**METABOLISME LIPID

Oleh

HIDAYAT

**DEFINISI Lipid adalah suatu senyawa yang bersifat hidrofobik, terdapat dalam semua bagian tubuh serta dapat diekstraksi dari materi hidup dengan menggunakan pelarut non polar seperti kloroform, benzena dan etil eter

**FUNGSI LIPID

Sumber energi Cadangan penghasil energi Hormon Pelarut beberapa vitamin (A, D, E, K) Isolator panas Pelindung organ penting Ciri kelamin sekunder Bahan penyusun : - membran sel/organel - lipoprotein

**TRANSPORT LIPID TG dari Usus (Asal Makanan)Usus Jaringan Ekstrahepatik (OksidasiUsus Jaringan Lemak (Ditimbun/Esterifikasi) TG dari Hati (Hasil Sintesis)Hati Jaringan Ekstrahepatik (Oksidasi)Hati Jaringan Lemak (Ditimbun/Esterifikasi) Kolesterol dari Usus (Asal Makanan)Usus Hati (Oksidasi)Hati Jaringan Lemak (Ditimbun/Esterifikasi) Asam Lemak Hasil Lipolisis TG Dalam Jar.lemakJar. Lemak Jaringan Ekstrahepatik (Oksidasi)Jar. Lemak Hati (Ketogenesis)

**ALAT TRANSPORT LIPIDDasar :Lipid (Hidrofobik) Tdk larut dalam airDarah terutama terdiri dari air

Alat Transport Lipid Dlm Darah : Lipoprotein, strukturnya terdiri dariLemak polar : FosfolipidLemak agak polar : Kholesterol BebasLemak NonPolar :TG, Kholesterol EsterProtein : Apoporotein

**PEMBAGIAN LIPOPROTEIN Berdasarkan Densitasnya (Kepadatan)

Khilomikron VLDL LDL HDL Kholesterol Trigliserida Fosfolipid Apoprotein

**LIPOPROTEINFungsi : Pengangkut lipid eksogen (Khilomikron) Pengangkut lipid endogen (VLDL, IDL, LDL) Pengangkut balik kholesterol jaringan ke hati (HDL)

VLDL= Very Low Density LipoproteinIDL = Intermediate Density LipoproteinLDL= Low Density LipoproteinHDL= High Density Lipoprotein

**Khilomikron Dibentuk dalam sel epitel usus Paling banyak mengandung lipida (terutama TG) Paling besar diameter partikel, sehingga membias sinar bila kadar tinggi serum/plasma keruh Mengandung apoprotein ; Apo-B; Apo-C dan Apo-A Fungsinya mengangkut : -TG dari usus ke jaringan Ekstrahepatik/jar.Lemak -Kholesterol bebas/kholesterol ester dari usus

** Lipoprotein Lipase (LPL) pada pembuluh darah kapiler akan menghidrolisis TG dari Khilomikron menjadi : - Asam lemak Oksidasi (Ekstrahepatik) Reesterifikasi (Jar.Lemak) - Gliserol ke hati

Akibat hidrolisis oleh LPL menyebabkan partikel khilomikron menyusut - TG berkurang - Kholesterol, Fosfolipid, protein relatip meningkat

**VLDL Dibentuk dalam sel hati Banyak mengandung lipid (TG) Mengandung : Apo-B dan Apo-C Fungsi, mengangkut : TG Jar. Ekstrahepatik (Oksidasi) Jar. Lemak (Esterifikasi) Ditimbun Kholesterol bebas/Ester dari hati Sirkulasi darah LPL menghidrolisis TG dari VLDL Asam lemak

**IDL

Bentuk peralihan VLDL dalam proses katabolisme menjadi LDL Relatip terbentuk singkat dalam sistem sirkulasi darah

**LDL Terbentuk dalam sirkulasi darah sebagai bentuk hasil akhir metabolisme VLDL Paling banyak mengandung kholesterol Mengandung : Apo-B Akibat hidrolisis TG, proporsi protein & Lipida (kecuali TG) meningkat Pada jaringan perifer : LDL berikatan dengan reseptor masuk dlm sel hidrolisis kholesterol ester menjadi kholesterol bebas digunakan sel yang bersangkutan

