fluoruracilul

Inhibitorul dihidrofolatreductazei – metotrexatul

Astfel se inhibă sinteza ADN (utilizate pentru a diminua rata de creştere a celulelor canceroase)

dUMP dTMP

NADPH + H+

NADP+

SERINE

GLYCINE

INHIBITORS OF N5,N10 METHYLENETETRAHYDROFOLATE REGENERATION

DHFN5,N10 – METHYLENE-THF

THF

dihydrofolate reductaseserine hydroxymethyl transferase

thymidylate synthase

METHOTREXATE AMINOPTERIN TRIMETHOPRIM

FdUMP

X

X

Reglarea metabolismului pirimidinic

dATP – inhibă reducerea sa şi stimulează reducerea dUDP şi dCTP

TTP – inhibă reducerea pirimidinelor şi stimulează reducerea purinelor.

Catabolismul pirimidinelor

Uracil Citozina Timina

NH3 СО2NH3 СО2

-alanina -izobutiratul



Reutilizarea nucleotidelor pirimidinice

BA pirimidinice nu sunt reutilizate ci degradate (beta-Ala, beta-aminoizobutiric +CO2 +NH3)

DEREGLĂRILE METABOLISMULUI PIRIMIDINELOR

Oratacidurie Cauza - defect genetic al UMP sintetazei Clinic: Anemie megaloblastică (nu se supune tratamentului cu

acid folic) Schimbări neurologice Predispus la infecţii Formare de calculi Moarte prematură Tratament - uridin

METABOLISMUL CROMOPROTEINELOR

Obiectivele Structura chimică şi rolul biologic al

cromoproteinelor. Digestia şi absorbţia cromoproteinelor. Biosinteza hemului. Reglarea procesului. Catabolismul hemoglobinei în ţesuturi. Legătura

dintre pigmenţii sanguini, biliari, urinari şi a maselor fecale. Importanţa determinării lor în diagnosticul şi diferenţierea icterelor.

Metabolismul fierului în organism.

Structura chimică şi rolul biologic al CP

proteine conjugate: partea proteică+ partea neproteică:

pigment (substanţă colorată). Reprezentanţii: 1. clorofila,2. hemoproteidele3. flavoproteidele

Rolul:

1.participă în fotosinteză,2.respiraţia tisulară, reacţiile de oxido-

reducere3.transportul oxigenului şi CO24.senzaţiile de lumină şi culoare

Hemoproteidele substanţe complexe alcătuite din

proteine + hem (heterocicluri tetrapirolice neproteice) şi ioni ai metalelor

Reprezentanţii principali: hemoglobina mioglobina, citocromii, catalaza peroxidaza

Structura hemului

4 inele pirolice +Fe +punţi metinice (α, β, γ, δ)

4 radicali metil

2 vinil 2 resturi de

a propionic

Digestia hemoproteinelor în tractul digestiv sub influenţa E - se

scindează în componenta proteică şi hem.

Proteina simplă degradează până la AA după mecanismul clasic

Hemul - nu se supune transformărilor şi este eliminat cu masele fecale.

Succinil CoA + Glicina

MITOCONDRIA

CITOPLASMA

Aminolevulinat dehidratazaEnzima conţine zinc

4 moleculecombinate

Uroporfirinogen III Coproporfirinogen III

-Aminolevulinat sintaza piridoxal fosfat dependentă

-Aminolevulinat

Porfobilinogen

Coproporfirinogen III

Protoporfirina IX

Ferrohelataza

HEM

Fe2+

-Aminolevulinat (2 molecule)

Biosinteza Hemului

Biosinteza hemului

Substanţele iniţiale: Gli şi succinil-CoA, Localizare: în toate ţesuturile, dar cu intensitate

mai mare în celulele sistemului eritroformator din măduvă, ficat şi splină.

