Metabolisme Purin Pirimidindr. Subandrate, M.Biomed

Purin dan Pirimidin Basa Nitrogen Penyusun Nukleotida ( Asam nukleat)

Purin Pirimidin

Peran Biomedis Sebagai sumber energi (ATP) Bagian dari koenzim Sebagai regulator dan 2nd messenger (cAMP dan cGMP) Sebagai penyusun RNA dan DNA

Basa Nitrogen sebagai Penyusun Asam Nukleat

Biosintesis Purin dan Pirimidin Sintesis de Novo

Asam Amino Ribosa 5 Fosfat NH3 CO2

Jalur Penyelamatan Purin / pirimidin bebas Nukleosida

Tempat Utama : Hati

Biosintesis Purin Jalur Penyelamatan

Adenine phosphoribosyl transferase (APRT)Adenine + PRPP AMP + PPi

Hypoxanthine-Guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT)Hypoxanthine + PRPP IMP + PPi

Guanine + PRPP GMP + PPi

Sintesis De Novo Purin Bahan:

Ribosa 5 Fosfat Asam amino: glisin, glutamin, aspartat Vitamin : turunan tetrahidrofolat Energi : ATP

Faktor penting: Ribosa 5 Fosfat PRPP sintase

Basa Purin Disintesis Dalam Bentuk Nukleotida Pembentukan IMP, lalu AMP dan GMP Ribosa 5-fosfat dengan ATP akan membentuk 5-fosforibosil 1-pirofosfat (PRPP)

R5P + ATP à 5-PRPP Enzim yg mengkatalisis : PRPP sintase Terjadi dalam sitosol semua sel kecuali otak, PMN, leukosit dan eritrosit PRPP berfungsi : juga dlm sintesa pirimidin, “salvage pathways”, NAD dan NADP

Pembentukan IMP1. PRPP + glutamin à 5-fosforibosilamin (PRA)

(glutamin-PRPP amidotransferase).2. Gugus amino à asilasi oleh glisin à glisinamid ribonukleotida (GAR)

(GAR sintase)3. Gugus formil dari 10-formiltetrahidrofolat pada N-7 menjadi Formilglisinamid ribonukleotida

(FGAR) ( FGAR transformilase)

4. Amida diubah menjadi amidin, memerlukan ATP, glutamin sebagai sumber N à formilglisinamidin ribonukleotida (FGAM)

(FGAM sintase)5. Penutupan cincin (5), memerlukan ATP à aminoimidazol ribonukleotida (AIR)

(AIR sintase) 6. Pengikatan CO2 pada C-5, yang akan membentuk C-6, à karboksiimidazol ribonukleotida (CAIR)

(CAIR karboksilase).\ Tidak memerlukan biotin. CO2 mula-mula diikatkan pada N-3, kemudian dipindah terikat pada C5 Perlu ATP

7. Aspartat berkondensasi dengan karboksilat yang baru terbentuk menjadi suatu amida, aminoimidazol suksinilokarboksamida ribonukletida (SAICAR)

(SAICAR sintase).8. Fumarat dipecah oleh enzim adenilosuksinat liase dan menghasilkan amino-imidazol karboksamida

ribonukleotida (AICAR)

9. Menyerupai tahap ketiga, 10-formiltetrahidrofolat menyerahkan gugus formil (-CH=O) pada gugus amino (N-3) dari aminoimidazol karboksamida ribonukleotida.

(AICAR transformilase)10. Nitrogen dari amida berkondensasi dengan gugus formil, dan menutup cincin (6 sudut) purin

membentuk IMP (IMP siklohidrolase)

Pembentukan AMP dan GMP

Katabolisme Purin

Biosintesis Pirimidin Jalur Penyelamatan

Pemecahan asam nukleat (tahap awal) sama dengan purin. Ada dua tahap:

1. Basa + ribosa 1-fosfat à Nukleosida + Pi (nukleosida fosforilase)2. Nukleosida + ATP à Nukleotida + ADP (nukleosida kinase)

Sintesis De Novo Pirimidin Lebih sederhana dari sintesa purin PRPP ditambahkan setelah cincin pirimidin terbentuk. Cincin pirimidin berasal dari : Bikarbonat ( C-2 ), Amida glutamin ( N-3 ), aspartat (C-4, C-

5, C-6 dan N-1 )

Pembentukan UMP1. Glutamin + Bikarbonat + 2ATP àKarbamoil fosfat + glutamat + 2ADP + Pi

Enzim , karbamoil fosfat sintase II (CPS II), 2. Gugus karbamoil yg aktif ditransfer ke N dari aspartat à karbamoil aspartat

Aspartat transkarbamoilase 3. Penutupan cincin

Dihidroorotase 4. Dihidroorotat dioksidasi menjadi orotat

dihidroorotat dehidrogenase 5. Orotat + PRPP à Orotidin 5’-monofosfat (OMP) + PPi

Orotatfosforibosil transferase 6. OMP mengalami dekarboksilasi à Uridin 5’-monofosfat (UMP)

(OMP dekarbosilase)

Pembentukan UMP

Pembentukan CTP dan TMP

Katabolisme Pirimidin Tahapan awal = purin CMP dan UMP à β-alanin + CO2 + NH3 dTMP à β-amino isobutirat + CO2 + NH3

Hasil katabolisme bisa masuk ke TCA Cycle β-alanin à Asetil-KoA β-amino isobutirat à Suksinil-KoA Pada bakteri : β-alanin à KoA

Mekanisme Kontrol Sintesis Purin Mekanisme Kontrol Sintesis Pirimidin

Kelainan Metabolisme Purin1. Gout/Pirai

Hiperurisemia, asam urat >>>, Na Urat mengendap dalam cairan sinovial à inflamasi, artritis.

Allopurinol à (-)Xantin oksidase 2. Lesch-Nyhan sindrom

Gejala gout, malfungsi syaraf (retardasi mental), self-mutilation Meninggal sebelum mencapai usia 20 th

Kehilangan fungsi gene HGPRT. Aktivitas enzim < 1%. Sex-linked. Ekskresi urat > 6x.

Kerja Allopurinol

3. Severe combine immunodeficiency disease (SCID) Defisiensi adenosin deaminase (ADA) : adenosin à inosin. Sehingga dAdenosin à dATP

meningkat, dATP tinggi (50x) menghambat sintesa DNA Tidak bisa poliferasi Limfosit B dan T rusak Penderita meninggal sebelum mencapai 1 th

4. Penyakit Von Gierke’s. Kekurangan glukosa 6 fosfatase à G 6P ↑ à HMP Shunt à Ribosa 5P à PRPP à Purin à

Asam urat

Kelainan Metabolisme Pirimidin Tidak banyak, katabolitnya larut air. Orotat aciduria

Penyakit bawaan mempengaruhi sintesa pirimidin à ↑ ekskresi asam orotat Defisiensi:

Orotat fosforibosil transferase

OMP dekarboksilase Gejala :

hambatan pertumbuhan (retarded growth) anemia berat hipokhromik sumsum tulang megaloblastik Leukopeni juga sering dijumpai.

Diobati dengan uridin dan atau sitidin untuk mengurangi pembentukan asam orotat.

Sitostatika (Kemoterapi) Analog dUMP : FdUMP

5-Fluorourasil Menghambat pembentukan dTMP

Antifolat Menghambat reduksi folat, timidilat sintase Penurunan pembentukan dTMP Contoh: Aminopterin, methotrexate, trimethoprim