**HDL Sintesis di hati dan usus Paling banyak mengandung protein : Apo-A dan Apo-C Komponen lemak terutama kholesterol dan fosfolipida, sedikit TG Mengangkut kelebihan kholesterol dari jaringan perifer hati ekskresi

**OKSIDASI ASAM LEMAKDasar Asam lemak adalah sumber energi Hidrolisis TG/fosfolipid untuk membebaskan asam lemak Oksidasi asam lemak (oksidasi beta) Oksidasi Asam lemak atau Oksidasi Terjadi oksidasi atau dehidrogenasi pertama kali pada atom karbon posisi Terjadi pembuangan 2 atom karbon dari ujung karboksil

**Secara Keseluruhan Proses Oksidasi beta, berlangsungTahap Pertama : Aktivasi asam lemak (sitoplasma) menjadi Asil-KoA dikatalisis enzim tiokinaseTahap Kedua : Dalam mitokondria, terjadi pemindahan Asil-KoA dari sitoplasma ke dalam mitokondria oleh Sistem Transporter Karnitin

Sistem Transporter Karnitin, terdiri dari :Enzim Karnitin asil transferase I (A) Rate limiting enzymeEnzim Karnitin asil transferase II (B)Enzim Karnitin asil karnitin translokase (C)

**FFAATP+CoA SITOPLASMATiokinaseAMP+PPi Asil-KoA KoA

Karnitin AAsil Karnitin INNERCC MITOCHONDRIA MEMBRANE BKanitinAsil Karnitin

Asil-KoA KoA

Oksidasi betaMITOCHONDRIA

**ENERGETIKA OKSIDASI ASAM LEMAKContoh : Asam Palmitat, CH3(CH2)14COOH Mengalami 7 siklusTiap siklus menghasilkan 5 mol ATP 7 X 5 mol ATP = 35 mol ATPOksidasi 1 molekul Asetil KoA dlm Siklus TCA akanmenghasilkan 12 mol ATP (Hasil oksidasi Asam Palmitat menghasilkan 8 molekul Asetil-KoA) 8 X 12 mol ATP = 96 mol ATPEnergi Bruto yang dihasilkan : 96 + 35 = 131 mol ATPUntuk aktivasi As. Lemak dibutuhkan : 2 mol ATPEnergi Netto yang dihasilkan : 131 2 = 129 mol ATP

**SINTESIS DE NOVO ASAM LEMAK = LIPOGENESISSumber Asam Lemak :- diet- Sintesis dalam tubuh Bahan Pembentukkan Asam lemak (Palmitat) adalah Asetil Ko-A berasal dari Glikolisis dan Katabolisme Asam Amino

Juga membutuhkan : - NADPH (Reaksi Enzim Malat; HMP Shunt;Reaksi TCA) - ATP dan CO2Sintesis de Novo - Pembentukkan malonil-koA - Sintesis Palmitat dari Acetyl CoA

**Terjadi terutama di dalam hati (sitosol) dibawa dan disimpan dalam jaringan lemak (sbg TG)

Tahapan sintesis de novo (Lipogenesis) meliputi :- Pembentukkan Malonil-KoA- Sintesis Palmitat dari Asetil-KoA

**Tahap 1 : Pembentukkan Malonil-KoA= Sebagai Penambah 2 Atom CAsetil KoA KarboksilaseAsetil-KoAMalonil-KoABiotin

ATP + CO2ADP + Pi

Asetil KoA Karboksilase sebagai Rate Limiting Enzyme Diaktifkan Oleh Sitrat Inaktivasi oleh Asil KoA Rantai Panjang Memerlukan Biotin

**Tahap 2 : Sintesis Palmitat dari Malonil KoA Asetil KoA Sebagai Primer (Molekul Pemula) Enzyme : Kompleks Sintetase Asam Lemak dimana pada ujung kompleks enzyme terdapat ACP (Acyl Carrier Protein)

CH3-CO~S-CoA: Asetil KoAHOOC-CH2- CO~S-CoA: Malonil-KoA

**REAKSI PEMANJANGAN RANTAISistem Pemanjangan Rantai Pada Mikrosom - Seperti sintesis de Novo- Senyawa antara berikatan dengan KoA- Penambah 2 atom C : Malonil-KoA- Donor Hidrogen : NADPH- Makin tidak jenuh makin mudah diperpanjang- Asam lemak jenuh, maksimum jml atom C 16/< dan hasil utama : Stearat (18:0)- Asam lemak tdk jenuh, minimum jml Atom C 18/> dan hasil utama maksimum senyawa dgn 26 atom C