Etapele:

1. sinteza acidului aminolevulinic

2. Formarea porfobilinogenului

3. Formarea protoporfirinei IX

4. Unirea protoporfirinei IX cu Fe2+

1. Formarea acidului δ- amino-levulinic

E- δ aminolevulinatsintaza (mitocondrială)

δ

δ ALS este o enzimă: mitocondrială piridoxal fosfat şi Mg++ dependentă

Reglarea -ALA sintazei: 1.- alosterică:a. este inhibată de hem 2. Inducţie-represie sinteza este indusă prin scăderea c% hemului; represia – prin creşterea peste limitele normale a C

% hemului Acţiune inductoare o au: barbituricele,

insecticidele, sulfamidele, h. estrogeni Acţiune represoare: glucoza Hipoxia – măreşte activitatea E în ţesuturile

eritropoietice, fără efect în ficat

2. SINTEZA PORFOBILINOGENULUI

Aminolevulinat dehidrataza

1. este o E citoplasmatică,

2. are ca cofactor ionul de Zn şi PALP.

3. Este inhibată alosteric de hem şi hemoproteine.

4. Activitatea sa este diminuată în saturnism (intoxicaţie cu Plumb) şi în alcoolism (acut sau cronic).

Porphyrin from δ-aminolevulinate/heme (ferrochelatase)

Patru molecule de porfobilinogenă se condensează

cu formare de uroporfirinogen III

este prezentă în citoplasma hepatocitelor. E-

porfobilinogendezaminaza+uroporfirinogencosintaza

este termolabilă (se denaturează la 60°C).

Decarboxilarea uroporfirinogenului III

Uroporfirinogen decarboxilaza - este o E citoplasmatică (4 radicali de acid acetic – metil).

Oxidarea Coproporfirinogenului III

Coproporfirinogen oxidaza: - E mitocondrială (decarboxilează şi dehidrogenează oxidativ)

ce transformă doi radicali propionil în vinil.

Oxidarea protoporfirinogenului

Protoporfirinogen oxidaza catalizează formarea legăturilor duble în inelul porfirin

Adiţionarea Fe Ferochelataza fixează atomul de Fer cu formare de

hem. Există mai multe izoenzime a ferochelatazei în

mitocondrii sau în citoplazmă care conduc la sinteza de hemoglobină, citochromi.

Porfiriile boli metabolice produse de defectele

enzimatice în procesul de biosinteză a hemului

Se caracterizează prin supraproducţia, acumularea şi eliminarea precursorilor de hem

PORFIRIILEGLICINa + SuccinilCoA

-aminolevulinat(ALA)

Porfobilinogen(PBG)

hidroximetilbilan

uroporfirinogen III

coproporfirinogen III

Protoporfirinogen IX

protoporfrin IX

Hem

ALA sintaza

ALA dehidrataza

PBG dezaminaza

Uroporfirinogen IIIcosintaza

Uroporfirinogendecarboxilaza

Coproporfirinogenoxidaza

Protoporfirinogenoxidaza

Ferrohelataza

Porfiria deficienţei ALA-dehidratazeiPorfiria Acută intermitentă

Porfiria eritropoieticăcongenitalăPorfiria

cutanea tarda

coproporfiria erediatară

porfiriaVariegată

protoporfiriaeritropoietică

Mitochondria

9q34

11q23

10q26

1q34

9

1q14

18q21.3

3p21/Xp11.21

Agent Orange

Simptomele clinice ale porfiriilor:

Aceştia sunt metaboliţi toxici, care determină:

schimbări neurologice, tulburări psihiatrice leziuni cutanate manifestate prin fotosensibilitate

Clasificarea porfiriilor

1. primare – cauzate de defecte enzimatice ereditare

2. Secundare – sunt consecutive altor afecţiuni ( diabet, intoxicaţie)

Porfiriile primare după localizare pot fi: - eritropoietice - hepatice - mixte

Porfiriile eritropoietice

1. Porfiria eritropoietică congenitală (Gunther)

2. Protoporfiria

Porfiriile hepatice

1. Porfiria acută intermitentă

2. Porfiria variegata

3. Coproporfiria ereditară

4. Porfiria cutanea tarda

Transmiterea autosomal dominantă

Manifestare simpomelor tîrziu (pubertare)

