Dr. Winarsi W.,SpBKMDepartemen BiokimiaFakultas Kedokteran UKRIDAMETABOLISME ASAM LEMAK JENUH TAK JENUH DAN EICOSANOAT

Sasaran Belajar :Mampu menerangkan fungsi dari berbagai jenis lemak dalam tubuhMampu menerangkan proses oksidasi beta asam lemakMampu menerangkan proses sintesis de novo asam lemakMampu menerangkan fungsi dan proses sintesis Eicosanoat

Jenis golongan lemak dalam tubuhAsam lemak jenuhAsam lemak tidak jenuh : monosaturated polyunsaturatedAsam eikosanoatTriasilgliserolFosfolipidGlikolipid, sulfatida, gangliosidaKolesterolBenda KetonLipoproteinAlkohol

2. Fungsi Lemak dalam Tubuh- Sumber / cadangan energi- Komponen membran- Bahan baku hormon- Surfaktan- Asam lemak esensial- Komponen lipoprotein- Insulator suhu dan listrik

Pencernaan, absorpsi, transportasi lemakPencernaan di usus :- lipase pankreas- fosfolipase A2- kolesterol esterase- bikarbonat, empeduAbsorpsi di usus :- garam empedu- asam lemak- 2 monogliseridaTransportasi lemak dalam darah :Khilomikron, VLDL, HDL, LDL, IDL, FFA-albumin

Oksidasi asam lemakOksidasi asam lemak jenuh :A. Oksidasi beta asam lemak (utama)- dalam mitokondria- proses aerobik (perlu O2)- senyawa awal : asil-KoA (aktivasi oleh enzim tiokinase)- memerlukan NAD dan FAD- menghasilkan ATP melalui rantai pernafasan- Hasil akhir : asetil-KoA dan propionil-KoA- Untuk asam lemak dengan atom C lebih besar dari 12 perlu karnitin supaya dapat ke mitokondria (asam lemak utama : asam palmitat)

Karnitin : - beta OH gamma trimetil amonium butirat- sintesis di hati dan ginjal- banyak di otot- dihasilkan dari : lisin, S-Adenosil metionin, As.Askorbat atau dari makanan

R-CH2-CH2-C-OHFFA (a.l.)R-CH2-CH2-C~S-koAKarnitin transporterR-CH2-CH2-C~S-koAR-CH=CH-C~S-koAR-CH-CH2-C~S-koAR-C-CH2-C~S-koAR-C~S-koACH3-C~S-koAATPAMP + PPikoASHThiokinaseAsil koA sintetaseOOOOOOOOOH-Asil-koA (2 atom C lbh pendek)Asetil-koASASOFpFpH2H2O + 2 ATPH2O + 3 ATPNAD+NADH + H+RPRPH2OkoASHTiolase Hidroksi-asil-koA DH2 Enoil-koA hidrataseAsil-koA DHAsil-koA (a.l aktif)Asil-koA Asil-koA tidak jenuhL(+) OH-asil-koA Keto-asil-koA

B. Oksidasi beta asam lemak di peroksisom :- untuk asam lemak rantai panjang (20-22 atom C)- tidak menghasilkan ATP- pada reaksi ke-2 menghasilkan H2O2 yang diubah oleh katalase- menghasilkan oktanoil-koA (C-8) dan asetil-koA- aktivasi awal oleh asil-koA sintetase- diinduksi oleh diet tinggi lemak dan obat hipolipidemik

Oksidasi alfa asam lemak :- terdapat di jaringan otak- tidak menghasilkan ATP- tidak memerlukan aktivasi asil-koA- penyakit Refsum : gangguan oksidasi alfa, terjadi gangguan saraf(gugus metil pd asam fitanat tidak dapat disingkirkan, terjadipenimbunan fitanat)

D. Oksidasi omega asam lemak :- dapat terjadi di hepar- dikatalisis oleh sitokrom P-450- memerlukan NADPH- menghasilkan asam dikarboksilat

Oksidasi beta asam lemak tidak jenuh :- memerlukan enzim tambahan untuk menghilangkan ikatan rangkap dengan pengurangan jumlah ATP : 2 ATP setiap satu ikatan rangkap karena meniadakan reaksi ke-2 pada oksidasi beta yang menghasil FADH2. - Produk sama dengan oksidasi beta asam lemak jenuh, tetapi dengan jumlah ATP yang berbeda

a.l. tak jenuh-3 cis asil-koA-2 cis asil-koA-2 trans asil-koAD(-) -OH-asil-koAL(+) -OH-asil-koAAsetil-koA-2 cis enoil-koA hidrataseD(-) -OH-asil-koA epimerase - oxid - oxid-3 cis 2 trans enoyl-koA isomeraseL(+) -OH-asil-koA2 enoyl-koA hidratase - keto-asil koAAsil koA + asetil koA - oxid

5. Biosintesis asam lemakTerdapat 3 sistem :Sistem ekstramitokondria :- di sitosol, jalan utama- sintesis de novo asam lemak- asetil-koA menjadi asam palmitatSistem mikrosom:- di retikulum endoplasmaSistem mitokondria :- perpanjangan rantai asam lemak- kurang aktif

Sintesis de novo asam lemak : - Asam lemak disintesis bila ada kelebihan kalori- sumber utama atom C untuk sintesis asam lemak ialah karbohidrat makanan- jalur utama : KH makanan glukosa glikolisis EM piruvat masuk mitokondria menghasilkan asetil-koA dan oksaloasetat asam sitrat ke sitosol menghasilkan oksaloasetat dan asetil-koA- Asetil koA sebagai senyawa awal sintesis den novo.- Tahap awal sintesis de novo asam lemak merupakan tempat regulasi