**Sistem Pemanjangan Rantai Pada Mitokondria - Seperti beta oksidasi (tapi kebalikannya)- Penambah 2 atom C : Asetil-KoA- Donor Hidrogen : NADPH dan NADH- Bila Rasio NADH:NAD+ (tinggi) maka terjadi pemanjangan rantai- Bila Rasio NADH:NAD+ (rendah) maka terjadi beta oksidasi

**SINTESIS ASAM LEMAK TDK JENUH=DesaturasiSumber As.lemak tdk jenuh : diet dan Sintesis dlm tubuhEnzyme: Sistem desaturase asam lemakIkatan rangkap pertama (I) terbentuk pada : antara atom C-9 dan C-10Ikatan rangkap kedua dan seterusnya : kearah gugus karboksil dgn jarak 3 atom C dari ikatan rangkap sebelumnya CH3 C=C-C-C=C-COOHKonfigurasi yang terbentuk (di alam) umumnya : Cis

**ASAM LEMAK ESENSIAL Tdk dpt disintesis oleh tubuh tapi diperlukan :- Asam linoleat (18:3)- Asam linolenat (18:2) Fungsi :- Fungsi reproduksi- Menyusun membran sel dan lipoprotein Pada keadaan defisiensi, tubuh dpt melakukan kompensasi membentuk asam lemak polienoat Contoh : Defisensi Asam linoleat dlm terjadi pemanjangan rantai & desaturasi Asam palmitat menjadi delta-9 Eicosatrienoat (20:3)

**ProstaglandinSenyawa derivat asam polienoat yang mengalami siklisasiSifat mirip hormonContoh:- PG1 (PGE1, PGF1) dari Asam linoleat- PG2 (PGE2, PGF2) dari Asam arakhidonat- PG3 (PGE3, PGF3) dari Asam linolenat

**SINTESIS TRIASILGLISEROL=TGUntuk disimpan (dalam jaringan lemak)Untuk ditransport dalam lipoprotein (epitel mukosa usus dan sel hati)Untuk dikeluarkan dalam air susu (gl. Mammae) pada masa laktasiDi otot dan ginjal relatip sedikit jumlahnya

**SINTESIS FOSFOLIPID=PL Di sintesis dalam hati dan usus Untuk kepentingan pembentukkan lipoprotein Untuk kepentingan pembentukkan membran sel (jaringan ekstrahepatik)

** Struktur TG ~ Struktur PL (Ester asam lemak dari gliserol)

Sintesis TG ~ Sintesis PL

Aktivasi GliserolGliserol-3P Asam LemakAsil Ko-A

Bahan Dasar Sintesis TG dan PL

**SINTESIS TRIASILGLISEROL=TGGliserol-3-P, berasal dari :- Glikolisis- Dihidroksi Aseton-Phosfat (DHAP) - Fosforilasi gliserol oleh ATP (pada jaringan yang banyak mengandung enzim gliserolkinase, contoh : hati, usus, ginjal)Asil-KoA, berasal dari :- Absorbsi asam lemak dari usus- Hidrolisis TG lipoprotein oleh LPL di jar.lemak- Sintesis dlm tubuh (hati, Gl. Mammae, ginjal)

**SINTESIS FOSFOLIPID = PL

Pada hati dan usus :- untuk menyusun lipoprotein jaringan tubuh lain- untuk bahan penyusun membran selMacam Fosfolipid :I. Fosfotidil Cholin/Fosfotidil Etanolamin- Choline/Etaholamin harus diaktifkan dulu- Oleh ATP dan CTP baru berikatan dengan gliserolII. Fosfotidil Serin/Fosfotidil Inositol(untuk second mesenger)- Kerangka gliserol (Fosfatidat=1,2 diasilgliserol fosfat)harus diaktifkan dulu oleh CDP

**METABOLISME JARINGAN LEMAKJaringan Lemak :- menyimpan triasilgliserol (TG)- mengendalikan metabolisme hati dan jaringan ekstrahepatik