Provocat de factori medicamentoşi (sulfamide, estrogeni, anticoncepţionale)

Porfiria eritropoietică congenitală

- afecţiune rară - autosomal recesivă Cauza: sinteza defectuoasă a uroporfirinogen III cosintetazei Supraproducerea de uroporfirinogen I şi coproporfirinogen I

(elimină prin urină şi masele fecale) – urina e de culoare roşie Eritrocitele se distrug prematur Clinic:1. Hepatomegalie2. Fotosensibilitate mare cu producerea de eriteme şi vezicule

ce lasă cicatrice3. Dinţii roşii4. Anemie hemolitică5. “Setea de sânge”

Protoporfiria este determinată de deficienţa sintezei

ferochelatazei Eritrocitele, plasma şi masele fecale conţin în

cantităţi mari protoporfirina IX Reticulocitele şi pielea prezintă fluorescenţă

roşie Ciroză urticărie

Porfiria acută intermitentă

Activitatea scăzută a uroporfirinogensintetazei

Creşterea c% de aminolevulinat şi porfobilinogen (se elimină cu urina, ei sunt incolori, dar în contact cu aerul şi lumina se polimerizează – închid culoarea urinei)

Simptome: Dureri abdominale Paralizii periferice Tulburări ale SNC (depresii, psihoze)

Porfiria cutanea tarda Cea mai frecventă E cauzată de deficitul uroporfirinogen

decarboxilaza se măreşte c% uroporfirinogen I şi III Manifestările clinice: Fotosensibilitatea cutanată (eriteme, vezicule,

cicatrice Tulburări abdominale Tulburări neurologice Fluorescenţa ficatului

Coproporfiria ereditară Defect enzimatic în sinteza

coproporfirinogenoxidaza (mitocondrială) eliminarea renală şi prin masele fecale a unor

cantităţi excesive de coproporfirinogen III (în contact cu aerul se oxidează la coproporfirină III, care este colorată în roşu)

Clinic: simptomele porfiriei acute intermitente + fotosensibilitatea cutanată

Porfiria variegata Micşorarea sintezei protoporfirinogen

oxidazei + ferochelatazei Mărirea c% de protoporfirină, coproporfirină,

uroporfirină La debutul bolii – se măreşte

aminolevulinatul şi porfobilinogenul în urină Apare o porfirină atipică- X – hidrofilă, ce are

ataşat un rest peptidilic Simptomele clinice – ca la coproporfiria

eriditară

Catabolismul Hb Zilnic se degradează 6 g Hb (300 mg de hem) Durata vieţii eritrocitelor este de 120 zile Ruperea membranelor celulelor îmbătrînite

ale eritrocitelor – eliberarea Hb

Catabolismul Hb 1. Hb + haptoglobina – se formează

complexul Hb-Haptoglobină, fagocitat de macrofagele sistemului RE (reticulului endotelial) în special al ficatului, splinei şi ganglionilor limfatici

2. în RE al ficatului, splinei şi ganglionilor limfatici

2.a. sub acţiunea hemoxigenazei microsomiale are loc oxidarea microsomială - se obţine un intermediar – hidroxihemina (gr OH la “C” metinic şi fierul în stare oxidată (Fe3+).

2b. scindarea punţii metinice (între nucleele pirolice I şi II) sub acţiunea hemoxigenazei (monooxigenază solicitantă de O2 şi NADPH, se elimină CO – verdoglobina

Catabolismul Hb

3. Verdoglobina – pierde Fe şi globina – se transformă în biliverdină.

Globina este hidrolizată la AA Fe se leagă de transferină (este reciclat

sau depozitat în ficat) Biliverdina – pigment biliar de culoare

verde.