Tahap awal sintesis de novo asam lemak :- reaksi dari asetil-koA ke malonil-koA- memerlukan ATP, biotin, HCO3-.- enzim : asetil-koA karboksilase regulator alosterik protein multienzim, mengandung :- biotin karboksilase- carrier biotin karboksil- transkarboksilase- regulasi asetil-koA karboksilase meningkat oleh insulin, diet tinggi kh, cukup gizi menurun pada kelaparan, puasa, DM, diet tinggi lemak

Kompleks multi enzim

Selanjutnya, malonil-koA mengalami proses reaksi yang melibatkan suatu kompleks multi enzim : fatty acid synthase - suatu polipeptida dimer yang masing-masing terdiri dari 7 macam enzim dan ACP (acyl carrier protein) yang mengandung asam pantotenat - pada dimer terdapat 2 pusat aktivitas sintase asam lemak yang tidak tergantung satu dengan lainnya dan menghasilkan 2 mol asam palmitat - setiap kali enzim menambah 2 atom C - memerlukan NADPH

Sumber NADPH untuk sintesis de novo a.l.:- HMP shunt- enzim malat- isositrat dehidrogenase ekstramitokondriaJaringan yang aktif dalam lipogenesis, juga aktif dalam HMP shunt yaitu :hati, jaringan adiposa, kelenjar mamae

6. Metabolisme Asam Lemak Tidak Jenuh dan EikosanoatPeran asam lemak tidak jenuh antara lain :- sebagai komponen membran, mempengaruhi fluiditas membran- bahan baku eikosanoatPeran eikosanoat (PG, TX, LT, LX) :- mediator peradangan jaringan- regulator tekanan darah (vasokonstriktor dan vasodilator)- regulator agregasi trombosit (inhibitor dan stimulator)- regulator kontraksi otot polos (usus, uterus, bronkus)

Sintesis asam lemak tidak jenuh :Ikatan rangkap dapat dihasilkan pada posisi C4, C5, C6, C9. Ikatan rangkap disintesis oleh sistem desaturase.Ikatan rangkap yang pertama kali pada asam lemak hampir selalu pada C9 (as.palmitat as.palmitoleat atau as.stearat as.oleat)Sistem desaturase merupakan sistem monooksigenase yang memerlukan : O2, NADH / NADPH, sitokrom b5.

Sintesis asam lemak polyunsaturatedMelibatkan sistem desaturase dan elongase (perpanjangan).Ikatan rangkap tambahan selalu terpisah oleh interval gugus metilen dan terjadi antara ikatan rangkap sebelumnya dan gugus karboksil.Desaturasi dan elongasi menurun pada :puasa, pemberian glukagon, epinefrin, dan DM

Contoh : desaturasi dan elongasi dari asam linolenat menjadi DHA (docosahexoic acid) di otak (korteks serebri), retina, testis. DHA disalurkan ke fetus dan bayi melalui plasenta dan ASI.

Sintesis a.l dengan satu ikatan rangkap (9)Contoh : asam palmitat (C16) palmitoleat (16:1)asam stearat (C18) asam oleat (18:1)Melalui sistem desaturase mikrosomStearil-koA + enzimStearil-enzimOH-stearil-enzimOleil-enzimOleil-koA + enzimAsil transferaseHidroksilase (cyt b5)HidrataseAsil transferasekoASHO2 + NADPH + H+H2O+ NADP+H2OkoASH

Asam lemak esensial :- asam linoleat (6), asam alfa linolenat (3), asam arakhidonat (9)- tidak dapat disintesis oleh tubuh dan bila defisiensi terjadi kelainan- Peran antara lain: fluiditas membranmenghasilkan eikosanoatDHAfungsi reproduksiintegritas membran

Sintesis golongan eikosanoatBahan baku : asam lemak essensialMempunyai 2 cabang metabolisme :Jalan metabolisme siklooksigenase :- menghasilkan golongan PG, TX, PGI- memerlukan siklooksigenase, peroksidase, O2- dihambat oleh aspirin, indometasin, ibuprofenJalan metabolisme lipoksigenase :- menghasilkan golongan LT, LX, HETE (hidroksi eikosatetranoat)- variasi jenis sel

DietLinoleat(6) -Linolenat8,11,14 Eicosatrienoat1Grup IProstanoidPGE1, PGF1, TXA15,8,11,14 Eicosa tetraenoat (arakhidonat)Grup 2ProstanoidPGD2, PGE2, PGF2, PGI2, TXA2LeukotrienLTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4LeukotrienLTA3, LTC3, LTD321Jalan metab. Siklooksigenase2Jalan metab. LipoksigenaseDiet-2 H+2 CPG I = prostasiklin21

Diet-Linolenat (3)OctadecatetraenoatEicosa tetraenoat15,8,11,14,17 Eicosa pentaenoat (timnodonat) EPAGrup 3ProstanoidPGD3, PGE3, PGF3, PGI3, TXA3LeukotrienLTA5, LTB5, LTC521Jalan metab. Siklooksigenase1Jalan metab. LipoksigenasePG I = prostasiklin

Prostaglandin :Mempunyai struktur dasar asam prostanoat (terdiri dari 20 atom C)Mempunyai banyak ikatan rangkapMembran phosfolipidAs.arakhidonatFosfolipase A2xHormon steroid (antiinflamatory corticosteroid)LeukotrienProstaglandin (PGD2, PGE2, PGF2), Prostasiklin (PG I2) dan tromboksan (TX A2)SiklooksigenaseLipoksigenasexIndometasinAspirin