**TG dalam jaringan lemak di sintesis dari :Asil KoAHasil aktivasi asam lemak dari- Asam lemak dalam TG (absorbsi dari saluran pencernaan Khilomikron)- Asam lemak dalam TG ( sintesis di Hati VLDL- Hasil lipogenesis dalam jaringan lemakGliserol-3-Pdari glikolisis

**TG dalam jaringan lemakMengalami esterifikasi lipolisis

Hasil lipolisisAsam lemakmengalami aktivasi dan esterifikasi TGGliserolGliserolkinase dalam jaringan lemak rendahSirkulasi darah

**Esterifikasi > LipolisisTG menumpuk dalam jaringan

Esterifikasi < LipolisisAsam lemak menumpuk dlm jaringan lemak Sirkulasi Darah Kadar Asam Lemak Hati dan Jaringan EkstrahepatikMempengaruhi metabolisme jaringan tubuh lain

**Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Lipolisis

Hormon Sensitive Lipase (HSL)- Rate Limiting Enzyme pada lipolisis- Katalisis TG Diasilgliserol- Bentuk : In Aktif dan Aktif- Dipengaruhi aktifitas dari : Adenilatsiklase (sintesis cAMP) Fosfodiesterase (degradasi cAMP) cAMP (mengaktifkan protein kinase) Protein kinase (mengaktifkan HSL)

**Insulin- menghambat adenilat siklase- mengaktifkan fosfodiesterase- menghambat lipolisisACTH, TSH, Glukagon, GH, Epinefrin dan Nor Epinefrin- mengaktifkan adenilat siklase- memacu lipolisisTiroid dan Glukokortikoid- mengaktifkan epinefrin dan nor epinefrin- menghambat fosfodiesterase- merangsang lipolisis

**Asam Nikotinat dan PGE- menghambat adenilat siklase- menghambat lipolisisKafein- menghambat fosfodiesterase- merangsang lipolisis

**MOBILISASI ASAM LEMAKPuasa / Kelaparan :Kadar glukosa darah menurunSekresi insulin & Sekresi Glukagon- Glukosa yg masuk sel adiposit- Pembentukkan gliserol 3-P- Esterifikasi dan Lipolisis- Asam lemak bebas dlm sel adiposit- Mobilisasi asam lemak ke sirkulasi darah

**Stress- Sekresi epinefrin dan nor epinefrin meningkat

DM yg tidak terkontrol- oleh karena kadar insulin rendah

**METABOLISME LEMAK DALAM HATIHati Penting

Sintesis asam lemak, TG, Fosfolipid, Kholesterol, Lipoprotein Sintesis VLDLBeta- OksidasiKetogenesisSintesis HDL

**KETOGENESIS= Proses pembentukkan senyawa keton di dalam tubuh, terdiri dari :- Asetoasetat- Hidroksi butirat- Aseton

Tempat sintesis : Hati

**Asam lemak hati berasal dari :

Hasil sintesisMobilisasi asam lemak

Esterifikasi Beta-Oksidasi

Asetil-KoA

TCA Ketogenesis

**Karbohidrat / Insulin cukup- Asam lemak mengalami esterifikasi/lipogenesis- Beta-oksidasi dihambatKarbohidrat / Insulin kurang- Mobilisasi asam lemak meningkat- Diet tinggi lemak Asam lemak hati mengalami beta-oksidasi Asetil KoA TCA Senyawa Keton- Bila jml Asetil-KoA , maka ketogenesis

**Hati tidak memiliki enzim utk memecah senyawa keton menjadi Asetil-KoA

Senyawa keton digunakan di jaringan ekstrahepatik (otot, otak, jantung dll)

Senyawa aseton tdk dapat digunakan oleh jaringan ekstrahepatik, karena itu dikeluarkan melalui paru-paru

**PERLEMAKAN HATITG mengumpul dan ditimbun dlm hatiKronis : sel hati rusak Jar. Ikat SirosisNormal : TG hati VLDL SirkulasiBerhubungan dgn kadar asam lemak drh tinggi (Asam lemak dari sirkulasi masuk ke hati)- beta oksidasi dan esterifikasi- pembentukkan VLDL tdk dpt mengimbangi sintesis TG shg TG tdk dpt diangkut VLDL ditimbun