Catabolismul Hb

Catabolismul Hb 4. reducerea

biliverdinei (NADPH+H) la nivelul punţii γ metinice /biliverdinreduc-tazei/ - bilirubina (galben-portocalie)

Catabolismul Hb

5. În sînge: bilirubina se leagă cu albumina şi este transportată la ficat

Bilirubină liberă indirectă – 75% din toată cantitatea (2,5-10 mg/l; 8,7-17 µmol/L)

Este toxicăNu trece prin filtrul renalNu se elimină prin bilăReacţie indirectă cu diazoreactivul

Catabolismul Hb

Catabolismul Hb Prin difuziune facilitată bilirubina trece în

ficat unde se leagă de 2 ligandine (Y şi Z- care împedică ieşirea ei din hepatocite cât şi pătrunderea în organite celulare):

La c% mai mici de bilirubină ea se leagă de exclusiv de proteina Y

La c% mai mari de bilirubină ea se leagă şi de proteina Z

Catabolismul Hb

6. În ficat: bilirubina se conjugă cu a glucuronic activat (UDP glucuronat) sub acţiunea bilirubin-UDP-glucoronil-transferazei,

Astfel se formează mono şi diglucuronid (hidrosolubili)

Bilirubina conjugată, directă Valoarea medie: 2,6 µmol/L

BILIRUBINA CONGUGATĂ

Catabolismul Hb Sub formă de glucuronid se excretă prin bilă

– în intestinul subţire (o cantitate f mică reabsorbită – ficat), dar cea mai mare parte trece în intestinul gros

7. În ileonul terminal şi intestinul gros - glucuronidaza (produsă de bacteriile microflorei intestinale) înlătură resturile acidului glucuronic - bilirubina liberă

bilirubina se reduce la urobilinogen (mesobilirubinogen),

Catabolismul Hb 8. O parte mică din urobilinogen, se va

reduce la stercobilinogen. Ultimul cu masele fecale se elimină în mediul

ambiant – se oxidează pînă la stercobilină

Catabolismul Hb 9. O parte din urobilinogen, se

reabsoarbe în sistemul v portae – se intorc în ficat – se scindează la dipiroli, care se elimină cu bila în intestin – ciclul entero-hepatic al pigmenţilor biliari

10. alta - se reabsoarbe la nivelul venelor hemoroidale, care prin sistemul v cava inferior nimereşte în sistemul general. Se elimină pe cale renală cu urina (0,5-2,4 mg timp de 24 ore)

Eritrocit

Ficat

Bilirubin diglucuronat(solubil în apă)

2 UDP-glucuronat

Cu bila spre intestin

Stercobilin excreted in feces

Urobilinogen formed by bacteria

RINICHI

Excreţia cu urina Urobilin

CO

Biliverdina IX

Heme oxygenase

O2

Bilirubina (insolubilă în apă)

NADP+

NADPH

Biliverdinreductaza

HemeGlobin

Hemoglobina

Reabsorbţia in sînge

Bilirubin (insolubilă în apă)

Prin sînge spre ficat

INTESTIN

Catabolismul hemoglobinei

Dereglările catabolismului Hb Icterul – ce se caracterizează prin:1. Hiperbilirubinemie - creşterea c%

bilirubinei în sânge 2. Coloraţia specifică a tegumentelor

(galbena) şi lichidelor biologice

Cauzele hiperbilirubinemiei

1. Creşterea v de formare a bilirubinei (creşterea degradării hemului);

2. Scăderea capacităţii ficatului de a capta bilirubina

3. Scăderea capacităţii ficatului de a conjuga bilirubina

4. Perturbarea mecanismului eliminării prin bilă

5. Tulburări extrahepatice ale fluxului biliar

3 tipuri de icter Prehepatic – hemolitic Hepatic (hepatocelular) –

parenhimatos Posthepatic – obstructiv

Normal:Normal: Bilirubina (directă şi indirectă) = 0,4 -1mg%. PatologicPatologic:: hiperbilirubinemie colorare în galben tegumente şi mucoase; în: • hemoliză excesivă (icter hemolitic)• obstacol în calea scurgerii bilei în intestin (de obicei calculi în căile

biliare)(icter mecanic)• hepatocitoliză (icter hepatic).

