Upload
retno-widyastuti
View
285
Download
28
Embed Size (px)
DESCRIPTION
biokimia
Citation preview
Metabolisme Purin Pirimidindr. Subandrate, M.Biomed
Purin dan Pirimidin Basa Nitrogen Penyusun Nukleotida ( Asam nukleat)
Purin Pirimidin
Peran Biomedis Sebagai sumber energi (ATP) Bagian dari koenzim Sebagai regulator dan 2nd messenger (cAMP dan cGMP) Sebagai penyusun RNA dan DNA
Basa Nitrogen sebagai Penyusun Asam Nukleat
Biosintesis Purin dan Pirimidin Sintesis de Novo
Asam Amino Ribosa 5 Fosfat NH3 CO2
Jalur Penyelamatan Purin / pirimidin bebas Nukleosida
Tempat Utama : Hati
Biosintesis Purin Jalur Penyelamatan
Adenine phosphoribosyl transferase (APRT)Adenine + PRPP AMP + PPi
Hypoxanthine-Guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT)Hypoxanthine + PRPP IMP + PPi
Guanine + PRPP GMP + PPi
Sintesis De Novo Purin Bahan:
Ribosa 5 Fosfat Asam amino: glisin, glutamin, aspartat Vitamin : turunan tetrahidrofolat Energi : ATP
Faktor penting: Ribosa 5 Fosfat PRPP sintase
Basa Purin Disintesis Dalam Bentuk Nukleotida Pembentukan IMP, lalu AMP dan GMP Ribosa 5-fosfat dengan ATP akan membentuk 5-fosforibosil 1-pirofosfat (PRPP)
R5P + ATP à 5-PRPP Enzim yg mengkatalisis : PRPP sintase Terjadi dalam sitosol semua sel kecuali otak, PMN, leukosit dan eritrosit PRPP berfungsi : juga dlm sintesa pirimidin, “salvage pathways”, NAD dan NADP
Pembentukan IMP1. PRPP + glutamin à 5-fosforibosilamin (PRA)
(glutamin-PRPP amidotransferase).2. Gugus amino à asilasi oleh glisin à glisinamid ribonukleotida (GAR)
(GAR sintase)3. Gugus formil dari 10-formiltetrahidrofolat pada N-7 menjadi Formilglisinamid ribonukleotida
(FGAR) ( FGAR transformilase)
4. Amida diubah menjadi amidin, memerlukan ATP, glutamin sebagai sumber N à formilglisinamidin ribonukleotida (FGAM)
(FGAM sintase)5. Penutupan cincin (5), memerlukan ATP à aminoimidazol ribonukleotida (AIR)
(AIR sintase) 6. Pengikatan CO2 pada C-5, yang akan membentuk C-6, à karboksiimidazol ribonukleotida (CAIR)
(CAIR karboksilase).\ Tidak memerlukan biotin. CO2 mula-mula diikatkan pada N-3, kemudian dipindah terikat pada C5 Perlu ATP
7. Aspartat berkondensasi dengan karboksilat yang baru terbentuk menjadi suatu amida, aminoimidazol suksinilokarboksamida ribonukletida (SAICAR)
(SAICAR sintase).8. Fumarat dipecah oleh enzim adenilosuksinat liase dan menghasilkan amino-imidazol karboksamida
ribonukleotida (AICAR)
9. Menyerupai tahap ketiga, 10-formiltetrahidrofolat menyerahkan gugus formil (-CH=O) pada gugus amino (N-3) dari aminoimidazol karboksamida ribonukleotida.
(AICAR transformilase)10. Nitrogen dari amida berkondensasi dengan gugus formil, dan menutup cincin (6 sudut) purin
membentuk IMP (IMP siklohidrolase)
Pembentukan AMP dan GMP
Katabolisme Purin
Biosintesis Pirimidin Jalur Penyelamatan
Pemecahan asam nukleat (tahap awal) sama dengan purin. Ada dua tahap:
1. Basa + ribosa 1-fosfat à Nukleosida + Pi (nukleosida fosforilase)2. Nukleosida + ATP à Nukleotida + ADP (nukleosida kinase)
Sintesis De Novo Pirimidin Lebih sederhana dari sintesa purin PRPP ditambahkan setelah cincin pirimidin terbentuk. Cincin pirimidin berasal dari : Bikarbonat ( C-2 ), Amida glutamin ( N-3 ), aspartat (C-4, C-
5, C-6 dan N-1 )
Pembentukan UMP1. Glutamin + Bikarbonat + 2ATP àKarbamoil fosfat + glutamat + 2ADP + Pi
Enzim , karbamoil fosfat sintase II (CPS II), 2. Gugus karbamoil yg aktif ditransfer ke N dari aspartat à karbamoil aspartat
Aspartat transkarbamoilase 3. Penutupan cincin
Dihidroorotase 4. Dihidroorotat dioksidasi menjadi orotat
dihidroorotat dehidrogenase 5. Orotat + PRPP à Orotidin 5’-monofosfat (OMP) + PPi
Orotatfosforibosil transferase 6. OMP mengalami dekarboksilasi à Uridin 5’-monofosfat (UMP)
(OMP dekarbosilase)
Pembentukan UMP
Pembentukan CTP dan TMP
Katabolisme Pirimidin Tahapan awal = purin CMP dan UMP à β-alanin + CO2 + NH3 dTMP à β-amino isobutirat + CO2 + NH3
Hasil katabolisme bisa masuk ke TCA Cycle β-alanin à Asetil-KoA β-amino isobutirat à Suksinil-KoA Pada bakteri : β-alanin à KoA
Mekanisme Kontrol Sintesis Purin Mekanisme Kontrol Sintesis Pirimidin
Kelainan Metabolisme Purin1. Gout/Pirai
Hiperurisemia, asam urat >>>, Na Urat mengendap dalam cairan sinovial à inflamasi, artritis.
Allopurinol à (-)Xantin oksidase 2. Lesch-Nyhan sindrom
Gejala gout, malfungsi syaraf (retardasi mental), self-mutilation Meninggal sebelum mencapai usia 20 th
Kehilangan fungsi gene HGPRT. Aktivitas enzim < 1%. Sex-linked. Ekskresi urat > 6x.
Kerja Allopurinol
3. Severe combine immunodeficiency disease (SCID) Defisiensi adenosin deaminase (ADA) : adenosin à inosin. Sehingga dAdenosin à dATP
meningkat, dATP tinggi (50x) menghambat sintesa DNA Tidak bisa poliferasi Limfosit B dan T rusak Penderita meninggal sebelum mencapai 1 th
4. Penyakit Von Gierke’s. Kekurangan glukosa 6 fosfatase à G 6P ↑ à HMP Shunt à Ribosa 5P à PRPP à Purin à
Asam urat
Kelainan Metabolisme Pirimidin Tidak banyak, katabolitnya larut air. Orotat aciduria
Penyakit bawaan mempengaruhi sintesa pirimidin à ↑ ekskresi asam orotat Defisiensi:
Orotat fosforibosil transferase
OMP dekarboksilase Gejala :
hambatan pertumbuhan (retarded growth) anemia berat hipokhromik sumsum tulang megaloblastik Leukopeni juga sering dijumpai.
Diobati dengan uridin dan atau sitidin untuk mengurangi pembentukan asam orotat.
Sitostatika (Kemoterapi) Analog dUMP : FdUMP
5-Fluorourasil Menghambat pembentukan dTMP
Antifolat Menghambat reduksi folat, timidilat sintase Penurunan pembentukan dTMP Contoh: Aminopterin, methotrexate, trimethoprim