**Akibat gangguan pembentukkan lipoprotein- gangguan sintesis apoprotein- gangguan sintesis fosfolipid- gangguan penggabungan apoprotein dgn lipida pembentuk VLDL- gangguan mekanisme sekresi VLDL

Perlemakkan hati akibat alkoholisme

**KHOLESTEROLBahan utama penyusun membran selBahan utama penyusun lipoproteinSebagai prazard hormon steroidSebagai prazard asam empedu

**Diet : 300 750 mg/hariSintesis 650 1.000 mg/hariProduk khas hewaniTumbuh-an : phytosterol

Sintesis Kholesterol (Dlm Sitosol) :Pembentukkan mevalonat (= 6 C) dari asetil-KoA (= 2 C)2.Pembentukkan senyawa squalene (= 30 C) dari mevalonat (= 6 C)3.Pembentukkan kholesterol ( = 27 C) dari senyawa squalene (= 30 C)

**HMG-KoA : Rate limiting EnzymeDi hati dihambat oleh kholesterol dari makananDi jaringan ekstrahepatik (kecuali usus) dihambat oleh kholesterol dari partikel LDLInsulin dan hormon tiroid meningkatkan aktivitasGlukokortikoid menurunkan aktivitasUsus : sintesis kholesterol dihambat oleh asam asam empedu

**Transport Kholesterol : khilomikronAsal kholesteroldari usus (khilomikron)dari jaringan perifer (HDL)dari hasil sintesis

Ekskresi kholesterol- Kholesterol tdk dpt dipecah menjadi CO2+H2O (utuh)- Dikonversi menjadi asam empedu (membutuhkan Vitamin C)

**Empedu primer (Sitosol) :- Kholat dan Khenodeoksikholat

Empedu Sekunder ( Saluran pencernaan) :- Deoksikholat dan Litokholat

**Transport kholesterol dari ususKholesterol (asal usus)Kholesterol makananKholesterol bebasKholesterol ester hidrolisis oleh enzim (kholesterol esterase) dlm lumen usus absorbsiKholesterol hasil sintesis- Kholesterol yang disintesis usus sebagian besar mengalami esterifikasi

** Kholesterol ester, Kholesterol bebas, TG, Fosfolipid, Apoporotein

Khilomikron LPL (pembuluh kapiler)

Khilomikron remnant

Hati

Hidrolisis sebagian besar kholesterol ester

**Transport kholesterol dari hati ke jaringan periferKholesterol ester, Kholesterol bebas, TG, Fosfolipid, Apoporotein

VLDL LPL (pembuluh kapiler) Sirkulasi

IDL

LDL

Jaringan perifer

** LDL berikatan dgn reseptor spesifik pd permukaan sel jaringan perifer

Endositosis

Kholesterol ester Apoprotein Kholesterol Bebas Asam amino

- Membentuk membran sel - Timbun sbg ester

**Kholesterol dari LDL :menghambat HMG-KoA Reduktasemenghambat sintesis reseptor Kholesterol sel menurun- menghambat akumulasi kholesterol dlm sel

**Transport kholesterol dari jaringan perifer ke hatiJaringan perifer :memperoleh kholesterol dari LDLsintesis kholesterol

Dilakukan oleh : HDL

**EKSKRESI KHOLESTEROL Tubuh tdk dpt memecah inti steroid, bila kholesterol diekskresi :- secara utuh (melalui feses)- konversi menjadi asam empedu

**Konversi kholesterol menjadi asam empedu :terjadi dalam hatimemerlukan vitamin Cdihambat oleh asam empedu (feed back inhibition)hasilnya berupa : asam empedu primer (kholat dan khenodeoksikholat dimana dlm hati terkonjungasi dgn glisin dan taurin)

**Asam empedu primer dan kholesterol dari hati dikeluarkan ke usus :Kholesterol- sebagian besar diabsorbsi kembali (bersama kholesterol dari makanan)- sebagain diubah oleh bakteri dlm usus menjadi koprostanon dan koprostanol dan dikeluarkan melalui feses bersama sisa kholesterolAsam empedu- asam empedu primer di modifikasi oleh bakteri usus menjadi asam empedu sekunder yaitu deoksikholat dan litokholat- sebagian besar asam empedu primer dan sekunder direabsorbsi (Vena porta hati)- sebagian kecil (1%) di ekskresi melalui feses

**

**

*