A. hemolitic

Exces dehemoliză

bilirubina neconjugată (în sînge) bilirubina conjugată (se elimină cu bila)

B. Hepatic

bilirubina neconjugată (în sînge) bilirubina conjugată (în sînge)

C. Obstructiv

bilirubina neconjugată (în sînge) bilirubina conjugată (în sînge)

Tipuri de ictere

Icterul hemolitic - prehepatic

Cauza – hemoliza masivă (degradarea exagerată a eritrocitelor)

însoţit de o creştere a bilirubinei libere (indirecte), care depăşeşte capacitatea de conjugare a ficatului.

Pe contul ei creşte şi bilirubina totală

cantitate crescută de pigmenți în mase fecale și urină (intensitatea culorii în ele)

Icterul hepatic (hepatocelular)

1. Premicrosomal2. Microsomal3. Postmicrosomal

Hepato premicrosomalSindrom Defect Bilirubina Clinic

Crigler-Najjar I - AR

Incapacitatea ficatului de a produce UDP-glucuronil-transferazei

1. Bilirubinei indirecte

2. Bilirub directă-abs în bilă

3. Eliminarea urobilinogenului-redusă

1. Icter profund

2. Dereglări SNC

3. Moarte în perioada neonatală

Hepato premicrosomalSindrom Defect Bilirubina Clinic

Crigler-Najjar II - AD

Defect Defect parţialparţial UDP-glucuronil-transferazei

Bilirubinei indirecte

Semnele bolii Semnele bolii sunt mai puţin sunt mai puţin severesevere

Apar în tinereţeApar în tinereţe

Nu este afectat Nu este afectat SNCSNC

FenobarbitalFenobarbital

3. Boala Gilbert

Cauzele:a. Legarea atipică mai stabilă a

bilirubinei la albuminele sanguine;

b. deficienţa captării bilirubinei libere de către ficat

C% bilirubinei indirecte moderat , fără modificări în urină şi masele fecale (creşte în stres, inaniţie, exerciţii fizice)

4. Icterul neonatal “fiziologic”- hemoliza eritrocitelor + ”imaturitatea” ficatului de a prelua,

conjuga şi excreta bilirubina deficit de UDP- glucoronil transferază Bilirubina neconjugată trece bariera

hemato-encefalăcă- encefalopatie toxică C% bilirubinei indirecte Tratament: doze mari de fenobarbital

Hepatic microsomal- hepatocelular

Apare în hepatite acute virale, infecţioase; cronice, alcoolice, medicamentoase şi ciroze hepatice.

Provocat de afectarea principalelor funcţii hepatice privind metabolismul pigmenţilor biliari (captarea, conjugarea şi excreţia)

Creşte bilirubina totală, directă, indirectă; urobilinogenul în urină

Hepatic postmicrosomal Provocat de perturbarea eliminării bilirubinei în

bilă şi colestazei exclusiv intrahepatice A. Ereditar: 1. Sd Dubin-Johnson – defect al secreţiei

bilirubinei conjugate în canaliculele biliare (biliubina conjugată mărită, culoarea ficatului este închisă, urobilinogen crescut, pigmenţi biliari prezenţi)

2. Sd Rotor – asemănător cu Sd Dubin-Johnson, dar nu se produce sinteza pigmentului brun în ficat

B. Dobândit – ciroza postnecrotică, biliară; atrezie canaliculă biliară

Hepatic postmicrosomal Creşte c% E, ce denotă colestaza: fosfotaza alcalină crescută gama glutamiltransferaza crescută 5-nucleotidaza)+ creşterea bilirubinei directe şi indirecte, urobilinogenul urinar micşorat sau lipseşte,

dar se detectează pigmenţi şi săruri biliare - urini hipercrome, scaun decolorat

Icter posthepatic – mecanic - obstructiv

Tulburarea fluxului biliar – perturbarea eliminării bilei (blocarea canalelor biliare)

Cauzele:1. Litiaza biliară2. Neoplasme (căi biliare)

Icter posthepatic – mecanic - obstructiv

1. Creşte f mult bilirubina directă (conjugată) – în sânge cât şi în urină - mai mare ca în icterul hepatic;

2. cresterea sarurilor biliare,3. hipercolesterolemie, 4. în caz de obstrucţie totală – scaunul este

decolorat (acolic) 5. rar urobilinogenul este în urină şi scaun clasic – urina este închisă la culoare (ca

ceaiul tare) = conţine bilirubina conjugată şi săruri biliare

VALOAREA PROBELOR DE LABORATOR IN SINDROMUL ICTERIC

EXAMENUL URINII:Bilirubina in urina:

- prezenta in icterul hepatic si posthepatic

- absenta in icterul prehepaticUrobilinogenul:

- absent: certifica icterul obstructiv- disociatia: bilirubina in urina

prezent si Ubg absent: in anumite stadii de icter parenchimatos sever

VALOAREA PROBELOR DE LABORATOR IN SINDROMUL ICTERIC EXAMENE DE SANGE:FA, GGTP: crescute in icterul mecanicColesterolul: crescut in icterul mecanic; scazut in

icterul hepatocelular; normal in icterul prehepaticFierul seric: crescut in icterul parenchimatos;

normal/scazut in icterul mecanic EXAMENUL DE SCAUN:Stercobilinogen: crescut in icterul hemolitic,

absent/diminuat in icterul obstructiv.

METABOLISMUL Fe Conţinutul Fe în organism – 3-4 g/l, în

plasmă – 3,5 mg. Hemoglobina – 68% Feritina – 27% Mioglobina – 4% Transferina – 0,1% Enzimele – 0,6%

MINERALE FierulFierul

Fierul din organism = 4 g 3 compartimente:

1. Compartimentul sanguin (65%):- în eritrocite, sub formă de Hb- în plasmă (legat de transferină; = 60-150 microg/dl)

2. Compartiment de depozit (30%)- în splină, ficat, măduvă hematogenă - 2 forme: - feritina, compus hidrosolubil, eliberează uşor Fe 3+; - hemosiderina = feritină parţial degradată; conţine fier

greu mobilizabil.

3. Compartimentul tisular (5%)- în muşchi, sub formă de mioglobină (4%)- în structura enzime (citocromi, peroxidaze etc.)(1%)

Necesarul de fierNecesarul de fier = 1 mg/zi, asigurat de aportul alimetar uzual; - necesar în stări fiziologice (sarcină, cicluri

menstruale )

Aportul de fierAportul de fier- dietă normală = 10 mg/zi (se abs. 5 - 10%)- fierul rezultat din hemoliza normală.

Pierderile fierPierderile fier (prin păr, piele, urină, scaun) = 1 mg/zi

MINERALE FierulFierul

Absorbţia Fe

În alimente fierul se află în formă oxidată (Fe3+) – în componenţa proteinelor şi sărurilor acizilor organici.

Mediul acid al sucului gastric favorizează eliberarea Fe

Acidul ascorbic reduce fierul şi favorizează absorbţia lui (se absoarbe doar fierul bivalent).

Absorbţia Fe are loc în special în duoden

Reglarea absorbţiei Fe

Este posibilă graţiei intervenţiei a 2 proteine:

Feritinei Transferinei mucoasei duodenale (TMD)

Reglarea absorbţiei Fe În mod normal: are 3 direcţii: 1. prin intermediul TMD se transferă spre

plasmă de unde este preluat de către transferina plasmatică

2. o parte din Fe absorbit este utilizat pentru refacerea hemoproteinelor mitocondriale

3. altă parte este stocat sub formă de feritină

Reglarea absorbţiei Fe În cazul unei carenţe de Fe: Creşte sinteza şi c% TMD şi scade sinteza

de apoferitină din celulele mucoase duodenale, iar ca urmare Fe nu va fi fixat de în celule sub formă de feritină, dar va fi transferat în plasmă.

Reglarea absorbţiei Fe În condiţiile unei supraîncărcări de Fe- se reduce sinteza de TMD, creşte însă

producţia de apoferitină care fixează Fe în enterocite (când ele se descuamează Fe e eliminat prin fecale)

Transportul Fe în sânge

Transferina - glicoproteină, sintetizată în ficat, leagă doar Fe3+.

Fierul se absoarbe în sânge Fe2+, care se oxidează sub acţiunea ceruloplasminei în Fe3+.

O moleculă de transferină poate lega 1sau 2 atomi de Fe3+, dar concomitent cu anionul СО3

-. În normă saturaţia transferinei cu fier e de

33%.

Transferul ferului în celule

Transferina interacţionează cu receptorul membranar

→ în celule se formează complexul Са2+-calmodulină

→ fosforilarea receptorului → formarea endosomei → în mediu acid endosoma Fe se eliberează de

transferină → complexul receptor-transferină ce întoarce pe

suprafaţa membranei → аpotransferina trece în sânge

Utilizarea Fe în ţesuturi

1. Sinteza proteinelor ce conţin Fe

2. Depozitează în componenţa feritinei. Feritina – proteină oligomeră Formată din 24 protomeri Poate să conţină până la 4500 atomi de Fe. Conţinutul mărit al feritinei se denotă în – ficat,

splină, măduva osoasă.

Feritina

Concentraţia feritinei în sânge este un indicator diagnostic important ce reflectă starea depozitelor de fer

Normă concentraţia medie:Femei – 30 μg/lBărbaţi – 90 μg/l

Metabolismul şi transportul Fierului în plasmă

Fe3+ fixat de transferină (GP cu origine hepatică) transportat la nivelul MH depozitat

Обмен железа

Sideremia – modificări patologice Concentraţia plasmatică a fierului - sideremia -

incepe să scadă in momentul dispariţiei complete a depozitelor de fier, stadiu denumit şi sideropenie fără anemie, deoarece valoarea hemoglobinei nu este modificată.

Dacă se accentuează deficienţa poate apărea anemia feripriva.

Anemia feriprivă

Hemoragii Sarcini repetate Ulcere şi tumori ale TGI Intervenţii chirurgicale ale TGI

Manifestări clinice a anemiei feriprive -cutanate: modificări ale unghiilor;

-digestive: stomatită angulară (înrosirea si macerarea pielii

adiacente coltului gurii), glosită atrofică (pierderea papilelor linguale), gastrităăatrofica (inflamaţia cronică a mucoasei gastrice,

cu pierderea celulelor gastrice glandulare), sindromul Plummer-Vinson (dificultatea de a înghiţi,

provocata de un diafragm esofagian şi anemia feriprivă), sindrom de malabsorbtie (pierderea capacităţii intestinului de a absorbi nutrienţii din mâncare);-nazale: rinita atrofica (ozena).

Anemia feriprivă

hematiile sunt mai puţine ca numar, de dimensiuni reduse si palide (hipocromie);-hemoglobina este scazută-micşorarea feritinei

Supraîncărcarea cu fier

Atăt timp cât acumularea de fier în exces se limitează la sistemul macrofagelor şi nu duce la leziuni ale celulelor – hemosideroză (ce nu este nocivă)

Atunci cănd excesul de fier se depune în organele parenchimatoase (ficat, pancreas) se produce o lezare peroxidativă a proteinelor din membrana celulelor, ajugând la sclerozarea organelor supraîncărcate cu fier.

Această stare patologică e numită hemocromatoză.

HEMOCROMATOZA

Manifestări clinice: Diabetul zaharat (destrucţia -celulelor

pancreasului) Ciroza ficatului Insuficienţă cardiacă (acumulare de fier în

miocard). Tratament- administrare de chelatori ai

fierului.

Documents

Metab Proteinelor Tot